vacuna contra la viruela

Las vacunas de primera generación se fabrican cultivando el virus vaccinia vivo en la piel de animales vivos. La mayoría de las vacunas de primera generación son vacunas de linfa de ternero cultivadas en la piel de vacas, pero también se utilizaron otros animales, incluidas las ovejas. ^{[ 20 ]} El desarrollo de la vacuna liofilizada en la década de 1950 permitió conservar el virus vaccinia durante largos períodos de tiempo sin refrigeración, lo que dio lugar a la disponibilidad de vacunas liofilizadas como Dryvax. ^{[ 22 ] [ 23 ] : 115}

La vacuna se administra mediante múltiples punciones de la piel ( escarificación ) con una aguja bifurcada que contiene la solución vacunal en la horquilla. ^{[ 24 ]} La piel debe limpiarse con agua en lugar de alcohol, ^{[ 24 ]} ya que el alcohol podría inactivar el virus vaccinia . ^{[ 23 ] : 292 [ 25 ]} Si se usa alcohol, debe dejarse que se evapore por completo antes de administrar la vacuna. ^{[ 23 ] : 292} La vacunación produce una lesión cutánea que se llena de pus y finalmente forma una costra. Esta manifestación de infección localizada por vaccinia se conoce como "tomar" la vacuna y demuestra inmunidad a la viruela. Después de 2 a 3 semanas, la costra se caerá y dejará una cicatriz vacunal. ^{[ 26 ]}

Las vacunas de primera generación consisten en virus vaccinia vivos, no atenuados . Un tercio de las personas vacunadas por primera vez desarrollan efectos secundarios lo suficientemente importantes como para faltar a la escuela, al trabajo u otras actividades, o tener dificultad para dormir. Entre el 15 y el 20 % de los niños que reciben la vacuna por primera vez desarrollan fiebres superiores a 39 °C (102 ° F) . La lesión de vaccinia puede transmitir el virus a otras personas. ^{[ 26 ]} Los efectos secundarios raros incluyen encefalitis y miopericarditis posvacunales. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Muchos países han almacenado vacunas de primera generación contra la viruela. En un análisis predictivo de 2006 sobre las víctimas si se hubiera realizado una vacunación masiva de las poblaciones de Alemania y los Países Bajos, se estimó que un total de 9,8 personas en los Países Bajos y 46,2 personas en Alemania morirían por una infección de vaccinia no controlada después de ser vacunadas con la cepa de la Junta de Salud de la Ciudad de Nueva York. Se pronosticaron más muertes para las vacunas basadas en otras cepas: Lister (55,1 en los Países Bajos, 268,5 en Alemania) y Bern (303,5 en los Países Bajos, 1381 en Alemania). ^{[ 28 ] [ 29 ]}  

Las vacunas de segunda generación consisten en virus vaccinia vivos cultivados en la membrana corioalantoidea o en cultivo celular . Estas vacunas también se administran mediante escarificación con una aguja bifurcada y presentan los mismos efectos secundarios que la cepa vaccinia clonada de primera generación. Sin embargo, el uso de huevos o cultivos celulares permite la producción de la vacuna en un entorno estéril, mientras que la vacuna de primera generación contiene bacterias de la piel del animal en el que se cultivó. ^{[ 20 ]}

Ernest William Goodpasture , Alice Miles Woodruff y G. John Buddingh cultivaron el virus vaccinia en la membrana corioalantoidea de embriones de pollo en 1932. ^{[ 30 ]} El Departamento de Salud de Texas comenzó a producir la vacuna a base de huevo en 1939 y a utilizarla en campañas de vacunación en 1948. ^{[ 23 ] : 588} Lederle Laboratories comenzó a vender su vacuna aviarizada contra la viruela en Estados Unidos en 1959. ^{[ 31 ]} La vacuna a base de huevo también se utilizó ampliamente en Brasil, Nueva Zelanda y Suecia, y a menor escala en muchos otros países. Las preocupaciones sobre la estabilidad de la temperatura y el virus de la leucosis sarcomatosa aviar impidieron su uso más generalizado durante la campaña de erradicación, aunque no se observó un aumento de la leucemia en Brasil y Suecia a pesar de la presencia del ASLV en los pollos. ^{[ 23 ] : 588}

Vaccinia fue cultivada por primera vez en cultivo celular en 1931 por Thomas Milton Rivers . La OMS financió el trabajo en la década de 1960 en el Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente de los Países Bajos (RIVM) sobre el cultivo de la cepa Lister/Elstree en células de riñón de conejo y la probó en 45.443 niños indonesios en 1973, con resultados comparables a la misma cepa de vacuna de linfa de ternera. ^{[ 23 ] : 588–589} Otras dos vacunas de cultivo celular fueron desarrolladas a partir de la cepa Lister en la década de 2000: Elstree-BN (Bavarian Nordic) y VV Lister CEP (Chicken Embryo Primary, Sanofi Pasteur). ^{[ 20 ] [ 32 ] [ 33 ]} Lister/Elstree-RIVM fue almacenada en los Países Bajos, y Elstree-BN fue vendida a algunos países europeos para reservas. ^{[ 20 ]} Sin embargo, Sanofi abandonó su propia vacuna después de adquirir Acambis en 2008 .

