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letalidad sintética

La letalidad sintética se define como un tipo de interacción genética donde la combinación de dos eventos genéticos resulta en la muerte celular o la muerte de un organismo. [ 1...

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La letalidad sintética se define como un tipo de interacción genética donde la combinación de dos eventos genéticos resulta en la muerte celular o la muerte de un organismo. [ 1 ] Aunque la explicación anterior es más amplia, comúnmente al referirse a la letalidad sintética se alude a la situación que surge en virtud de una combinación de deficiencias de dos o más genes que conducen a la muerte celular (ya sea por medio de apoptosis o de otra manera), mientras que la deficiencia de solo uno de estos genes no la produce. [ 2 ] En un cribado genético de letalidad sintética , es necesario comenzar con una mutación que no resulte en la muerte celular, aunque el efecto de esa mutación podría resultar en un fenotipo diferente (crecimiento lento, por ejemplo), y luego probar sistemáticamente otras mutaciones en loci adicionales para determinar cuál, en combinación con la primera mutación, causa la muerte celular que surge por medio de deficiencia o abolición de la expresión.

La letalidad sintética tiene utilidad para la terapia molecular dirigida contra el cáncer. El primer ejemplo de un agente terapéutico molecular dirigido que explotó un enfoque de letalidad sintética surgió mediante la inactivación de un gen supresor de tumores ( BRCA1 y 2), un tratamiento que recibió la aprobación de la FDA en 2016 ( inhibidor de PARP ). [ 3 ] Un subcaso de letalidad sintética, donde las vulnerabilidades se exponen por la eliminación de genes pasajeros en lugar de genes supresores de tumores, es la denominada "letalidad colateral". [ 4 ]

Fondo

Esquema de letalidad sintética básica. Las mutaciones simultáneas en un par de genes confieren letalidad, mientras que cualquier otra combinación de mutaciones es viable.

El fenómeno de la letalidad sintética fue descrito por primera vez por Calvin Bridges en 1922, quien observó que algunas combinaciones de mutaciones en el organismo modelo Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta común) confieren letalidad. [ 1 ] Theodore Dobzhansky acuñó el término "letalidad sintética" en 1946 para describir el mismo tipo de interacción genética en poblaciones silvestres de Drosophila . [ 5 ] Si la combinación de eventos genéticos resulta en una reducción no letal de la aptitud, la interacción se denomina enfermedad sintética. Aunque en genética clásica el término letalidad sintética se refiere a la interacción entre dos perturbaciones genéticas, también puede aplicarse a casos en los que la combinación de una mutación y la acción de un compuesto químico causa letalidad, mientras que la mutación o el compuesto por sí solos no son letales. [ 6 ]

La letalidad sintética es consecuencia de la tendencia de los organismos a mantener mecanismos de amortiguación (es decir, planes de respaldo) que generan estabilidad fenotípica a pesar de las variaciones genéticas subyacentes, los cambios ambientales u otros eventos aleatorios, como las mutaciones. Esta robustez genética es el resultado de vías redundantes paralelas y proteínas "capacitantes" que camuflan los efectos de las mutaciones, de modo que los procesos celulares importantes no dependen de ningún componente individual. [ 7 ] La letalidad sintética puede ayudar a identificar estas relaciones de amortiguación y qué tipo de enfermedad o disfunción puede ocurrir cuando estas relaciones se rompen, mediante la identificación de interacciones genéticas que funcionan en el mismo proceso bioquímico o en vías que aparentemente no están relacionadas. [ 8 ]

Pantallas de alto rendimiento

Los cribados de letalidad sintética de alto rendimiento pueden ayudar a esclarecer cuestiones sobre cómo funcionan los procesos celulares sin conocimiento previo de la función o interacción de los genes. La estrategia de cribado debe tener en cuenta el organismo utilizado, el modo de perturbación genética y si el cribado es directo o inverso . Muchos de los primeros cribados de letalidad sintética se realizaron en Saccharomyces cerevisiae . La levadura en ciernes tiene muchas ventajas experimentales en los cribados, incluyendo un genoma pequeño, un tiempo de duplicación rápido , estados haploide y diploide, y facilidad de manipulación genética. [ 9 ] La ablación génica se puede realizar utilizando una estrategia basada en PCR y las bibliotecas completas de colecciones de knockout para todos los genes de levadura anotados están disponibles públicamente. El array genético sintético (SGA), la letalidad sintética por microarray (SLAM) y el mapeo de interacción genética (GIM) son tres métodos de alto rendimiento para analizar la letalidad sintética en levadura. Se creó un mapa de interacción genética a escala genómica mediante análisis SGA en S. cerevisiae que comprende aproximadamente el 75% de todos los genes de levadura. [ 10 ]

letalidad colateral

La letalidad colateral es un subcaso de letalidad sintética en la terapia personalizada contra el cáncer, donde las vulnerabilidades se exponen por la eliminación de genes pasajeros en lugar de genes supresores de tumores, que se eliminan en virtud de la proximidad cromosómica a los principales loci supresores de tumores eliminados. [ 4 ]

deficiencias en el DDR

deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN

Las mutaciones en los genes empleados en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR) causan una alta tasa de mutación. [ 11 ] [ 12 ] En los tumores, estas mutaciones posteriores frecuentes a menudo generan antígenos inmunogénicos "no propios". Un ensayo clínico de fase II en humanos, con 41 pacientes, evaluó un enfoque letal sintético para tumores con o sin defectos de MMR. [ 13 ] En el caso de los tumores esporádicos evaluados, la mayoría serían deficientes en MMR debido a la represión epigenética de un gen MMR. El producto del gen PD-1 normalmente reprime las respuestas inmunes citotóxicas. La inhibición de este gen permite una mayor respuesta inmune. En este ensayo clínico de fase II con 47 pacientes, cuando los pacientes con cáncer con un defecto en MMR en sus tumores fueron expuestos a un inhibidor de PD-1, 67% - 78% de los pacientes experimentaron supervivencia libre de progresión relacionada con la inmunidad . En contraste, para los pacientes sin MMR defectuoso, la adición del inhibidor de PD-1 generó solo 11% de pacientes con supervivencia libre de progresión relacionada con la inmunidad. Por lo tanto, la inhibición de PD-1 es principalmente letal sintéticamente con defectos en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR).

