mutación neutra

Las mutaciones neutras son cambios en la secuencia de ADN que no son ni beneficiosos ni perjudiciales para la capacidad de un organismo de sobrevivir y reproducirse. En genética de poblaciones , las mutaciones en las que la selección natural no afecta la propagación de la mutación en una especie se denominan mutaciones neutras. Las mutaciones neutras que son heredables y no están ligadas a ningún gen bajo selección se perderán o reemplazarán a todos los demás alelos del gen. Esta pérdida o fijación del gen se produce mediante muestreo aleatorio conocido como deriva genética . Una mutación neutra que se encuentra en desequilibrio de ligamiento con otros alelos que están bajo selección puede perderse o fijarse mediante arrastre genético y/o selección de fondo .

Si bien muchas mutaciones en un genoma pueden disminuir la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse, también conocida como aptitud , estas mutaciones son eliminadas por la selección natural y no se transmiten a las generaciones futuras . Las mutaciones más comunes, detectables como variación en la composición genética de organismos y poblaciones, no parecen tener ningún efecto visible sobre la aptitud de los individuos y, por lo tanto, son neutras. La identificación y el estudio de las mutaciones neutras han dado lugar al desarrollo de la teoría neutral de la evolución molecular , una teoría importante y a menudo controvertida que propone que la mayor parte de la variación molecular dentro y entre especies es esencialmente neutra y no está sujeta a la selección natural. Las mutaciones neutras también constituyen la base para el uso de relojes moleculares para identificar eventos evolutivos como la especiación y las radiaciones adaptativas o evolutivas .

Charles Darwin comentó la idea de la mutación neutra en su obra, planteando la hipótesis de que las mutaciones que no confieren ventaja ni desventaja pueden fluctuar o fijarse independientemente de la selección natural . «Las variaciones que no son ni útiles ni perjudiciales no se verían afectadas por la selección natural y permanecerían como un elemento fluctuante, como quizás observamos en ciertas especies polimórficas, o bien se fijarían finalmente, debido a la naturaleza del organismo y a las condiciones ambientales». Si bien a Darwin se le atribuye ampliamente la introducción del concepto de selección natural, que fue el foco de sus estudios, también vislumbró la posibilidad de cambios que no beneficiaran ni perjudicaran a un organismo. ^{[ 1 ]}

La visión de Darwin de que el cambio está impulsado principalmente por rasgos que proporcionan ventaja fue ampliamente aceptada hasta la década de 1960. ^{[ 2 ]} Mientras investigaba mutaciones que producen sustituciones de nucleótidos en 1968, Motoo Kimura descubrió que la tasa de sustitución era tan alta que si cada mutación mejorara la aptitud, la diferencia entre el genotipo más apto y el típico sería implausiblemente grande. Sin embargo, Kimura explicó esta rápida tasa de mutación sugiriendo que la mayoría de las mutaciones eran neutras, es decir, tenían poco o ningún efecto sobre la aptitud del organismo. Kimura desarrolló modelos matemáticos del comportamiento de las mutaciones neutras sujetas a la deriva genética aleatoria en poblaciones biológicas. Esta teoría se conoce como la teoría neutral de la evolución molecular . ^{[ 3 ]}

A medida que la tecnología ha permitido un mejor análisis de los datos genómicos, la investigación en esta área ha continuado. Si bien la selección natural puede fomentar la adaptación a un entorno cambiante, la mutación neutra puede impulsar la divergencia de especies debido a la deriva genética casi aleatoria. ^{[ 2 ]}

La mutación neutra se ha convertido en parte de la teoría neutral de la evolución molecular, propuesta en la década de 1960. Esta teoría sugiere que las mutaciones neutras son responsables de una gran parte de los cambios en la secuencia de ADN de una especie. Por ejemplo, la insulina bovina y la humana, si bien difieren en su secuencia de aminoácidos, aún pueden realizar la misma función. Por lo tanto, se consideró que las sustituciones de aminoácidos entre especies eran neutras o no afectaban la función de la proteína. La mutación neutra y la teoría neutral de la evolución molecular no están separadas de la selección natural, sino que complementan las ideas originales de Darwin. Las mutaciones pueden conferir una ventaja, crear una desventaja o no tener ningún efecto apreciable en la supervivencia de un organismo. ^{[ 4 ]}

