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Articulo de referencia

Investigación sobre la esclerosis múltiple

La investigación sobre la esclerosis múltiple podría descubrir nuevas vías para interactuar con la enfermedad, mejorar la funcionalidad, reducir los brotes o limitar la progresi...

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La investigación sobre la esclerosis múltiple podría descubrir nuevas vías para interactuar con la enfermedad, mejorar la funcionalidad, reducir los brotes o limitar la progresión de la enfermedad subyacente. Muchos tratamientos que ya se encuentran en ensayos clínicos incluyen fármacos utilizados para otras enfermedades o medicamentos que no han sido diseñados específicamente para la esclerosis múltiple . También existen ensayos que combinan fármacos que ya se utilizan para la esclerosis múltiple. Finalmente, hay numerosas investigaciones básicas que buscan comprender mejor la enfermedad y que, en el futuro, podrían ayudar a encontrar nuevos tratamientos.

Las líneas de investigación sobre tratamientos para la EM incluyen estudios sobre la patogénesis y la heterogeneidad de la EM; investigación de tratamientos nuevos más eficaces, convenientes o tolerables para la EM remitente-recurrente ; creación de terapias para los subtipos progresivos; estrategias de neuroprotección; y la búsqueda de tratamientos sintomáticos eficaces. [ 1 ]

Variantes separadas

Varias variantes previas de EM se han separado recientemente de la EM tras el descubrimiento de un autoanticuerpo específico, especialmente autoanticuerpos contra las proteínas AQP4, MOG y Neurofascina. [ 2 ]

Las variantes de EM previamente reconocidas, como la EM óptico-espinal, ahora se clasifican como un fenotipo del espectro anti-AQP4 , y algunos casos tumefactivos de EM como encefalomielitis asociada a anti-MOG . Algunos investigadores creen que también podría existir una superposición entre los casos de encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA y la neuromielitis óptica o la encefalomielitis diseminada aguda . [ 3 ]

Las siguientes variantes anteriores de EM ahora se consideran aparte de la EM:

  • EM óptico-espinal : Ahora se considera dentro del espectro de enfermedades anti-AQP4 . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
  • La EM asociada a anti-MOG y algunos casos de esclerosis múltiple tumefactiva [ 9 ] se consideran actualmente dentro del espectro anti-MOG . [ 10 ] [ 11 ] [ 7 ] [ 12 ]
  • EM y CIDP asociadas a anti-neurofascina : Algunas enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina se consideraban anteriormente un subtipo de esclerosis múltiple, pero ahora se consideran una entidad separada, como sucedió antes con los casos anti-MOG y anti-AQP4. Se cree que alrededor del 10% de los casos de EM son en realidad enfermedades anti-neurofascina. [ 13 ] Se han reportado autoanticuerpos anti-neurofascina en casos atípicos de EM y CIDP , y se ha propuesto un espectro completo de enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina . [ 14 ] Se reporta que algunos casos de CIDP son producidos por autoanticuerpos contra varias proteínas de neurofascina . Estas proteínas están presentes en las neuronas y se ha reportado que cuatro de ellas producen la enfermedad: NF186, NF180, NF166 y NF155. [ 14 ] Los anticuerpos contra las neurofascinas NF-155 también pueden aparecer en la EM [ 15 ] y la NF-186 podría estar implicada en subtipos de EM [ 16 ] dando lugar a una intersección entre ambas afecciones. En resumen, los autoanticuerpos contra varias neurofascinas pueden producir EM: neurofascina 186 (NF186), neurofascina 155 (NF155), contactina 1 (CNTN1), proteína 1 asociada a la contactina (CASPR1) y gliomedina . Todas ellas son proteínas nodales y paranodales. [ 14 ]
  • EM asociada a anti-TNF: Varios fármacos anti-TNF como adalimumab [ 17 ] [ 18 ] se prescriben comúnmente para varias afecciones autoinmunes. Se ha informado que algunos de ellos producen una desmielinización del SNC compatible con, y según el conocimiento actual indistinguible de, EM estándar. [ 19 ] [ 20 ] Varios otros anticuerpos monoclonales como pembrolizumab , [ 21 ] nivolumab [ 22 ] e infliximab [ 23 ] también se ha informado que producen EM artificialmente. Esto ha dado lugar a los trastornos desmielinizantes asociados a la terapia anti-TNF-α . Las reacciones han sido diversas según el origen de la enfermedad. [ 22 ] [ 19 ] [ 20 ] Algunos de estos casos pueden clasificarse como ADEM, utilizando la desmielinización confluente como barrera entre ambas afecciones. [ 24 ] En la mayoría de los casos, el daño cumple con todos los criterios de diagnóstico patológico de EM y, por lo tanto, puede clasificarse como EM por derecho propio. Las lesiones se clasificaron como patrón II en el sistema Lassman/Lucchinetti. Algunas lesiones también mostraron dedos de Dawson , [ 20 ] que se supone que es una característica exclusiva de la EM.
  • EM asociada a LHON : También se ha descrito un subtipo previo de EM asociado a LHON (EM-LHON). [ 25 ] Es una presentación de LHON con daño del SNC similar a la EM. Solía ​​cumplir con la definición de McDonald para EM, pero después de demostrarse que LHON puede producir este tipo de lesiones, el requisito de "no hay mejor explicación" ya no se cumple. No se debe a autoanticuerpos, sino a mitocondrias defectuosas. [ 26 ] Los síntomas de esta forma más grave de la enfermedad incluyen pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . [ 27 ] y falta de control muscular. [ 28 ]

