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Monoaminooxidasa A

El gen MAOA se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma X , en la posición 11.3. La monoaminooxidasa A , también conocida como MAO-A , es una enzima ( EC 1.4.3.4) que en hu...

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El gen MAOA se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma X , en la posición 11.3.

La monoaminooxidasa A , también conocida como MAO-A , es una enzima ( EC 1.4.3.4) que en humanos está codificada por el gen MAOA . [ 5 ] [ 6 ] Este gen es uno de los dos miembros vecinos de la familia de genes que codifican enzimas mitocondriales que catalizan la desaminación oxidativa de aminas , como la norepinefrina , la serotonina y la tiramina . Una mutación en este gen da lugar al síndrome de Brunner . Este gen también se ha asociado con diversos trastornos psiquiátricos, incluido el comportamiento antisocial . Se han observado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican múltiples isoformas. [ 7 ]

Estructuras

Gene

La monoaminooxidasa A, también conocida como MAO-A, es una enzima que en humanos está codificada por el gen MAOA . [ 5 ] [ 6 ] El promotor de MAOA contiene sitios de unión conservados para Sp1 , GATA2 y TBP . [ 8 ] Este gen es adyacente a un gen relacionado ( MAOB ) en la hebra opuesta del cromosoma X. [ 9 ]

En humanos, existe una secuencia repetida de 30 bases que se repite varias veces en la región promotora de la MAO-A. Existen variantes de la secuencia repetida de 2R (dos repeticiones), 3R, 3.5R, 4R y 5R, siendo las variantes 3R y 4R las más comunes en todas las poblaciones. Se ha observado que las variantes del promotor aparecen con diferentes frecuencias en distintos grupos étnicos en una cohorte de muestra estadounidense. [ 10 ]

La modificación epigenética de la expresión del gen MAOA mediante metilación probablemente desempeña un papel importante en las mujeres. Un estudio de 2010 halló que la metilación epigenética de MAOA en hombres era muy baja y presentaba poca variabilidad en comparación con las mujeres, a la vez que tenía una mayor heredabilidad en hombres que en mujeres. [ 11 ] [ 12 ]

Proteína

La MAO-A comparte un 70 % de identidad en la secuencia de aminoácidos con su homólogo MAO-B. [ 13 ] En consecuencia, ambas proteínas tienen estructuras similares. Tanto la MAO-A como la MAO-B presentan un dominio N-terminal que se une al dinucleótido de flavina y adenina (FAD), un dominio central que se une al sustrato amina y una hélice α C-terminal que se inserta en la membrana mitocondrial externa . [ 13 ] [ 14 ] La MAO-A tiene una cavidad de unión al sustrato ligeramente mayor que la MAO-B, lo que podría ser la causa de las ligeras diferencias en la actividad catalítica entre las dos enzimas, como se muestra en experimentos de relación cuantitativa estructura-actividad . [ 15 ] Ambas enzimas son relativamente grandes, de aproximadamente 60 kilodaltons, y se cree que funcionan como dímeros en las células vivas. [ 14 ]

Función

La monoaminooxidasa A cataliza la oxidación dependiente de O₂ de aminas arilalquil primarias , principalmente neurotransmisores como la serotonina y la dopamina . La MAO-A cataboliza la dopamina principalmente a nivel periférico, en lugar de en el cerebro, proceso que realiza la MAO-B . Este es el paso inicial en la degradación de estas moléculas. Los productos son el aldehído correspondiente , peróxido de hidrógeno y amoníaco .

R CH2 -Amina +O2 +H2 O→ R-Aldehído +H2 O2 +NH3

Se cree que esta reacción ocurre en tres pasos, utilizando FAD como cofactor de transferencia de electrones. Primero, la amina se oxida a la imina correspondiente , con reducción de FAD a FADH₂ . Segundo, O₂ acepta dos electrones y dos protones de FADH₂ , formando H₂2 O2 y regenerando FAD. En tercer lugar, la imina sehidrolizacon agua, formando amoníaco y el aldehído. [ 15 ] [ 16 ]

En comparación con la MAO-B, la MAO-A tiene una mayor especificidad por la serotonina y la norepinefrina , mientras que ambas enzimas tienen una afinidad similar por la dopamina y la tiramina . [ 17 ]

La MAO-A es un regulador clave para la función cerebral normal. En el cerebro, los niveles más altos de transcripción ocurren en el tronco encefálico , el hipotálamo , la amígdala , la habénula y el núcleo accumbens , y los más bajos en el tálamo , la médula espinal , la glándula pituitaria y el cerebelo . [ 17 ] Su expresión está regulada por los factores de transcripción SP1, GATA2 y TBP a través de la regulación dependiente de cAMP . [ 8 ] [ 17 ] La MAO-A también se expresa en los cardiomiocitos , donde se induce en respuesta al estrés, como la isquemia y la inflamación . [ 8 ]