ACAM2000 es una vacuna desarrollada por Acambis , adquirida por Sanofi Pasteur en 2008, antes de vender la vacuna contra la viruela a Emergent Biosolutions en 2017. Se aislaron seis cepas de vaccinia de 3000 dosis de Dryvax y se observó una variación significativa en la virulencia. Se seleccionó la cepa con la virulencia más similar a la mezcla general de Dryvax y se cultivó en células MRC-5 para producir la vacuna ACAM1000. Tras un exitoso ensayo de fase I de ACAM1000, el virus se propagó tres veces en células Vero para desarrollar ACAM2000, que entró en producción masiva en Baxter . Estados Unidos encargó más de 200 millones de dosis de ACAM2000 entre 1999 y 2001 para su reserva, y la producción continúa para reemplazar las vacunas caducadas. ^{[ 34 ] [ 35 ]}

ACAM2000 fue aprobado para la prevención de la mpox en los Estados Unidos en agosto de 2024. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

Las vacunas de tercera generación se basan en virus vaccinia atenuados que son mucho menos virulentos y producen menos efectos secundarios. Los virus atenuados pueden ser replicantes o no replicantes. ^{[ 20 ]}

Accidente de tráfico

El virus vaccinia modificado de Ankara (MVA, en alemán : Modifiziertes Vakziniavirus Ankara ) es una variante del virus vaccinia incapaz de replicarse, desarrollada en Alemania Occidental mediante pases seriados . La cepa original de Ankara se mantenía en el instituto de vacunas de Ankara , Turquía, en burros y vacas. En 1953, la cepa de Ankara se trasladó a Alemania Occidental, donde Herrlich y Mayr la cultivaron en membrana corioalantoidea en la LMU de Múnich . Tras 572 pases seriados, el virus vaccinia había perdido más del 14 % de su genoma y ya no podía replicarse en células humanas. El MVA se utilizó en Alemania Occidental entre 1977 y 1980, pero la erradicación de la viruela puso fin a la campaña de vacunación tras solo 120 000 dosis. ^{[ 39 ]}

MVA estimula la producción de menos anticuerpos que las vacunas replicantes. ^{[ 40 ]} Durante la campaña de erradicación de la viruela, MVA se consideró una prevacuna que se administraría antes de una vacuna replicante para reducir los efectos secundarios, o una vacuna alternativa que podría administrarse de forma segura a personas con alto riesgo de contraer una vacuna replicante. ^{[ 23 ] : 585} Japón evaluó MVA y la rechazó debido a su baja inmunogenicidad, decidiendo desarrollar su propia vacuna atenuada en su lugar. ^{[ 41 ]} En la década de 2000, MVA se probó en modelos animales a dosis mucho más altas. ^{[ 42 ]} Cuando se administra MVA a monos a 40 veces la dosis de Dryvax, estimula una respuesta inmune más rápida al tiempo que causa menos efectos secundarios. ^{[ 43 ]}

MVA-BN

MVA-BN (nombre comercial: Imvanex en la Unión Europea; Imvamune en Canadá; y Jynneos en EE. UU.) ^{[ 44 ] [ 45 ]} es una vacuna fabricada por Bavarian Nordic mediante el cultivo de MVA en células. A diferencia de las vacunas replicantes, MVA-BN se administra por inyección subcutánea y no produce una reacción cutánea grave. ^{[ 46 ]} Una reacción cutánea grave es una lesión pustulosa o un área de induración o congestión definida alrededor de una lesión central, que puede ser una costra o una úlcera. ^{[ 47 ]}

MVA-BN también puede administrarse por vía intradérmica para aumentar el número de dosis disponibles. ^{[ 48 ]} Es más seguro para pacientes inmunocomprometidos y aquellos con riesgo de infección por vaccinia . MVA-BN ha sido aprobado en la Unión Europea, ^{[ 1 ]} Canadá, ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]} y Estados Unidos. ^{[ 52 ] [ 53 ]} Los ensayos clínicos han demostrado que MVA-BN es más seguro y tan inmunogénico como ACAM2000. ^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}

Esta vacuna también ha sido aprobada para su uso contra la mpox . ^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]} Recibió la precalificación de la OMS contra la viruela y la mpox en septiembre de 2024. ^{[ 60 ]}

