Epistasis

Se considera que dos mutaciones son puramente aditivas si el efecto de la mutación doble es la suma de los efectos de las mutaciones simples. Esto ocurre cuando los genes no interactúan entre sí, por ejemplo, actuando a través de diferentes vías metabólicas . En resumen, los rasgos aditivos se estudiaron desde los inicios de la genética ; sin embargo, son relativamente raros, ya que la mayoría de los genes presentan al menos cierto grado de interacción epistática. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Cuando la doble mutación produce un fenotipo más apto del esperado a partir de los efectos de las dos mutaciones simples, se habla de epistasis positiva . La epistasis positiva entre mutaciones beneficiosas genera mejoras en la función mayores de lo esperado. ^{[ 11 ] [ 12 ]} La epistasis positiva entre mutaciones deletéreas protege contra los efectos negativos para causar una disminución menos severa de la aptitud. ^{[ 14 ]}

Por el contrario, cuando dos mutaciones juntas dan lugar a un fenotipo menos apto del esperado según sus efectos por separado, se denomina epistasis negativa . ^{[ 21 ] [ 22 ]} La epistasis negativa entre mutaciones beneficiosas provoca mejoras en la aptitud menores de lo esperado, mientras que la epistasis negativa entre mutaciones deletéreas provoca caídas en la aptitud mayores que la suma de los efectos individuales. ^{[ 13 ]}

De forma independiente, cuando el efecto sobre la aptitud de dos mutaciones es más radical de lo esperado por sus efectos por separado, se habla de epistasis sinérgica . La situación opuesta, cuando la diferencia de aptitud del mutante doble con respecto al tipo silvestre es menor de lo esperado por los efectos de las dos mutaciones simples, se denomina epistasis antagónica . ^{[ 16 ]} Por lo tanto, para las mutaciones deletéreas, la epistasis negativa también es sinérgica, mientras que la epistasis positiva es antagónica; a la inversa, para las mutaciones ventajosas, la epistasis positiva es sinérgica, mientras que la epistasis negativa es antagónica.

El término mejora genética se utiliza a veces cuando un mutante doble (perjudicial) tiene un fenotipo más severo que los efectos aditivos de los mutantes simples. La epistasis positiva fuerte es a veces denominada por los creacionistas como complejidad irreductible (aunque la mayoría de los ejemplos están mal identificados ).

La epistasis de signo ^{[ 23 ]} ocurre cuando una mutación tiene el efecto opuesto en presencia de otra mutación. Esto sucede cuando una mutación que es deletérea por sí sola puede potenciar el efecto de una mutación beneficiosa particular. ^{[ 18 ]} Por ejemplo, un cerebro grande y complejo es un desperdicio de energía sin una variedad de órganos sensoriales , pero los órganos sensoriales se vuelven más útiles gracias a un cerebro grande y complejo que puede procesar mejor la información. Si un paisaje de aptitud no tiene epistasis de signo, entonces se llama suave .

En su forma más extrema, la epistasis de signo recíproca ^{[ 24 ]} ocurre cuando dos genes deletéreos son beneficiosos cuando están juntos. Por ejemplo, producir una toxina por sí sola puede matar una bacteria , y producir un exportador de toxinas por sí solo puede desperdiciar energía, pero producir ambos puede mejorar la aptitud al matar organismos competidores . Si un paisaje de aptitud tiene epistasis de signo pero no epistasis de signo recíproca, entonces se denomina semisólido . ^{[ 25 ]}

La epistasis de signo recíproca también conduce a la supresión genética, donde dos mutaciones deletéreas son menos dañinas juntas que por separado, es decir, una compensa a la otra. Un claro ejemplo de supresión genética fue la demostración de que en el ensamblaje del bacteriófago T4 dos mutaciones deletéreas , cada una causando una deficiencia en el nivel de una proteína morfogenética diferente , podían interactuar positivamente. ^{[ 26 ]} Si una mutación causa una reducción en un componente estructural particular, esto puede provocar un desequilibrio en la morfogénesis y la pérdida de progenie viral viable, pero la producción de progenie viable puede restaurarse mediante una segunda mutación (supresora) en otro componente morfogenético que restablece el equilibrio de los componentes proteicos.