La teoría neutral predijo varias observaciones asociadas con la mutación neutra, entre ellas: los aminoácidos con propiedades bioquímicas similares deberían sustituirse con mayor frecuencia que los aminoácidos bioquímicamente diferentes; las sustituciones de bases sinónimas deberían observarse con mayor frecuencia que las sustituciones no sinónimas; los intrones deberían evolucionar al mismo ritmo que las mutaciones sinónimas en los exones codificantes ; y los pseudogenes también deberían evolucionar a un ritmo similar. Estas predicciones se han confirmado con la introducción de datos genéticos adicionales desde la introducción de la teoría. ^{[ 2 ]}

Las mutaciones neutras se miden en genética de poblaciones y evolutiva a menudo observando la variación en las poblaciones. Históricamente, se han medido mediante electroforesis en gel para determinar las frecuencias de aloenzimas . ^{[ 15 ]} Los análisis estadísticos de estos datos se utilizan para comparar la variación con los valores predichos basados ​​en el tamaño de la población, las tasas de mutación y el tamaño efectivo de la población. Las primeras observaciones que indicaban una heterocigosidad mayor de lo esperado y una variación general dentro de las isoformas de proteínas estudiadas, impulsaron argumentos sobre el papel de la selección en el mantenimiento de esta variación frente a la existencia de variación a través de los efectos de las mutaciones neutras que surgen y su distribución aleatoria debido a la deriva genética. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} La acumulación de datos basados ​​en el polimorfismo observado condujo a la formación de la teoría neutral de la evolución. ^{[ 16 ]} Según la teoría neutral de la evolución, la tasa de fijación en una población de una mutación neutra estará directamente relacionada con la tasa de formación del alelo neutro. ^{[ 19 ]}

En los cálculos originales de Kimura, las mutaciones con |2 N s |<1 o | s |≤1/(2N) se definen como neutras. ^{[ 16 ] [ 18 ]} En esta ecuación, N es el tamaño efectivo de la población y es una medida cuantitativa del tamaño ideal de la población que asume constantes tales como proporciones sexuales iguales y ausencia de emigración, migración, mutación o selección. ^{[ 20 ]} De manera conservadora, a menudo se asume que el tamaño efectivo de la población es aproximadamente una quinta parte del tamaño total de la población. ^{[ 21 ]} s es el coeficiente de selección y es un valor entre 0 y 1. Es una medida de la contribución de un genotipo a la siguiente generación donde un valor de 1 sería completamente seleccionado en contra y no haría ninguna contribución y 0 no sería seleccionado en absoluto. ^{[ 22 ]} Esta definición de mutación neutra ha sido criticada debido al hecho de que tamaños efectivos de población muy grandes pueden hacer que mutaciones con coeficientes de selección pequeños parezcan no neutras. Además, las mutaciones con coeficientes de selección altos pueden parecer neutras en poblaciones muy pequeñas. ^{[ 18 ]} La hipótesis comprobable de Kimura y otros mostró que el polimorfismo dentro de las especies es aproximadamente el que se esperaría en un modelo evolutivo neutral. ^{[ 18 ] [ 23 ] [ 24 ]}

En muchos enfoques de biología molecular, a diferencia de la genética matemática, generalmente se asume que las mutaciones neutras son aquellas que no causan un efecto apreciable en la función génica. Esta simplificación elimina el efecto de las pequeñas diferencias alélicas en la aptitud y evita problemas cuando una selección tiene solo un efecto menor. ^{[ 18 ]}