La mortalidad de la forma grave de la viruela —variola major— era muy alta sin vacunación, llegando hasta el 35% en algunos brotes. ^{[ 80 ]} Un método para inducir inmunidad conocido como inoculación, insuflación o « variolización » se practicaba antes del desarrollo de una vacuna moderna y probablemente se dio en África y China mucho antes de que la práctica llegara a Europa. ^{[ 81 ]} También pudo haber ocurrido en la India, pero esto es discutido; otros investigadores sostienen que los antiguos textos médicos sánscritos de la India no describen estas técnicas. ^{[ 81 ] [ 82 ]} La primera referencia clara a la inoculación de la viruela fue hecha por el autor chino Wan Quan (1499–1582) en su Douzhen xinfa (痘疹心法) publicado en 1549. ^{[ 83 ]} La inoculación contra la viruela no parece haber estado generalizada en China hasta la era del reinado del emperador Longqing (r. 1567–1572) durante la dinastía Ming . ^{[ 84 ]} En China, se soplaban costras de viruela en polvo en las narices de los sanos. Los pacientes luego desarrollaban un caso leve de la enfermedad y a partir de entonces eran inmunes a ella. La técnica tenía una tasa de mortalidad del 0,5–2,0%, pero eso era considerablemente menor que la tasa de mortalidad del 20–30% de la enfermedad en sí. Dos informes sobre la práctica china de inoculación fueron recibidos por la Royal Society en Londres en 1700; uno del Dr. Martin Lister, quien recibió un informe de un empleado de la Compañía Británica de las Indias Orientales destinado en China, y otro de Clopton Havers . ^{[ 85 ]} Según Voltaire (1742), los turcos derivaron su uso de la inoculación de la vecina Circasia . Voltaire no especula sobre el origen de la técnica circasiana, aunque informa que los chinos la han practicado "durante estos cien años". ^{[ 86 ]}

La variolización también fue practicada durante la segunda mitad del siglo XVII por médicos en Turquía , Persia y África. En 1714 y 1716, Emmanuel Timoni , médico afiliado a la Embajada Británica en Constantinopla , ^{[ 87 ]} y Giacomo Pylarini presentaron dos informes sobre el método turco de inoculación del Imperio Otomano a la Royal Society de Inglaterra. El material de origen nos dice sobre Lady Mary Wortley Montagu: "Cuando Lady Mary estuvo en el Imperio Otomano, descubrió la práctica local de inoculación contra la viruela llamada variolización". ^{[ 88 ]} En 1718, hizo variolizar a su hijo de cinco años. Se recuperó rápidamente. Regresó a Londres y en 1721 , durante una epidemia de viruela, Charles Maitland hizo variolizar a su hija. Esto animó a la familia real británica a interesarse y se llevó a cabo un ensayo de variolización en prisioneros de la prisión de Newgate . Esto tuvo éxito y en 1722 Carolina de Ansbach , la princesa de Gales, permitió a Maitland vacunar a sus hijos. ^{[ 89 ]} El éxito de estas variolaciones aseguró al pueblo británico que el procedimiento era seguro. ^{[ 87 ]}

Estimulada por una grave epidemia, la variolización se empleó por primera vez en Norteamérica en 1721. El procedimiento se conocía en Boston desde 1706, cuando el predicador Cotton Mather lo aprendió de Onesimus , un hombre al que mantenía como esclavo, quien, como muchos de sus compañeros, había sido inoculado en África antes de ser secuestrado. ^{[ 91 ]} Esta práctica fue ampliamente criticada al principio. ^{[ 92 ]} Sin embargo, un ensayo limitado mostró que seis muertes ocurrieron de un total de 244 personas que habían sido variolizadas (2,5 %), mientras que 844 de 5980 murieron por enfermedades naturales (14 %), y el proceso se adoptó ampliamente en todas las colonias. ^{[ 23 ]}

Se documentó que la técnica de inoculación tenía una tasa de mortalidad de tan solo uno entre mil. Dos años después de la descripción de Kennedy, en marzo de 1718, el Dr. Charles Maitland inoculó con éxito al hijo de cinco años del embajador británico ante la corte turca por orden de la esposa del embajador, Lady Mary Wortley Montagu , quien cuatro años más tarde introdujo la práctica en Inglaterra. ^{[ 93 ]}

Un relato de una carta de Lady Mary Wortley Montagu a Sarah Chiswell, fechada el 1 de abril de 1717, procedente de la Embajada de Turquía, describe este trato:

La viruela, tan mortal y tan común entre nosotros, es aquí completamente inofensiva gracias a la invención del injerto (que es el término que le dan). Hay un grupo de ancianas que se dedican a realizar la operación. Cada otoño, en el mes de septiembre, cuando el calor intenso disminuye, la gente se pregunta si algún miembro de su familia desea contraer la viruela. Se organizan grupos para este propósito, y cuando se reúnen (generalmente quince o dieciséis personas), la anciana llega con una cáscara de nuez llena de la sustancia de la mejor clase de viruela y pregunta qué venas desean que les abran. Inmediatamente abre la vena que le ofrecen con una aguja grande (que no causa más dolor que un simple rasguño) e inyecta en la vena la mayor cantidad de veneno que cabe en la punta de la aguja, luego venda la pequeña herida con un trozo hueco de concha, y de esta manera abre cuatro o cinco venas. ... Los niños o los jóvenes pacientes juegan juntos el resto del día y gozan de perfecta salud hasta el octavo. Entonces la fiebre comienza a apoderarse de ellos y permanecen en cama dos días, muy raramente tres. Rara vez tienen más de veinte o treinta en la cara, lo cual nunca se nota, y en ocho días están tan bien como antes de la enfermedad. ... No hay ningún ejemplo de alguien que haya muerto a causa de esto, y puede creer que estoy muy satisfecho de la seguridad del experimento, ya que pretendo probarlo con mi querido hijo pequeño. Soy lo suficientemente patriota como para esforzarme por poner de moda este útil invento en Inglaterra, y no dejaría de escribir a algunos de nuestros médicos muy específicamente sobre esto si conociera a alguno de ellos que pensara que tuviera la suficiente virtud como para sacrificar una rama tan considerable de sus ingresos por el bien de la humanidad, pero esa enfermedad les es demasiado beneficiosa como para no exponer a todo su resentimiento al valiente que se atreva a ponerle fin. Quizás si vivo para regresar, tenga el valor de enfrentarme a ellos. ^{[ 94 ]}

En los primeros tiempos de la vacunación empírica, antes del trabajo de Louis Pasteur sobre el establecimiento de la teoría de los gérmenes y de Joseph Lister sobre la antisepsia y la asepsia, existía una considerable infección cruzada. Se cree que William Woodville , uno de los primeros vacunadores y director del Hospital de Viruela de Londres, contaminó la materia de la viruela bovina —la vacuna— con materia de la viruela humana, lo que esencialmente produjo variolización. Otros materiales vacunales no se derivaban de forma fiable de la viruela bovina, sino de otras erupciones cutáneas del ganado. ^{[ 95 ]}

Durante los primeros días de la experimentación empírica en 1758, el calvinista estadounidense Jonathan Edwards murió a causa de una inoculación de viruela. Algunos de los primeros estudios estadísticos y epidemiológicos fueron realizados por James Jurin en 1727 y Daniel Bernoulli en 1766. ^{[ 96 ]} En 1768, el Dr. John Fewster informó que la variolización no indujo ninguna reacción en personas que habían tenido viruela bovina. ^{[ 97 ] [ 98 ]}

Edward Jenner nació en Berkeley , Inglaterra. De niño, Jenner fue sometido a variolización junto con otros escolares gracias a fondos parroquiales, pero estuvo a punto de morir debido a la gravedad de la infección. Tras recibir purgantes y someterse a sangrías, Jenner fue internado en uno de los establos de variolización hasta su recuperación. ^{[ 99 ]} A los 13 años, entró como aprendiz del boticario Daniel Ludlow y, posteriormente, del cirujano George Hardwick en la cercana Sodbury . Observó que las personas que contraían la viruela bovina trabajando con ganado no contraían la viruela humana. Jenner supuso una relación causal, pero la idea no se adoptó en ese momento. De 1770 a 1772, Jenner recibió formación avanzada en Londres, en el Hospital St. George's, y como alumno particular de John Hunter , para luego regresar a Berkeley y establecer su consulta. ^{[ 100 ]}

Quizás ya existía un entendimiento público informal sobre alguna conexión entre la resistencia a las enfermedades y el trabajo con ganado. La "bella lechera " parece haber sido una imagen frecuente en el arte y la literatura de este período. Se sabe con certeza que en los años posteriores a 1770, al menos seis personas en Inglaterra, Dinamarca y Alemania (Sevel, Jensen, Jesty 1774, Rendall, Plett 1791) probaron con éxito la posibilidad de usar la vacuna contra la viruela bovina como inmunización contra la viruela humana. ^{[ 101 ]} Sin embargo, fue el experimento de seis pasos de Jenner el que estableció el vínculo entre la infección por viruela bovina y la inmunidad contra la viruela humana, y sus informes los que dieron a conocer la práctica a nivel nacional.