deficiencia genética del síndrome de Werner

El análisis de 630 tumores primarios humanos en 11 tejidos muestra que la hipermetilación del promotor WRN (con pérdida de expresión de la proteína WRN) es un evento común en la tumorigénesis. [ 14 ] El promotor del gen WRN está hipermetilado en aproximadamente el 38% de los cánceres colorrectales y carcinomas de pulmón de células no pequeñas y en aproximadamente el 20% de los cánceres de estómago , próstata , mama , linfomas no Hodgkin y condrosarcomas , además de en niveles significativos en los otros cánceres evaluados. La proteína helicasa WRN es importante en la reparación del ADN por recombinación homóloga y también participa en la reparación del ADN por unión de extremos no homólogos y la reparación del ADN por escisión de bases . [ 15 ]

Los inhibidores de la topoisomerasa se utilizan frecuentemente como quimioterapia para diferentes tipos de cáncer, aunque causan supresión de la médula ósea, son cardiotóxicos y tienen una eficacia variable. [ 16 ] En 2006 se realizó un estudio retrospectivo, con un seguimiento clínico prolongado, de pacientes con cáncer de colon tratados con el inhibidor de la topoisomerasa irinotecán . En este estudio, 45 pacientes presentaban promotores del gen WRN hipermetilados y 43 pacientes presentaban promotores del gen WRN no metilados . [ 14 ] El irinotecán fue más beneficioso para los pacientes con promotores de WRN hipermetilados (supervivencia de 39,4 meses) que para aquellos con promotores de WRN no metilados (supervivencia de 20,7 meses). Por lo tanto, un inhibidor de la topoisomerasa pareció ser sintéticamente letal con la expresión deficiente de WRN . Evaluaciones posteriores también han indicado letalidad sintética de la expresión deficiente de WRN y los inhibidores de la topoisomerasa. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Letalidad sintética de los inhibidores de PARP1 en estudios clínicos y preclínicos

Como revisaron Murata et al., [ 22 ] cinco inhibidores diferentes de PARP1 están actualmente en ensayos clínicos de fase I, II y III , para determinar si inhibidores particulares de PARP1 son sintéticamente letales en una gran variedad de cánceres, incluidos los de próstata, páncreas, tumores de pulmón de células no pequeñas, linfoma, mieloma múltiple y sarcoma de Ewing. Además, en estudios preclínicos utilizando células en cultivo o dentro de ratones, se están probando los inhibidores de PARP1 para letalidad sintética contra deficiencias epigenéticas y mutacionales en aproximadamente 20 defectos de reparación del ADN más allá de las deficiencias de BRCA1/2. Estos incluyen deficiencias en PALB2 , FANCD2 , RAD51 , ATM , MRE11 , p53 , XRCC1 y LSD1 .

Letalidad sintética preclínica de ARID1A

ARID1A , un modificador de la cromatina, es necesario para la unión de extremos no homólogos , una vía principal que repara roturas de doble cadena en el ADN, [ 23 ] y también tiene funciones reguladoras de la transcripción. [ 24 ] Las mutaciones de ARID1A son una de las 12 mutaciones carcinogénicas más comunes. [ 25 ] Se ha encontrado mutación o expresión epigenéticamente disminuida [ 26 ] de ARID1A en 17 tipos de cáncer. [ 27 ] Estudios preclínicos en células y en ratones muestran que la letalidad sintética para la expresión deficiente de ARID1A ocurre por inhibición de la actividad metiltransferasa de EZH2, [ 28 ] [ 29 ] por inhibición de la quinasa de reparación del ADN ATR, [ 30 ] o por exposición al inhibidor de quinasas dasatinib. [ 31 ]

Letalidad sintética preclínica de RAD52

Existen dos vías para la reparación por recombinación homóloga de roturas de doble cadena. La vía principal depende de BRCA1 , PALB2 y BRCA2, mientras que una vía alternativa depende de RAD52. [ 32 ] Estudios preclínicos, que involucran células deficientes en BRCA con expresión reducida o mutada epigenéticamente (en cultivo o inyectadas en ratones), muestran que la inhibición de RAD52 es letal sintéticamente con la deficiencia de BRCA . [ 33 ]

Efectos secundarios

Aunque los tratamientos con letalidad sintética pueden detener o ralentizar la progresión del cáncer y prolongar la supervivencia, cada uno de ellos presenta algunos efectos secundarios adversos. Por ejemplo, más del 20 % de los pacientes tratados con un inhibidor de PD-1 experimentan fatiga, erupción cutánea, prurito , tos, diarrea, disminución del apetito, estreñimiento o artralgia . [ 34 ] Por lo tanto, es importante determinar qué deficiencia de DDR está presente, para poder aplicar únicamente un tratamiento letal sintético eficaz y evitar exponer innecesariamente a los pacientes a efectos secundarios adversos sin un beneficio directo.

Véase también

Referencias

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