El término supresión genética también puede aplicarse a la epistasis de signo, donde el mutante doble presenta un fenotipo intermedio entre los de los mutantes simples. En este caso, el fenotipo más severo del mutante simple se ve suprimido por la otra mutación o condición genética. Por ejemplo, en un organismo diploide , un fenotipo mutante hipomórfico (o con pérdida parcial de función) puede suprimirse eliminando una copia de un gen que actúa de forma opuesta en la misma vía. En este caso, el segundo gen se describe como un "supresor dominante" del mutante hipomórfico; "dominante" porque el efecto se observa cuando está presente una copia de tipo silvestre del gen supresor (es decir, incluso en un heterocigoto). Para la mayoría de los genes, el fenotipo de la mutación supresora heterocigota por sí sola sería de tipo silvestre (ya que la mayoría de los genes no son haploinsuficientes), de modo que el fenotipo del mutante doble (suprimido) es intermedio entre los de los mutantes simples.

En la epistasis de signos no recíproca, la aptitud del mutante se sitúa en un punto intermedio entre los efectos extremos observados en la epistasis de signos recíproca.

Cuando dos mutaciones son viables por separado pero letales en combinación, se denomina letalidad sintética o no complementación no ligada . ^{[ 27 ]}

En un organismo haploide con genotipos (en dos loci ) ab , Ab , aB o AB , podemos pensar en diferentes formas de epistasis que afectan la magnitud de un fenotipo tras una mutación individualmente (Ab y aB) o en combinación (AB).

La epistasis en organismos diploides se complica aún más por la presencia de dos copias de cada gen. La epistasis puede ocurrir entre loci, pero además, pueden producirse interacciones entre las dos copias de cada locus en heterocigotos . Para un sistema de dos loci y dos alelos , existen ocho tipos independientes de interacción génica. ^{[ 28 ]}

Esto puede ocurrir cuando varios genes actúan en paralelo para lograr el mismo efecto. Por ejemplo, cuando un organismo necesita fósforo , varias enzimas que descomponen diferentes componentes fosforilados del entorno pueden actuar de forma aditiva para aumentar la cantidad de fósforo disponible para el organismo. Sin embargo, inevitablemente llega un punto en el que el fósforo deja de ser el factor limitante para el crecimiento y la reproducción, por lo que las mejoras adicionales en el metabolismo del fósforo tienen un efecto menor o nulo (epistasis negativa). También se ha descubierto que algunos conjuntos de mutaciones dentro de los genes son específicamente aditivos. ^{[ 29 ]} Ahora se considera que la aditividad estricta es la excepción, en lugar de la regla, ya que la mayoría de los genes interactúan con cientos o miles de otros genes. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

La epistasis dentro de los genomas de los organismos se produce debido a las interacciones entre los genes del genoma. Esta interacción puede ser directa si los genes codifican proteínas que, por ejemplo, son componentes separados de una proteína multicomponente (como el ribosoma ), inhiben la actividad de los demás, o si la proteína codificada por un gen modifica a la otra (por ejemplo, mediante fosforilación ). Alternativamente, la interacción puede ser indirecta, cuando los genes codifican componentes de una vía o red metabólica , una vía de desarrollo , una vía de señalización o una red de factores de transcripción . Por ejemplo, el gen que codifica la enzima que sintetiza la penicilina no le sirve a un hongo sin las enzimas que sintetizan los precursores necesarios en la vía metabólica.