Jenner envió un documento informando sus observaciones a la Royal Society en abril de 1797. No fue presentado formalmente y no hay mención de él en los registros de la Sociedad. Jenner había enviado el documento informalmente a Sir Joseph Banks , el presidente de la Sociedad, quien pidió a Everard Home su opinión. Las revisiones de su informe rechazado, publicado por primera vez en 1999, fueron escépticas y pidieron más vacunaciones. ^{[ 102 ]} Se realizaron vacunaciones adicionales y en 1798 Jenner publicó su trabajo titulado Una investigación sobre las causas y efectos de la Variolae Vaccinae, una enfermedad descubierta en algunos de los condados occidentales de Inglaterra, particularmente Gloucestershire y conocida con el nombre de viruela bovina. ^{[ 81 ] [ 103 ] [ 104 ]} Fue un análisis de 23 casos que incluían a varios individuos que habían resistido la exposición natural después de una viruela bovina previa. No se sabe cuántos vacunó Jenner o desafió mediante inoculación con el virus de la viruela; Por ejemplo, el caso 21 incluía a "varios niños y adultos". Es crucial destacar que al menos cuatro de los que Jenner inoculó deliberadamente con el virus de la viruela mostraron resistencia. Estos incluían al primer y al último paciente de una serie de transferencias de brazo a brazo. Concluyó que la inoculación con viruela bovina era una alternativa segura a la inoculación con viruela humana, pero afirmó precipitadamente que el efecto protector era de por vida. Esto último resultó ser incorrecto. ^{[ 105 ]} Jenner también intentó distinguir entre la viruela bovina "verdadera", que producía el resultado deseado, y la viruela bovina "espuria", que era ineficaz y/o producía una reacción grave. La investigación moderna sugiere que Jenner intentaba distinguir entre los efectos causados ​​por lo que se reconocería como una vacuna no infecciosa, un virus diferente (por ejemplo, paravaccinia /nódulos del ordeñador) o patógenos bacterianos contaminantes. Esto causó confusión en su momento, pero se convertiría en un criterio importante en el desarrollo de vacunas. ^{[ 106 ]} Otra fuente de confusión fue la creencia de Jenner de que la vacuna totalmente eficaz obtenida de las vacas tenía su origen en una enfermedad equina, a la que erróneamente se refería como «grasa» . Esto fue criticado en su momento, pero pronto se introdujeron vacunas derivadas de la viruela equina, que posteriormente contribuyeron al complejo problema del origen del virus vaccinia , el virus presente en las vacunas actuales. ^{[ 107 ] : 165–78}

La introducción de la vacuna en el Nuevo Mundo tuvo lugar en Trinity, Terranova , en 1798 por el Dr. John Clinch , amigo de la infancia y colega médico de Jenner. ^{[ 108 ] [ 109 ]} La primera vacuna contra la viruela en los Estados Unidos se administró en 1799. El médico Valentine Seaman vacunó a sus hijos contra la viruela utilizando un suero adquirido de Jenner. ^{[ 110 ] [ 111 ]} Para 1800, el trabajo de Jenner se había publicado en todos los principales idiomas europeos y había llegado a Benjamin Waterhouse en los Estados Unidos, lo que indica una rápida difusión y un profundo interés. ^{[ 112 ] : 262–67} A pesar de cierta preocupación por la seguridad de la vacunación, la mortalidad con una vacuna cuidadosamente seleccionada fue cercana a cero, y pronto se utilizó en toda Europa y los Estados Unidos. ^{[ 113 ] [ 114 ]}

En 1804, la Expedición Balmis , una misión oficial española comandada por Francisco Javier de Balmis , zarpó para distribuir la vacuna por todo el Imperio español, primero a las Islas Canarias y luego a Centroamérica española. Mientras su lugarteniente, José Salvany, llevaba la vacuna a las costas oeste y este de Sudamérica española, Balmis navegó a Manila en Filipinas y luego a Cantón y Macao en la costa china. Regresó a España en 1806. ^{[ 115 ]} La vacuna no se transportaba en frascos, sino en 22 niños huérfanos, que eran portadores del virus vivo de la viruela bovina. Tras su llegada, «otros gobernadores y médicos españoles utilizaron a niñas esclavizadas para transportar el virus entre islas, utilizando el líquido linfático extraído de ellas para inocular a sus poblaciones locales». ^{[ 116 ]}

Napoleón fue uno de los primeros defensores de la vacunación contra la viruela y ordenó que se vacunara a los reclutas del ejército. ^{[ 117 ]} Además, se creó un programa de vacunación para el Ejército francés y su Guardia Imperial . En 1811, hizo vacunar a su hijo, Napoleón II , después de su nacimiento. Para 1815, aproximadamente la mitad de los niños franceses estaban vacunados y, al final del Imperio napoleónico, las muertes por viruela representaban el 1,8 % de las muertes, en comparación con el 4,8 % que representaba en la época de la Revolución Francesa . ^{[ 118 ]}

El 26 de marzo de 1806, el cantón suizo de Thurgau se convirtió en el primer estado del mundo en introducir la vacunación obligatoria contra la viruela, por orden del consejero cantonal Jakob Christoph Scherb . ^{[ 119 ] [ 120 ]} Medio año después, Elisa Bonaparte emitió una orden similar para su Principado de Lucca y Piombino el 25 de diciembre de 1806. ^{[ 121 ]} El 26 de agosto de 1807, Baviera introdujo una medida similar. Baden siguió en 1809, Prusia en 1815, Württemberg en 1818, Suecia en 1816, Inglaterra en 1867 y el Imperio Alemán en 1874 a través de la Ley de Vacunación de los Reichs. ^{[ 122 ] [ 123 ]} En la Suecia luterana, el clero protestante desempeñó un papel pionero en la vacunación voluntaria contra la viruela ya en 1800. ^{[ 124 ]} La primera vacunación se llevó a cabo en Liechtenstein en 1801, y desde 1812 fue obligatoria. ^{[ 125 ]}