Tratos

Los avances de las últimas décadas han propiciado la reciente aprobación de varios fármacos orales. Por ejemplo, en marzo de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó las tabletas de cladribina (Mavenclad) para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM) en adultos, incluyendo la forma remitente-recurrente y la forma progresiva secundaria activa. [ 29 ] Se prevé que estos fármacos ganen popularidad y frecuencia de uso a expensas de las terapias existentes. [ 30 ]

Se siguen investigando otros fármacos orales, siendo el ejemplo más notable el laquinimod , que en agosto de 2012 se anunció que sería el foco de un tercer ensayo de fase III tras los resultados mixtos de los anteriores. [ 31 ] [ 32 ] Los primeros ensayos de la hormona sexual femenina estriol , liderados en parte por Rhonda Voskuhl , han generado interés en la reducción de los síntomas en mujeres con EMRR. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Del mismo modo, varios otros estudios tienen como objetivo mejorar la eficacia y la facilidad de uso de las terapias ya existentes mediante el uso de nuevas preparaciones. [ 36 ]

Tal es el caso de la versión pegilada del interferón-β-1a, que tiene una vida útil más larga que el interferón normal y, por lo tanto, se está estudiando si, administrada en dosis menos frecuentes, tiene una eficacia similar a la del producto existente. [ 37 ] [ 38 ] El peginterferón beta-1a fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en agosto de 2014. [ 39 ]

Datos preliminares sugieren que el micofenolato mofetilo , un medicamento inmunosupresor antirrechazo , podría ser beneficioso para personas con esclerosis múltiple. Sin embargo, una revisión sistemática concluyó que la evidencia disponible era insuficiente para determinar los efectos del micofenolato mofetilo como terapia complementaria al interferón beta-1a en personas con EM remitente-recurrente. [ 40 ]

Los anticuerpos monoclonales, fármacos biológicos de la misma familia que el natalizumab, también han generado gran interés e investigación. Alemtuzumab , daclizumab y anticuerpos monoclonales anti- CD20 como rituximab , ocrelizumab y ofatumumab han mostrado cierto beneficio y se están estudiando como posibles tratamientos para la EM. [ 41 ] [ 42 ] Sin embargo, su uso también se ha asociado con la aparición de efectos adversos potencialmente peligrosos, principalmente infecciones oportunistas. [ 30 ] Relacionado con estas investigaciones, se encuentra el reciente desarrollo de una prueba contra anticuerpos del virus JC que podría ayudar a predecir qué pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva al tomar natalizumab. [ 30 ] Si bien es probable que los anticuerpos monoclonales tengan algún papel en el tratamiento de la enfermedad en el futuro, se cree que será pequeño debido a los riesgos asociados. [ 30 ] [ 43 ]