Así como las mutaciones en dos genes separados pueden no ser aditivas si interactúan, las mutaciones en dos codones dentro de un gen también pueden serlo. En genética, esto se denomina a veces supresión intragénica , cuando una mutación deletérea puede ser compensada por una segunda mutación dentro del mismo gen. El análisis de mutantes del bacteriófago T4 alterados en el cistrón (gen) rIIB reveló que ciertas combinaciones de mutaciones podían suprimirse mutuamente; es decir, los mutantes dobles presentaban un fenotipo más cercano al tipo silvestre que cualquiera de los mutantes por separado. ^{[ 30 ]} El orden del mapa lineal de los mutantes se estableció utilizando datos de recombinación genética . A partir de estas fuentes de información, la naturaleza triplete del código genético se dedujo lógicamente por primera vez en 1961, y también se infirieron otras características clave del código. ^{[ 30 ]}

La supresión intragénica también puede ocurrir cuando los aminoácidos dentro de una proteína interactúan. Debido a la complejidad del plegamiento y la actividad de las proteínas, las mutaciones aditivas son raras.

Las proteínas se mantienen en su estructura terciaria mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrofóbicas , polares y covalentes ). ^{[ 31 ]} Las interacciones epistáticas ocurren cuando una mutación altera el entorno local de otro residuo (ya sea contactándolo directamente o induciendo cambios en la estructura de la proteína). ^{[ 32 ]} Por ejemplo, en un puente disulfuro , una sola cisteína no tiene efecto sobre la estabilidad de la proteína hasta que una segunda está presente en la ubicación correcta, momento en el que las dos cisteínas forman un enlace químico que aumenta la estabilidad de la proteína. ^{[ 33 ]} Esto se observaría como epistasis positiva, donde la variante con dos cisteínas tendría una estabilidad mucho mayor que cualquiera de las variantes con una sola cisteína. Por el contrario, cuando se introducen mutaciones deletéreas, las proteínas a menudo exhiben robustez mutacional, de modo que, a medida que se destruyen las interacciones estabilizadoras, la proteína sigue funcionando hasta que alcanza un cierto umbral de estabilidad, momento en el que las mutaciones desestabilizadoras adicionales tienen grandes efectos perjudiciales, ya que la proteína ya no puede plegarse . Esto conduce a la epistasis negativa, por la cual las mutaciones que tienen poco efecto individualmente tienen un gran efecto perjudicial en conjunto. ^{[ 34 ] [ 35 ]}

En las enzimas , la estructura proteica orienta unos pocos aminoácidos clave en geometrías precisas para formar un sitio activo donde se lleva a cabo la reacción química . ^{[ 36 ]} Dado que estas redes de sitios activos suelen requerir la cooperación de múltiples componentes, la mutación de cualquiera de ellos compromete drásticamente la actividad, por lo que la mutación de un segundo componente tiene un efecto relativamente menor en la enzima ya inactivada. Por ejemplo, la eliminación de cualquier miembro de la tríada catalítica de muchas enzimas reduce la actividad a niveles tan bajos que el organismo deja de ser viable. ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

En genética evolutiva , el signo de la epistasis suele ser más significativo que su magnitud. Esto se debe a que la epistasis de magnitud (positiva y negativa) simplemente afecta el grado de beneficio que producen las mutaciones juntas, mientras que la epistasis de signo afecta si las combinaciones de mutaciones son beneficiosas o perjudiciales. ^{[ 11 ]}

Un paisaje de aptitud es una representación de la aptitud donde todos los genotipos se organizan en un espacio bidimensional y la aptitud de cada genotipo se representa mediante la altura en una superficie. Se utiliza frecuentemente como metáfora visual para comprender la evolución como el proceso de ascender desde un genotipo hacia el siguiente, cercano y más apto. ^{[ 19 ]}