La pregunta de quién intentó por primera vez la inoculación/vacunación contra la viruela bovina no puede responderse con certeza. La mayor parte de la información disponible, aunque limitada, corresponde a Benjamin Jesty , Peter Plett y John Fewster . En 1774, Jesty, un granjero de Yetminster en Dorset , al observar que las dos lecheras que vivían con su familia eran inmunes a la viruela, inoculó a su familia con viruela bovina para protegerlos de la viruela humana. En aquel entonces, atrajo cierta cantidad de críticas y burlas locales, y luego el interés disminuyó. Posteriormente, Jesty fue llamado a la atención y fue llevado a Londres en 1802 por críticos celosos de la prominencia de Jenner, en un momento en que este solicitaba una recompensa económica al Parlamento. ^{[ 126 ]} Entre 1790 y 1792, Peter Plett, un maestro de Holstein , informó sobre los resultados limitados de la inoculación contra la viruela bovina a la Facultad de Medicina de la Universidad de Kiel . Sin embargo, la Facultad se inclinó por la variolización y no tomó ninguna medida. ^{[ 127 ]} John Fewster, cirujano amigo de Jenner, originario de la cercana Thornbury, discutió la posibilidad de la inoculación con viruela bovina en reuniones ya en 1765. Es posible que haya realizado algunas inoculaciones con viruela bovina en 1796, aproximadamente al mismo tiempo que Jenner vacunaba a Phipps. Sin embargo, Fewster, quien tenía una próspera práctica de variolización, pudo haber considerado esta opción, pero optó por la viruela humana. Creía que la vacunación no ofrecía ninguna ventaja sobre la variolización, pero mantuvo un contacto amistoso con Jenner y, ciertamente, no reclamó prioridad para la vacunación cuando los críticos atacaron la reputación de Jenner. ^{[ 128 ]} Parece claro que la idea de usar viruela bovina en lugar de viruela humana para la inoculación se consideró, e incluso se intentó a finales del siglo XVIII, y no solo por la profesión médica. Por lo tanto, Jenner no fue el primero en intentar la inoculación con viruela bovina. Sin embargo, fue el primero en publicar sus evidencias y distribuir la vacuna gratuitamente, proporcionar información sobre la selección del material adecuado y mantenerla mediante la transferencia de brazo a brazo. Los autores del informe oficial de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la viruela y su erradicación, que evalúa el papel de Jenner, escribieron: ^{[ 23 ] : 264}

La publicación de la investigación y la posterior y enérgica promoción por parte de Jenner de la idea de la vacunación con un virus distinto al virus de la viruela constituyeron un hito en el control de la viruela, por el cual él, más que nadie, merece el mérito.

A medida que se extendió la vacunación, algunos países europeos la hicieron obligatoria. La preocupación por su seguridad provocó oposición y, en algunos casos, la derogación de la legislación. ^{[ 128 ] : 236–40 [ 129 ]} La vacunación infantil obligatoria se introdujo en Inglaterra mediante la Ley de Vacunación de 1853 ( 16 & 17 Vict. c. 100). Para 1871, los padres podían ser multados por incumplimiento y, posteriormente, encarcelados por falta de pago. ^{[ 129 ] : 202–13} Esto intensificó la oposición, y la Ley de Vacunación de 1898 ( 61 & 62 Vict. c. 49) introdujo una cláusula de conciencia. ^{[ 130 ]} Esto permitía la exención mediante la presentación de un certificado de objeción de conciencia firmado por dos magistrados. Dichos certificados no siempre eran fáciles de obtener y una ley posterior de 1907 permitió la exención mediante una declaración jurada que no podía ser rechazada. Aunque teóricamente seguía siendo obligatoria, la Ley de Vacunación de 1907 ( 7 Edw. 7. c. 31) marcó de hecho el fin de la vacunación infantil obligatoria en Inglaterra. ^{[ 129 ] : 233–38}

En Estados Unidos, la vacunación estaba regulada por los estados individualmente; Massachusetts fue el primero en imponer la vacunación obligatoria en 1809. A continuación, se sucedieron secuencias de coerción, oposición y derogación en varios estados. Para 1930, Arizona, Utah, Dakota del Norte y Minnesota prohibían la vacunación obligatoria; 35 estados permitían la regulación por parte de las autoridades locales o no tenían legislación que afectara la vacunación; mientras que en diez estados, incluidos Washington D. C. y Massachusetts, la vacunación infantil era obligatoria. ^{[ 112 ] : 292–93} La vacunación infantil obligatoria se regulaba permitiendo el acceso a la escuela solo a quienes habían sido vacunados. ^{[ 131 ]} Quienes buscaban imponer la vacunación obligatoria argumentaban que el bien público prevalecía sobre la libertad individual, una opinión respaldada por la Corte Suprema de Estados Unidos en el caso Jacobson v. Massachusetts en 1905, un fallo histórico que sentó un precedente para casos relacionados con la libertad individual y el bien público. ^{[ 132 ]}