Otra estrategia de investigación consiste en evaluar la eficacia combinada de dos o más fármacos. [ 44 ] La principal justificación de la politerapia en la EM es que los tratamientos implicados actúan sobre diferentes mecanismos de la enfermedad y, por lo tanto, su uso no es necesariamente exclusivo. [ 44 ] Además, también son posibles las sinergias , en las que un fármaco potencia el efecto de otro. Sin embargo, también pueden aparecer inconvenientes importantes, como la antagonización de los mecanismos de acción o la potenciación de efectos secundarios perjudiciales. [ 44 ] Si bien se han realizado varios ensayos clínicos de terapia combinada, ninguno ha demostrado efectos suficientemente positivos como para considerarlo un tratamiento viable para la EM. [ 44 ]

En cuanto a los tratamientos neuroprotectores y regenerativos, como la terapia con células madre , si bien su investigación se considera de gran importancia en la actualidad, solo representan una promesa de futuros enfoques terapéuticos. [ 45 ] Asimismo, no existen tratamientos eficaces para las variantes progresivas de la enfermedad. Muchos de los fármacos más recientes, así como los que se encuentran en desarrollo, probablemente se evaluarán como terapias para la EMPP o la EMSP, y su mayor eficacia en comparación con los fármacos existentes podría, a la larga, conducir a un resultado positivo en estos grupos de pacientes. [ 30 ]

Fármacos modificadores de la enfermedad

Los fármacos modificadores de la enfermedad representan posibles intervenciones capaces de modificar el curso natural de la enfermedad en lugar de centrarse en los síntomas o la recuperación de las recaídas. [ 46 ] Se están llevando a cabo más de una docena de ensayos clínicos que prueban posibles terapias, y se están diseñando y probando nuevos tratamientos adicionales en modelos animales.

Los nuevos fármacos deben superar varios ensayos clínicos para obtener la aprobación de las agencias reguladoras. La fase III suele ser la última fase de pruebas y, cuando los resultados son los esperados, se presenta una solicitud formal de aprobación al organismo regulador. Los programas de fase III consisten en estudios con grandes grupos de pacientes (de 300 a 3000 o más) y tienen como objetivo evaluar de forma definitiva la eficacia y seguridad del fármaco en estudio. Es la última etapa del desarrollo de un fármaco y va seguida de la presentación de una solicitud a las agencias reguladoras correspondientes (por ejemplo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la Unión Europea , la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para Estados Unidos, la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) para Australia, etc.) para obtener la autorización de comercialización. El tratamiento en los estudios de fase III para la esclerosis múltiple suele durar dos años por paciente.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Actualmente hay varios ensayos de fase III en curso, y también hay algunos fármacos que están a la espera de aprobación tras finalizar los suyos. Los siguientes fármacos, al menos, también se encuentran en fase III (para obtener una lista completa, consulte la cartera de fármacos para la esclerosis múltiple ):

  • Tovaxin (inyectable) es una vacuna contra las células T propias, que consisten en células T autorreactivas atenuadas. Fue desarrollada por Opexa Therapeutics (anteriormente conocida como PharmaFrontiers) y finalizó la fase IIb en septiembre de 2008, [ 47 ] aunque no alcanzó su objetivo principal, si bien en marzo de 2008 seguía mostrando buenos resultados. [ 48 ] Tras varios problemas financieros, se autorizó un ensayo de fase III en 2011. [ 49 ]

Variantes progresivas secundarias

Las variantes de inicio recurrente (RO), incluso cuando se vuelven progresivas, han demostrado ser más fáciles de tratar que las variantes de inicio progresivo. Si bien son difíciles de tratar, las variantes progresivas secundarias y progresivas recurrentes son más fáciles de tratar que la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Solo la mitoxantrona ha sido aprobada para ellas, pero no existe ningún tratamiento para la EMPP. Actualmente, varias terapias se encuentran en fase de investigación:

  • La ciclofosfamida (nombre comercial Revimmune ) se encuentra actualmente en fase III para la EM secundaria progresiva. [ 50 ] También se estudió para la EM remitente-recurrente, pero la empresa no sigue activamente esta vía. Tras un estudio de 2006 para casos refractarios, mostró un buen comportamiento. [ 51 ] Posteriormente, un estudio abierto de 2007 la encontró equivalente a la mitoxantrona. [ 52 ] Y en 2008 apareció evidencia de que puede revertir la discapacidad. [ 53 ]
  • La simvastatina ha demostrado reducir la atrofia cerebral en la EM progresiva secundaria. [ 54 ]
  • Masitinib , un inhibidor de la tirosina quinasa, se encuentra en fase avanzada de ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple primaria y secundaria progresiva (EMPP). Se trata de un medicamento oral que se administra dos veces al día y que actúa sobre los mastocitos e inhibe diversos procesos bioquímicos.<sup>14</sup>
  • Ibudilast : MediciNova, Inc. anunció que MN-166 (ibudilast) recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su desarrollo acelerado en 2016, como posible tratamiento para la esclerosis múltiple progresiva (EMP). En este caso, la EMP incluye tanto la forma primaria progresiva (EMPP) como la secundaria progresiva (EMSP).

Tratamiento para variantes primarias progresivas

La mayoría de las variantes de inicio progresivo no cuentan actualmente con ningún tratamiento modificador de la enfermedad aprobado. Se han publicado algunos posibles tratamientos, como pulsos de metilprednisolona [ 55 ] o riluzol [ 56 ] , y se informó de cierta reducción de la espasticidad en un estudio piloto italiano con naltrexona en dosis bajas [ 57 ] , pero aún no hay nada concluyente.

Actualmente, los buenos resultados obtenidos con el anticuerpo monoclonal ocrelizumab en la EM primaria progresiva (EMPP) [ 58 ] han centrado la atención en la eliminación de células B dirigidas a las proteínas CD20 [ 59 ].

Una estatina , la simvastatina (Zocor), ha mostrado buenos resultados en variantes progresivas [ 60 ]. Asimismo , masitinib e ibudilast , dirigidos principalmente a la EMSP, han reclutado pacientes con EMPP en sus ensayos clínicos con buenos resultados.

Con respecto a la investigación etiológica , se ha descrito una variante genética especial llamada esclerosis múltiple rápidamente progresiva [ 61 ] . Se debe a una mutación dentro del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en un área que codifica la proteína LXRA .

Variante remitente-recurrente altamente activa

La EM remitente-recurrente altamente activa, a veces llamada EM remitente-recurrente de empeoramiento rápido, es una forma clínica considerada distinta de la EM remitente-recurrente estándar durante los ensayos clínicos, ya que normalmente no responde a la medicación estándar.

Desde 2011, fingolimod ha sido aprobado como la primera terapia modificadora de la enfermedad para este curso clínico. [ 62 ] La ciclofosfamida se utiliza actualmente fuera de indicación para la EM de rápido empeoramiento (EMRP). [ 63 ]

EM pediátrica

Los pacientes pediátricos constituyen una población de EM particularmente interesante, ya que el inicio clínico de la enfermedad probablemente coincide con el biológico. Por lo tanto, esta población ofrece la posibilidad de estudiar la patogénesis de la EM más cerca de su origen. Se observaron lesiones de sustancia gris en el cerebelo de casi todos (93,3 %) los adolescentes con EM pediátrica, superando significativamente en número a las lesiones de sustancia blanca, lo que sugiere que la corteza cerebelosa es un objetivo principal de la patología relacionada con la EM en adolescentes. [ 64 ]

Un problema anterior con los pacientes pediátricos es que algunas variantes de la enfermedad anti-MOG se consideraban EM antes de 2016. Por lo tanto, las publicaciones anteriores a esta fecha deben considerarse con precaución. Actualmente, el único tratamiento aprobado para la EM pediátrica es fingolimod. [ 65 ]