Si todas las mutaciones son aditivas, pueden adquirirse en cualquier orden y aun así generar una trayectoria ascendente continua. El paisaje es perfectamente liso, con un solo pico ( máximo global ), y todas las secuencias pueden evolucionar hacia él mediante la acumulación de mutaciones beneficiosas en cualquier orden . Por el contrario, si las mutaciones interactúan entre sí por epistasis, el paisaje de aptitud se vuelve accidentado, ya que el efecto de una mutación depende del trasfondo genético de otras mutaciones. ^{[ 42 ]} En su extremo más complejo, las interacciones son tan complejas que la aptitud no está correlacionada con la secuencia genética y la topología del paisaje es aleatoria. Esto se conoce como paisaje de aptitud accidentado y tiene profundas implicaciones para la optimización evolutiva de los organismos. Si las mutaciones son deletéreas en una combinación pero beneficiosas en otra, los genotipos más aptos solo pueden alcanzarse acumulando mutaciones en un orden específico . Esto aumenta la probabilidad de que los organismos se queden estancados en máximos locales del paisaje de aptitud al haber adquirido mutaciones en el orden incorrecto. ^{[ 35 ] [ 43 ]} Por ejemplo, una variante de la β-lactamasa TEM1 con 5 mutaciones es capaz de escindir la cefotaxima (un antibiótico de tercera generación ). ^{[ 44 ]} Sin embargo, de las 120 posibles vías hacia esta variante de 5 mutaciones, solo el 7% son accesibles a la evolución, ya que el resto pasó por valles de aptitud donde la combinación de mutaciones reduce la actividad. En contraste, se ha demostrado que los cambios en el entorno (y por lo tanto en la forma del paisaje de aptitud) proporcionan escape de los máximos locales. ^{[ 35 ]} En este ejemplo, la selección en entornos antibióticos cambiantes resultó en una "mutación puerta de entrada" que interactuó epistáticamente de manera positiva con otras mutaciones a lo largo de una vía evolutiva, cruzando efectivamente un valle de aptitud. Esta mutación puerta de entrada alivió las interacciones epistáticas negativas de otras mutaciones individualmente beneficiosas, permitiéndoles funcionar mejor en conjunto. Por lo tanto, los entornos o selecciones complejos pueden eludir los máximos locales encontrados en modelos que asumen una selección positiva simple.

La epistasis alta se considera generalmente un factor limitante para la evolución, y las mejoras en un rasgo altamente epistático se consideran con menor capacidad de evolución . Esto se debe a que, en cualquier contexto genético dado, muy pocas mutaciones serán beneficiosas, aunque pueden ser necesarias muchas mutaciones para mejorar el rasgo. La falta de un paisaje suave dificulta que la evolución acceda a los picos de aptitud. En paisajes muy accidentados, los valles de aptitud bloquean el acceso a algunos genes, e incluso si existen crestas que permiten el acceso, estas pueden ser raras o prohibitivamente largas. ^{[ 45 ]} Además, la adaptación puede mover proteínas a regiones más precarias o accidentadas del paisaje de aptitud. ^{[ 46 ]} Estos "territorios de aptitud" cambiantes pueden actuar para desacelerar la evolución y podrían representar compensaciones para los rasgos adaptativos.

La frustración de la evolución adaptativa por paisajes de aptitud accidentados se reconoció como una fuerza potencial para la evolución de la capacidad de evolución . Michael Conrad, en 1972, fue el primero en proponer un mecanismo para la evolución de la capacidad de evolución al observar que una mutación que suavizara el paisaje de aptitud en otros loci podría facilitar la producción de mutaciones ventajosas y propagarse junto con ellas. ^{[ 47 ] [ 48 ]} Rupert Riedl, en 1975, propuso que los nuevos genes que produjeran los mismos efectos fenotípicos con una sola mutación que otros loci con epistasis de signo recíproco serían un nuevo medio para alcanzar un fenotipo que de otro modo sería demasiado improbable que ocurriera por mutación. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

Los paisajes de aptitud epistáticos accidentados también afectan las trayectorias de la evolución. Cuando una mutación tiene un gran número de efectos epistáticos, cada mutación acumulada cambia drásticamente el conjunto de mutaciones beneficiosas disponibles . Por lo tanto, la trayectoria evolutiva seguida depende en gran medida de qué mutaciones tempranas fueron aceptadas. Así, las repeticiones de la evolución desde el mismo punto de partida tienden a divergir hacia diferentes máximos locales en lugar de converger en un único máximo global, como ocurriría en un paisaje aditivo y uniforme. ^{[ 51 ] [ 52 ]}