Louis T. Wright , ^{[ 133 ]} un afroamericano graduado de la Facultad de Medicina de Harvard (1915), introdujo, mientras prestaba servicio en el Ejército durante la Primera Guerra Mundial , la vacunación intradérmica contra la viruela para los soldados. ^{[ 134 ]}

Hasta finales del siglo XIX, la vacunación se realizaba directamente con la vacuna producida en la piel de los terneros o, particularmente en Inglaterra, con la vacuna obtenida del ternero pero mantenida mediante transferencia de brazo a brazo; ^{[ 135 ]} inicialmente en ambos casos la vacuna podía secarse en puntas de marfil para su almacenamiento o transporte a corto plazo, pero hacia finales de siglo se hizo un uso creciente de tubos capilares de vidrio para este propósito. ^{[ 136 ]} Durante este período no existían métodos adecuados para evaluar la seguridad de la vacuna y hubo casos de vacunas contaminadas que transmitieron infecciones como erisipela, tétanos, septicemia y tuberculosis. ^{[ 106 ]} En el caso de la transferencia de brazo a brazo también existía el riesgo de transmitir sífilis. Aunque esto ocurría ocasionalmente, estimado en 750 casos en 100 millones de vacunaciones, ^{[ 113 ] : 122} algunos críticos de la vacunación, por ejemplo Charles Creighton, creían que la vacuna no contaminada en sí misma era una causa de sífilis. ^{[ 137 ]} La vacuna contra la viruela era la única vacuna disponible durante este período, por lo que la firme oposición a ella inició una serie de controversias sobre vacunas que se extendieron a otras vacunas y llegaron hasta el siglo XXI.

Sydney Arthur Monckton Copeman , bacteriólogo del gobierno inglés interesado en la vacuna contra la viruela, investigó los efectos de diversos tratamientos, incluida la glicerina , sobre las bacterias presentes en ella. Algunos productores de vacunas continentales a veces utilizaban la glicerina simplemente como diluyente . Sin embargo, Copeman descubrió que la vacuna suspendida en glicerina químicamente pura al 50 % y almacenada en condiciones controladas contenía muy pocas bacterias "extrañas" y producía vacunaciones satisfactorias. ^{[ 138 ]} Posteriormente, informó que la glicerina eliminaba los organismos causantes de la erisipela y la tuberculosis cuando se añadían a la vacuna en "cantidad considerable", y que su método se utilizaba ampliamente en el continente. ^{[ 135 ]} En 1896, se le pidió a Copeman que suministrara "una vacuna de terneros extra buena" para vacunar al futuro Eduardo VIII . ^{[ 139 ]}

La vacuna producida por el método de Copeman fue el único tipo distribuido gratuitamente a los vacunadores públicos por el Establecimiento de Vacunas del Gobierno Británico a partir de 1899. Al mismo tiempo, la Ley de Vacunación de 1898 ( 61 y 62 Vict. c. 49) prohibió la vacunación brazo a brazo, previniendo así la transmisión de la sífilis por esta vacuna. Sin embargo, los médicos privados tuvieron que comprar la vacuna a productores comerciales. ^{[ 140 ]} Aunque el uso adecuado de glicerina redujo considerablemente la contaminación bacteriana, el material de partida crudo, raspado de la piel de terneros infectados, siempre estaba muy contaminado y ninguna vacuna estaba totalmente libre de bacterias. Un estudio de vacunas en 1900 encontró amplias variaciones en la contaminación bacteriana. La vacuna distribuida por el Establecimiento de Vacunas del Gobierno contenía 5000 bacterias por gramo, mientras que las vacunas comerciales contenían hasta 100 000 por gramo. ^{[ 141 ]} El nivel de contaminación bacteriana permaneció sin regular hasta que la Ley de Sustancias Terapéuticas de 1925 ( 15 & 16 Geo. 5 . c. 60) estableció un límite superior de 5000 por gramo y rechazó cualquier lote de vacuna que se encontrara que contenía los organismos causantes de erisipela o infecciones de heridas. ^{[ 106 ]} Desafortunadamente, la vacuna glicerolizada perdió su potencia rápidamente a temperaturas ambiente, lo que restringió su uso en climas tropicales. Sin embargo, se siguió utilizando hasta la década de 1970 cuando se dispuso de una cadena de frío satisfactoria . Los animales continuaron siendo ampliamente utilizados por los productores de vacunas durante la campaña de erradicación de la viruela. Una encuesta de la OMS a 59 productores, algunos de los cuales utilizaron más de una fuente de vacuna, encontró que 39 utilizaron terneros, 12 utilizaron ovejas y 6 utilizaron búfalos de agua, mientras que solo 3 hicieron vacuna en cultivo celular y 3 en huevos de gallina embrionados. ^{[ 23 ] : 543–45} La vacuna inglesa se elaboró ​​ocasionalmente en ovejas durante la Primera Guerra Mundial, pero a partir de 1946 solo se utilizaron ovejas. ^{[ 136 ]}