Importancia clínica

Cáncer

La MAO-A produce una aminooxidasa, una clase de enzima conocida por afectar la carcinogénesis. La clorgilina , un inhibidor de la enzima MAO-A, previene la apoptosis en células de melanoma in vitro. [ 18 ] El colangiocarcinoma suprime la expresión de MAO-A, y los pacientes con mayor expresión de MAO-A presentaron menor invasión de órganos adyacentes y mejor pronóstico y supervivencia. [ 19 ]

Enfermedad cardiovascular

La actividad de la MAOA está relacionada con la apoptosis y el daño cardíaco durante la lesión cardíaca posterior a la isquemia- reperfusión . [ 8 ]

Trastornos del comportamiento y neurológicos

Existe cierta asociación entre las formas de baja actividad del gen MAOA y el autismo . [ 20 ] Las mutaciones en el gen MAOA dan como resultado una deficiencia de monoaminooxidasa o síndrome de Brunner . [ 7 ] Otros trastornos asociados con MAO-A incluyen la enfermedad de Alzheimer , la agresión , el trastorno de pánico , el trastorno bipolar , el trastorno depresivo mayor y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [ 8 ] Los efectos de la crianza en la autorregulación en adolescentes parecen estar moderados por los "alelos de plasticidad", de los cuales los alelos 2R y 3R de MAOA son dos, con "cuantos más alelos de plasticidad portaban los varones (pero no las mujeres), mayor y menor era la autorregulación que manifestaban bajo, respectivamente, condiciones de crianza de apoyo y no apoyo". [ 21 ]

Depresión

Los niveles de MAO-A en el cerebro, medidos mediante tomografía por emisión de positrones, están elevados en un promedio del 34 % en pacientes con trastorno depresivo mayor . [ 22 ] Los estudios de asociación genética que examinan la relación entre las variantes de MAOA de alta actividad y la depresión han producido resultados mixtos, con algunos estudios que vinculan las variantes de alta actividad con la depresión mayor en mujeres, [ 23 ] el suicidio deprimido en hombres, [ 24 ] la depresión mayor y los trastornos del sueño en hombres [ 25 ] y el trastorno depresivo mayor tanto en hombres como en mujeres. [ 26 ]

Otros estudios no encontraron una relación significativa entre las variantes de alta actividad del gen MAOA y el trastorno depresivo mayor. [ 27 ] [ 28 ] En pacientes con trastorno depresivo mayor, aquellos con polimorfismos MAOA G/T (rs6323) que codifican la forma de mayor actividad de la enzima tienen una magnitud de respuesta al placebo significativamente menor que aquellos con otros genotipos. [ 29 ]

comportamiento antisocial

En humanos, se ha encontrado una asociación entre el alelo 2R de la región VNTR del gen y un aumento en la probabilidad de cometer delitos graves o actos de violencia. Se ha descubierto que el alelo VNTR 2R de MAOA es un factor de riesgo para la delincuencia violenta, cuando está presente en asociación con factores de estrés, como problemas familiares, baja popularidad o fracaso escolar. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Se ha encontrado una conexión entre la versión 3R del gen MAO-A y varios tipos de comportamiento antisocial : los niños maltratados con genes que causan altos niveles de MAO-A tenían menos probabilidades de desarrollar comportamiento antisocial. [ 34 ] Los alelos de baja actividad de MAO-A que son abrumadoramente el alelo 3R en combinación con el abuso experimentado durante la infancia dieron como resultado un mayor riesgo de comportamiento agresivo en la edad adulta, [ 35 ] y los hombres con el alelo MAOA de baja actividad eran más vulnerables genéticamente incluso a la disciplina punitiva como predictor de comportamiento antisocial. [ 36 ] La testosterona alta, el tabaquismo materno durante el embarazo, los bajos estándares de vida material, el abandono escolar y el bajo CI predijeron el comportamiento violento están asociados con los hombres con los alelos de baja actividad. [ 37 ] [ 38 ] Según un gran metaanálisis en 2014, el alelo 3R tuvo un efecto pequeño y no significativo sobre la agresión y el comportamiento antisocial, en ausencia de otros factores de interacción. Debido a preocupaciones metodológicas, los autores no consideran esto como evidencia a favor de un efecto. [ 39 ]

El gen MAO-A fue el primer gen candidato para el comportamiento antisocial y se identificó durante un "análisis genético molecular de una familia holandesa grande, multigeneracional y notoriamente violenta". [ 40 ] Un estudio de prisioneros finlandeses reveló que un genotipo MAOA-L (de baja actividad), que contribuye a una baja tasa de recambio de dopamina, estaba asociado con un comportamiento extremadamente violento. [ 41 ] Para los fines del estudio, "comportamiento extremadamente violento" se definió como al menos diez homicidios, intentos de homicidio o agresiones.