Se cree que la epistasis negativa y el sexo están íntimamente correlacionados. Experimentalmente, esta idea se ha puesto a prueba mediante simulaciones digitales de poblaciones asexuales y sexuales. Con el tiempo, las poblaciones sexuales tienden a una epistasis más negativa, es decir, a una disminución de la aptitud debido a la interacción de dos alelos. Se cree que la epistasis negativa permite eliminar de las poblaciones de manera eficiente a los individuos portadores de las mutaciones deletéreas que interactúan entre sí. Esto elimina dichos alelos de la población, lo que resulta en una población globalmente más apta. Esta hipótesis fue propuesta por Alexey Kondrashov y a veces se la conoce como la hipótesis de la mutación deletérea ^{[ 53 ]} ; también se ha puesto a prueba utilizando redes genéticas artificiales ^{[ 21 ]} .

Sin embargo, la evidencia de esta hipótesis no siempre ha sido directa y el modelo propuesto por Kondrashov ha sido criticado por asumir parámetros de mutación alejados de las observaciones del mundo real. ^{[ 54 ]} Además, en aquellos ensayos que utilizaron redes genéticas artificiales, la epistasis negativa solo se encuentra en redes más densamente conectadas, ^{[ 21 ]} mientras que la evidencia empírica indica que las redes genéticas naturales están escasamente conectadas, ^{[ 55 ]} y la teoría muestra que la selección para la robustez favorecerá las redes menos conectadas y mínimamente complejas. ^{[ 55 ]}

La genética cuantitativa se centra en la varianza genética debida a las interacciones genéticas. Cualquier interacción entre dos loci con una frecuencia génica determinada puede descomponerse en ocho efectos genéticos independientes mediante una regresión ponderada . En esta regresión, los efectos genéticos observados entre dos loci se tratan como variables dependientes y los efectos genéticos "puros" se utilizan como variables independientes. Dado que la regresión es ponderada, la distribución entre los componentes de la varianza cambiará en función de la frecuencia génica. Por analogía, es posible extender este sistema a tres o más loci, o a interacciones citonucleares ^{[ 56 ].}

Al analizar la epistasis dentro de un gen, se puede utilizar la mutagénesis dirigida para generar los diferentes genes y analizar sus productos proteicos (por ejemplo, su estabilidad o actividad catalítica). Esto se conoce a veces como ciclo de doble mutante e implica la producción y el análisis de la proteína de tipo silvestre, los dos mutantes simples y el mutante doble. La epistasis se mide como la diferencia entre los efectos de las mutaciones en conjunto y la suma de sus efectos individuales. ^{[ 57 ]} Esto se puede expresar como una energía libre de interacción. La misma metodología se puede utilizar para investigar las interacciones entre conjuntos más grandes de mutaciones, pero es necesario producir y analizar todas las combinaciones. Por ejemplo, existen 120 combinaciones diferentes de 5 mutaciones, algunas o todas las cuales pueden mostrar epistasis...

Se han desarrollado numerosos métodos computacionales para la detección y caracterización de la epistasis. Muchos de ellos se basan en el aprendizaje automático para detectar efectos no aditivos que podrían pasar desapercibidos con enfoques estadísticos como la regresión lineal. ^{[ 58 ]} Por ejemplo, la reducción de dimensionalidad multifactorial (MDR) se diseñó específicamente para la detección no paramétrica y sin modelo de combinaciones de variantes genéticas que predicen un fenotipo como el estado de enfermedad en poblaciones humanas . ^{[ 59 ] [ 60 ]} Varios de estos enfoques se han revisado ampliamente en la literatura. ^{[ 61 ]} Más recientemente aún, se ha demostrado que los métodos que utilizan conocimientos de la informática teórica (la transformada de Hadamard ^{[ 62 ]} y la detección comprimida ^{[ 63 ] [ 64 ]} ) o la inferencia de máxima verosimilitud ^{[ 65 ]} distinguen los efectos epistáticos de la no linealidad general en la estructura del mapa genotipo-fenotipo, ^{[ 66 ]} mientras que otros utilizaron el análisis de supervivencia del paciente para identificar la no linealidad. ^{[ 67 ]}