Las primeras evidencias convincentes de esta definición de mutación neutra se demostraron a través de las tasas de mutación más bajas en partes funcionalmente importantes de genes como el citocromo c en comparación con partes menos importantes ^{[ 25 ]} y la naturaleza funcionalmente intercambiable del citocromo c de mamíferos en estudios in vitro. ^{[ 26 ]} Los pseudogenes no funcionales proporcionan más evidencia del papel de las mutaciones neutras en la evolución. Se ha demostrado que las tasas de mutación en los pseudogenes de globina de mamíferos son mucho más altas que las tasas en los genes funcionales. ^{[ 27 ] [ 28 ]} Según la evolución neodarwiniana, tales mutaciones deberían existir raramente, ya que estas secuencias no tienen función y la selección positiva no podría operar. ^{[ 18 ]}

La prueba de McDonald-Kreitman ^{[ 29 ]} se ha utilizado para estudiar la selección a lo largo de extensos periodos de tiempo evolutivo. Se trata de una prueba estadística que compara el polimorfismo en sitios neutros y funcionales y estima qué fracción de las sustituciones ha sido objeto de selección positiva. ^{[ 30 ]} La prueba suele utilizar sustituciones sinónimas en genes codificadores de proteínas como componente neutro; sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas están bajo selección purificadora en muchos casos. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Los relojes moleculares pueden utilizarse para estimar el tiempo transcurrido desde la divergencia de dos especies y para ubicar eventos evolutivos en el tiempo. ^{[ 33 ]} Pauling y Zuckerkandl propusieron la idea del reloj molecular en 1962 basándose en la observación de que el proceso de mutación aleatoria ocurre a una tasa aproximadamente constante. Se demostró que las proteínas individuales tienen tasas lineales de cambios de aminoácidos a lo largo del tiempo evolutivo. ^{[ 34 ]} A pesar de la controversia de algunos biólogos que argumentaban que la evolución morfológica no procedería a una tasa constante, se demostró que muchos cambios de aminoácidos se acumulan de manera constante. Kimura y Ohta explicaron estas tasas como parte del marco de la teoría neutral. Se razonó que estas mutaciones eran neutrales ya que la selección positiva debería ser rara y las mutaciones deletéreas deberían eliminarse rápidamente de una población. ^{[ 35 ]} Según este razonamiento, la acumulación de estas mutaciones neutrales solo debería estar influenciada por la tasa de mutación. Por lo tanto, la tasa de mutación neutral en organismos individuales debería coincidir con la tasa de evolución molecular en especies a lo largo del tiempo evolutivo. La tasa de mutación neutra se ve afectada por la cantidad de sitios neutros en una secuencia de proteína o ADN en comparación con la cantidad de mutación en sitios que están funcionalmente restringidos. Al cuantificar estas mutaciones neutras en proteínas y/o ADN y compararlas entre especies u otros grupos de interés, se pueden determinar las tasas de divergencia. ^{[ 33 ] [ 36 ]}

Los relojes moleculares han generado controversia debido a las fechas que proporcionan para eventos como las radiaciones explosivas observadas después de eventos de extinción como la explosión cámbrica y las radiaciones de mamíferos y aves. Existen diferencias dobles entre las fechas derivadas de los relojes moleculares y el registro fósil. Mientras que algunos paleontólogos argumentan que los relojes moleculares son sistemáticamente inexactos, otros atribuyen las discrepancias a la falta de datos fósiles sólidos y al sesgo en el muestreo. ^{[ 37 ]} Si bien no están exentos de constancia y discrepancias con el registro fósil, los datos de los relojes moleculares han demostrado cómo la evolución está dominada por los mecanismos de un modelo neutral y está menos influenciada por la acción de la selección natural. ^{[ 33 ]}

• Degeneración de codones
• Mutación silenciosa

• Prueba de McDonald-Kreitman estándar y generalizada. Archivada el 6 de octubre de 2017 en Wayback Machine.
• Neutralidad y relojes moleculares