Sin embargo, un gran estudio de asociación de todo el genoma no ha encontrado ningún efecto grande o estadísticamente significativo del gen MAOA sobre la agresión. [ 42 ] Un GWAS separado sobre el trastorno de personalidad antisocial tampoco informó un efecto significativo de MAOA. [ 43 ] Otro estudio, si bien encontró efectos a partir de una búsqueda de genes candidatos, no encontró ninguna evidencia en un GWAS grande. [ 41 ] Un análisis separado de estudios de asociación de todo el genoma en humanos y ratas, estudios de aleatorización mendeliana y análisis de vías causales tampoco reveló evidencia sólida de MAOA en la agresión. [ 44 ] Esta falta de replicación se predice a partir de los problemas conocidos de la investigación de genes candidatos, que puede producir muchos falsos positivos sustanciales. [ 45 ]

La agresión y el "gen guerrero"

Las variantes de baja actividad de la región promotora VNTR del gen MAO-A se han denominado el gen guerrero . [ 46 ] Ante la exclusión social o el ostracismo, los individuos con variantes de baja actividad del gen MAO-A mostraron mayores niveles de agresión que los individuos con el gen MAO-A de alta actividad . [ 47 ] La baja actividad del gen MAO-A podría predecir significativamente el comportamiento agresivo en una situación de alta provocación: los individuos con la variante de baja actividad del gen MAO-A tenían más probabilidades (75% frente al 62%, de una muestra de 70) de tomar represalias, y con mayor fuerza, en comparación con aquellos con una variante normal del gen MAO-A si la pérdida percibida era grande. [ 48 ]

Los efectos de los genes MAOA sobre la agresión también han sido criticados por estar muy exagerados. [ 49 ] De hecho, se sabe que el gen MAOA, incluso en combinación con la adversidad infantil, tiene un efecto muy pequeño. [ 50 ] La gran mayoría de las personas con los alelos asociados no han cometido ningún acto violento. [ 51 ] [ 52 ]

En un juicio penal de 2009 en Estados Unidos, se utilizó con éxito un argumento basado en una combinación de "gen guerrero" e historial de abuso infantil para evitar una condena por asesinato en primer grado y la pena de muerte; sin embargo, el asesino convicto fue sentenciado a 32 años de prisión. [ 53 ] [ 54 ] En un segundo caso, un individuo fue condenado por asesinato en segundo grado, en lugar de asesinato en primer grado, basándose en una prueba genética que reveló que tenía la variante MAOA de baja actividad. [ 55 ] Los jueces en Alemania son más propensos a sentenciar a los delincuentes a hospitalización psiquiátrica involuntaria al conocer el genotipo MAOA-L del acusado. [ 56 ]

Epigenética

Estudios han vinculado la metilación del gen MAOA con la dependencia de la nicotina y el alcohol en mujeres. [ 57 ] Un segundo promotor VNTR de MAOA , P2, influye en la metilación epigenética e interactúa con haber sufrido abuso infantil para influir en los síntomas del trastorno de personalidad antisocial, solo en mujeres. [ 58 ] Un estudio de 34 hombres no fumadores encontró que la metilación del gen puede alterar su expresión en el cerebro. [ 59 ]

Estudios con animales

Un gen MAOA disfuncional se ha correlacionado con mayores niveles de agresión en ratones, [ 60 ] [ 61 ] y se ha correlacionado con niveles elevados de agresión en humanos. [ 62 ] En ratones, un gen MAOA disfuncional se crea mediante mutagénesis por inserción (llamado 'Tg8'). [ 60 ] Tg8 es una cepa de ratón transgénico que carece de actividad enzimática funcional de MAO-A. Los ratones que carecían de un gen MAOA funcional exhibieron mayor agresión hacia ratones intrusos. [ 60 ] [ 63 ]

Algunos tipos de agresión exhibidos por estos ratones fueron agresión territorial, agresión depredadora y agresión inducida por aislamiento. [ 61 ] Los ratones deficientes en MAO-A que exhibieron una mayor agresión inducida por aislamiento revelan que una deficiencia de MAO-A también puede contribuir a una alteración en las interacciones sociales. [ 64 ] Hay investigaciones tanto en humanos como en ratones que respaldan que una mutación puntual sin sentido en el octavo exón del gen MAOA es responsable de la agresividad impulsiva debido a una deficiencia completa de MAO-A. [ 60 ] [ 62 ]

Interacciones

Factores de transcripción

Varios factores de transcripción se unen a la región promotora de MAO-A y regulan positivamente su expresión. Estos incluyen: el factor de transcripción Sp1 , GATA2 y TBP . [ 8 ]

Inductores

Entre los compuestos sintéticos que regulan positivamente la expresión de MAO-A se incluye el ácido valproico (Depakote) [ 65 ].

inhibidores

Entre las sustancias que inhiben la actividad enzimática de la MAO-A se incluyen:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • McDermott R, Tingley D, Cowden J, Frazzetto G, Johnson DD (febrero de 2009). "El gen de la monoaminooxidasa A (MAOA) predice la agresión conductual tras la provocación" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (7): 2118–23 . Bibcode : 2009PNAS..106.2118M . doi : 10.1073/pnas.0808376106 . PMC 2650118. PMID 19168625 .  
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  • Craig IW (marzo de 2007). "La importancia del estrés y la variación genética en la agresión humana". BioEssays . 29 (3): 227– 36. doi : 10.1002/bies.20538 . PMID 17295220. S2CID 46059787 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P21397 (monoaminooxidasa A humana) en el PDBe-KB .
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