Medicina personalizada

La medicina personalizada se refiere a la posibilidad prevista de clasificar a los pacientes como buenos o malos respondedores antes de iniciar una terapia. Dados los efectos secundarios de todos los medicamentos para la EM, este es actualmente un campo de investigación activo. [ 66 ]

Biomarcadores

Se están investigando varios biomarcadores para el diagnóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta a la medicación (actual o prevista). Si bien la mayoría aún están en fase de investigación, algunos ya están bien establecidos:

  • Bandas oligoclonales : Presentan proteínas que se encuentran en el SNC o en la sangre. Aquellas que se encuentran en el SNC pero no en la sangre sugieren un diagnóstico de EM.
  • Reacción MRZ : Una respuesta inmune antiviral poliespecífica contra los virus del sarampión , la rubéola y el zóster descubierta en 1992. [ 67 ] En algunos informes, la MRZR mostró una sensibilidad menor que la OCB (70% frente a 100%), pero una especificidad mayor (69% frente a 92%) para la EM. [ 67 ]
  • cadenas ligeras libres (FLC). Varios autores han informado que son comparables o incluso mejores que las bandas oligoclonales. [ 68 ]

Imágenes

Si bien la resonancia magnética se utiliza habitualmente para el diagnóstico y el seguimiento, tiene limitaciones. Se están estudiando nuevas tecnologías de resonancia magnética , como las secuencias de pulsos y el posprocesamiento.

Algunas características de la EM, como la activación de la microglía , son invisibles para la resonancia magnética. Por lo tanto, en los estudios actuales se prefiere la tomografía por emisión de positrones (PET). [ 69 ]

Los pacientes con esclerosis múltiple (EM) se someten de forma rutinaria a resonancias magnéticas (RM) con contraste seriadas. Dada la preocupación por la deposición tisular de agentes de contraste a base de gadolinio (ACBG) [ 70 ] y la evidencia de que el realce de las lesiones solo se observa en pacientes con nueva actividad de la enfermedad en imágenes sin contraste, actualmente se está investigando qué agentes de contraste intravenosos se reservarían para pacientes con evidencia de nueva actividad de la enfermedad en imágenes sin contraste. [ 71 ] [ 72 ]

Medidas clínicas de evolución

La principal medida de la evolución de los síntomas, especialmente importante como criterio de valoración en los ensayos de EM, es la EDSS (puntuación del estado de discapacidad extendida). Sin embargo, esta y otras medidas utilizadas en estudios clínicos distan mucho de ser perfectas y adolecen de falta de sensibilidad o validación inadecuada. [ 73 ] En este sentido, se están realizando investigaciones para mejorar la EDSS y otras medidas, como el compuesto funcional de la esclerosis múltiple. Esto es importante, ya que la mayor eficacia de los medicamentos existentes obliga a que las medidas funcionales en los ensayos clínicos sean altamente sensibles para medir adecuadamente los cambios de la enfermedad. [ 73 ]

Actualmente coexisten dos criterios principales:

  • EDSS (escala del estado de discapacidad), la primera escala para monitorizar la progresión de la EM.
  • NEDA (Sin evidencia de actividad de la enfermedad), la nueva.

Se han publicado varios criterios NEDA. NEDA-3 significa que la EDSS permanece constante, la resonancia magnética no muestra actividad y no han aparecido recaídas. NEDA-4 significa NEDA-3 más que la atrofia cerebral no ha aumentado. Algunos autores hablan de NEDA-3+, que es NEDA-3 más ausencia de lesiones corticales. [ 74 ]

Redefinición de los cursos clínicos

En la EM, la evolución clínica se suele denominar "tipo", mientras que los tipos radiológicos y patológicos se denominan "variantes".

Clasificación de Lublin

En 1996, el Comité Asesor de Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple (ACCTMS) de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE. UU. (NMSS) estandarizó cuatro cursos clínicos para la EM (Remitente-Recidivante, Secundaria Progresiva, Progresiva-Recurrente y Primaria Progresiva). Posteriormente, estos se consideraron subtipos de la enfermedad y se conocen como la clasificación de Lublin. [ 75 ] [ 76 ]

Algunos informes indican que esos "tipos" se crearon artificialmente para clasificar la EMRR como una enfermedad aparte. De esta manera, el número de pacientes en este grupo fue lo suficientemente bajo como para que la FDA aprobara el interferón bajo la ley de medicamentos huérfanos. [ 77 ]

Las revisiones posteriores de este informe eliminaron el curso progresivo-recurrente y agregaron CIS. [ 78 ] Sin embargo, las agencias reguladoras a menudo se refieren a subtipos no oficiales en sus recomendaciones, como "SPMS activo" [ 79 ] "altamente activo" [ 80 ] o "rápidamente progresivo".

Estos tipos han demostrado ser inespecíficos. En la época en que la NMO se consideraba un tipo de EM (EM óptico-espinal), el modelo de cuatro tipos clínicos se utilizaba ampliamente, y aun así no pudo proporcionar ninguna pista sobre todas las diferencias importantes.

Actualmente se acepta que los "tipos" no son excluyentes. El curso estándar de la enfermedad presenta tres etapas clínicas diferentes: una etapa preclínica o prodrómica, también denominada RIS (síndrome radiológicamente aislado), una etapa recurrente y, finalmente, una etapa progresiva. [ 81 ]

Evoluciones clínicas atípicas

En 1996, el Comité Asesor sobre Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple (ACCTMS) de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE. UU. (NMSS) estandarizó cuatro cursos clínicos para la EM (remitente-recidivante, secundaria progresiva, progresiva-recurrente y primaria progresiva). [ 77 ]

Algunos informes afirman que esos "tipos" se crearon artificialmente al intentar clasificar la EMRR como una enfermedad aparte, de modo que el número de pacientes fuera lo suficientemente bajo como para que la FDA aprobara el interferón bajo la ley de medicamentos huérfanos. [ 77 ] Las revisiones de 2013 y 2017 eliminaron el curso progresivo-recurrente e introdujeron el CIS como una variedad/curso/estado de EM, estabilizando la clasificación actual (CIS, EMRR, EMSP y EMPP). Sin embargo, estos tipos no son suficientes para predecir las respuestas a los medicamentos y varias agencias reguladoras utilizan tipos adicionales en sus recomendaciones, como EM altamente activa, EM maligna, EM agresiva o EM rápidamente progresiva. [ 82 ]

Investigación sobre la patogénesis

La investigación sobre la patogénesis se centra en explicar la causa fundamental del inicio y la progresión de la EM, y en explicar su comportamiento heterogéneo. [ 1 ] Existen varias líneas de investigación abiertas sobre la causa de la EM, que van desde la desregulación metabólica hasta la infección.

Respecto a la posibilidad de una causa viral, existen informes de anticuerpos monoclonales contra células B infectadas por el virus de Epstein-Barr . [ 83 ] Estos informes se han complementado recientemente con interacciones reportadas entre el virus de Epstein-Barr (VEB) y retrovirus endógenos humanos (HERV), y experimentos in vitro que muestran cómo los HERV pueden activar la microglía a un estado activo que produce desmielinización. Un estudio longitudinal mostró que el riesgo de EM aumentó 32 veces después de la infección con VEB, lo que sugiere que el VEB es una causa primaria de EM, [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] aunque solo una proporción muy pequeña de los infectados con VEB desarrollará EM posteriormente.

La investigación patológica intenta obtener correlaciones para los biomarcadores observables. Se han delimitado varias áreas de estudio importantes, como las áreas de sustancia blanca de apariencia normal, que son la fuente de las lesiones y que, mediante técnicas especiales de resonancia magnética como la espectroscopia de resonancia magnética, se ha descubierto que tienen una composición molecular similar. [ 87 ]

Además, algunos agentes externos pueden modificar el curso de la enfermedad. Se sabe que fumar modifica (para peor) el curso de la enfermedad, y recientemente este efecto se ha observado mediante resonancia magnética. [ 88 ] Una explicación de este efecto podría esclarecer la patogénesis.

Causas geográficas

Se están realizando investigaciones exhaustivas sobre la esclerosis múltiple para determinar qué partes del mundo presentan tasas más elevadas de EM en comparación con otras regiones. Los investigadores han estudiado las estadísticas de mortalidad por EM en diversas latitudes terrestres, y el patrón muestra que las tasas de mortalidad por EM son más bajas en las regiones ecuatoriales, que incluyen países como Etiopía y Jamaica. Estas tasas aumentan hacia el norte y el sur, observándose que la tasa más alta de EM se encuentra alrededor de los 60 grados de latitud, en las islas Orcadas y Shetland, y en Oslo, Noruega. El siguiente paso para los investigadores sería considerar qué factores difieren entre los 60 grados de latitud y las regiones ecuatoriales, y continuar acotando sus teorías sobre la causa exacta de la EM. [ 89 ]

Heterogeneidad

Otro campo de investigación importante en la EM es su heterogeneidad. Algunos informes sugieren que varias entidades patológicas se confunden con la misma entidad clínica, la "esclerosis múltiple". Por ejemplo, la neuromielitis óptica , antes considerada un tipo de EM, se diferenció en 2006 con el descubrimiento de AQP4-IgG, y actualmente se ha diferenciado una segunda variante, la encefalomielitis asociada a anti-MOG , y una tercera se ha diferenciado como enfermedad antineurofascina .

Esta investigación no está cerrada y podrían separarse otras afecciones de la EM tras el descubrimiento de patógenos específicos. [ 90 ]

Históricamente, la EM ha sido una entidad clínicamente definida que incluye diversas presentaciones atípicas. Se han encontrado algunos autoanticuerpos en casos atípicos de EM, lo que ha dado lugar a familias de enfermedades distintas y ha restringido el concepto, anteriormente más amplio, de EM.

La investigación sobre la heterogeneidad de la esclerosis múltiple busca diferenciar todas las afecciones patogénicamente no relacionadas que actualmente se incluyen en el espectro. Se trata de una investigación en curso y la lista de afecciones diferenciadas podría ampliarse en el futuro.

En primer lugar, se encontraron autoanticuerpos anti-AQP4 en la neuromielitis óptica (NMO), que anteriormente se consideraba una variante de la EM. Posteriormente, se aceptó todo un espectro de enfermedades denominadas enfermedades del espectro de la NMO (NMOSD) o enfermedades anti-AQP4. [ 91 ]

Posteriormente, se descubrió que algunos casos de EM presentaban autoanticuerpos anti-MOG , principalmente superponiéndose con la variante de Marburgo . También se encontró la presencia de autoanticuerpos anti-MOG en la ADEM, y ahora se está considerando un segundo espectro de enfermedades diferenciadas. En este momento, su nombre es inconsistente entre los distintos autores, pero generalmente es algo similar a las enfermedades desmielinizantes anti-MOG . [ 91 ]

Finalmente, se acepta un tercer tipo de autoanticuerpos. Se trata de varios autoanticuerpos anti-neurofascina que dañan los nódulos de Ranvier de las neuronas. Estos anticuerpos están más relacionados con la desmielinización del sistema nervioso periférico, pero también se han encontrado en la EM primaria progresiva crónica (EMPP) y en la desmielinización central y periférica combinada (DCPC, que se considera otra presentación atípica de la EM). [ 14 ]

Se están estudiando otros autoantígenos, como la GDP-L-fucosa sintasa , que se ha detectado en un subgrupo de pacientes con EM. [ 92 ] [ 93 ] Actualmente se desconoce si es patógeno o un efecto secundario de la enfermedad.

Otro ejemplo podría ser un nuevo tipo de esclerosis múltiple sin desmielinización de la sustancia blanca que afecta al 12% de los pacientes y podría comportarse de manera diferente al resto de los pacientes. [ 94 ] Posteriormente se confirmó su existencia (2018) [ 95 ]

Además de todos estos autoanticuerpos encontrados, se han descrito cuatro patrones diferentes de desmielinización en la EM, lo que abre la puerta a considerar la EM como una enfermedad heterogénea . [ 96 ]

virus

El virus de Epstein-Barr ha sido objeto de intensa investigación. Se ha informado de una reactividad cruzada entre GlialCam y EBNA1 en el 25 % de los casos de EM [ 97 ].

Se han detectado retrovirus endógenos humanos (HERV) en pacientes con esclerosis múltiple desde hace varios años. De hecho, una de las familias, el retrovirus endógeno humano W , se descubrió inicialmente durante el estudio de pacientes con esclerosis múltiple.

Investigaciones recientes (2019) señalan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y específicamente a una de las proteínas de la cápside viral, que activa la microglía in vitro. La microglía activada, a su vez, produce desmielinización. [ 98 ] Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía en la EM. [ 99 ] En apoyo a este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral ( Temelimab ) ha mostrado buenos resultados en ensayos de fase IIb. [ 100 ]

Genética

Los avances en las técnicas de pruebas genéticas han permitido una mayor comprensión de la genética de la EM. Sin embargo, es difícil predecir cómo estos descubrimientos futuros impactarán la práctica clínica o la investigación de nuevos fármacos y tratamientos. [ 30 ]

Un ejemplo de un estudio que pronto finalizará es el Consorcio de Control de Casos de Wellcome Trust , un estudio colaborativo que incluye 120 000 muestras genéticas, de las cuales 8000 son de individuos con EM. [ 101 ] Este estudio presumiblemente podrá identificar todas las variantes genéticas comunes involucradas en la EM. [ 101 ] Es probable que estudios posteriores incluyan la secuenciación completa del genoma de grandes muestras , o el estudio de variantes genéticas estructurales como inserciones , deleciones o polimorfismos . [ 101 ]

Los factores genéticos son la causa principal de la progresión más rápida y la mayor frecuencia de la enfermedad. Aunque la genética está relacionada con la esclerosis múltiple, la mayor parte de la percepción de esta relación no se ha caracterizado completamente debido a la falta de un tamaño de muestra suficientemente grande para la investigación necesaria. [ 102 ] Algunas mutaciones genéticas se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar EM, como STK11-SNP. [ 103 ] La desmielinización crónica puede hacer que los axones sean notablemente vulnerables a lesiones y destrucción repetitivas y crecientes. [ 104 ]

Variantes progresivas

La atrofia cortical y la desmielinización a lo largo de la superficie subpial aparecen precozmente en el curso de la enfermedad, pero se aceleran en la fase progresiva. Se observan infiltrados inflamatorios en las meninges, en algunos casos con folículos de células B. El realce leptomeníngeo en la resonancia magnética es frecuente en pacientes con formas progresivas de EM y muestra una relación con las lesiones corticales subpiales y la atrofia cortical. [ 105 ]

Referencias

  1. 1 2 Cohen JA (julio de 2009). "Terapias emergentes para la esclerosis múltiple recurrente". Arch. Neurol . 66 (7): 821– 8. doi : 10.1001/archneurol.2009.104 . PMID 19597083 . 
  2. ↑ Kazutoshi Sato Douglas; et al. (febrero de 2014). "Distinción entre trastornos del espectro de NMO positivos para anticuerpos MOG y positivos para anticuerpos AQP4" . Neurology . 82 ( 6): 474– 481. doi : 10.1212/WNL.0000000000000101 . PMC 3937859. PMID 24415568 .   
  3. ↑ Gahr M, Lauda F, Wigand ME, Connemann BJ, Rosenbohm A, Tumani H, Reindl M, Uzelac Z, Lewerenz J (2015). "Lesión de la sustancia blanca periventricular y reacción incompleta de MRZ en un paciente varón con encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato que se presenta con manía disfórica" . BMJ Case Reports . 2015 : bcr2014209075. doi : 10.1136/bcr-2014-209075 . PMC 4422915. PMID 25917068 .  
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