A finales de la década de 1940 y principios de la de 1950, Leslie Collier , un microbiólogo inglés que trabajaba en el Instituto Lister de Medicina Preventiva , desarrolló un método para producir una vacuna liofilizada termoestable en forma de polvo. ^{[ 142 ] [ 143 ]} Collier añadió 0,5 % de fenol a la vacuna para reducir la cantidad de contaminantes bacterianos, pero la etapa clave fue añadir 5 % de peptona a la vacuna líquida antes de dispensarla en ampollas. Esto protegió el virus durante el proceso de liofilización. Después del secado, las ampollas se sellaron bajo nitrógeno. Al igual que otras vacunas, una vez reconstituida, se volvía ineficaz después de 1 a 2 días a temperatura ambiente. Sin embargo, la vacuna liofilizada era 100 % eficaz cuando se reconstituía después de 6 meses de almacenamiento a 37 °C (99 °F), lo que permitía transportarla y almacenarla en zonas tropicales remotas. El método de Collier se utilizó cada vez más y, con pequeñas modificaciones, se convirtió en el estándar para la producción de vacunas adoptado por la Unidad de Erradicación de la Viruela de la OMS cuando inició su campaña mundial de erradicación de la viruela en 1967, momento en el que 23 de los 59 fabricantes utilizaban la cepa Lister. ^{[ 23 ] : 545, 550}  

En una carta sobre hitos en la historia de la vacuna contra la viruela, escrita a Derrick Baxby y citada por este , Donald Henderson , jefe de la Unidad de Erradicación de la Viruela de 1967 a 1977, escribió: «Copeman y Collier hicieron una enorme contribución por la que, en mi opinión, ninguno de los dos recibió el reconocimiento que merecía». ^{[ 144 ]}

La vacuna contra la viruela se inoculaba mediante incisiones en las capas superficiales de la piel, utilizando una amplia variedad de instrumentos. Estos iban desde simples agujas hasta instrumentos de resorte con múltiples puntas y hojas, diseñados específicamente para tal fin. ^{[ 145 ]}

Una importante contribución a la vacunación contra la viruela la realizó en la década de 1960 Benjamin Rubin , un microbiólogo estadounidense que trabajaba para los Laboratorios Wyeth . Basándose en pruebas iniciales con agujas textiles a las que se les había cortado el ojo transversalmente por la mitad, desarrolló la aguja bifurcada . Esta era una horquilla afilada de dos puntas diseñada para contener una dosis de vacuna liofilizada reconstituida por capilaridad. ^{[ 146 ]} Fácil de usar con una formación mínima, barata de producir (5 dólares por cada 1000), utilizando una cuarta parte de la vacuna que otros métodos y reutilizable repetidamente después de la esterilización con llama, se utilizó a nivel mundial en la Campaña de Erradicación de la Viruela de la OMS a partir de 1968. ^{[ 23 ] : 472–73, 568–72} Rubin estimó que se utilizó para realizar 200 millones de vacunaciones por año durante los últimos años de la campaña. ^{[ 146 ]} Quienes participaron activamente en la campaña fueron galardonados con la «Orden de la Aguja Bifurcada». Esta, una iniciativa personal de Donald Henderson, fue una insignia de solapa, diseñada y confeccionada por su hija, formada a partir de una aguja con forma de "O". Esto representaba "Objetivo Cero", el objetivo de la campaña. ^{[ 147 ]}

La viruela fue erradicada por una búsqueda internacional masiva de brotes, respaldada por un programa de vacunación, que comenzó en 1967. Fue organizada y coordinada por una unidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS), establecida y dirigida por Donald Henderson . El último caso en las Américas ocurrió en 1971 (Brasil), en el sudeste asiático (Indonesia) en 1972 y en el subcontinente indio en 1975 (Bangladesh). Después de dos años de búsquedas intensivas, lo que resultó ser el último caso endémico en cualquier parte del mundo ocurrió en Somalia, en octubre de 1977. ^{[ 23 ] : 526–37} Una Comisión Global para la Certificación de la Erradicación de la Viruela presidida por Frank Fenner examinó la evidencia de, y visitó cuando fue necesario, todos los países donde la viruela había sido endémica. En diciembre de 1979 concluyeron que la viruela había sido erradicada; una conclusión respaldada por la Asamblea General de la OMS en mayo de 1980. ^{[ 23 ] : 1261–62} Sin embargo, incluso mientras se erradicaba la enfermedad, aún quedaban existencias del virus de la viruela en muchos laboratorios. Acelerada por dos casos de viruela en 1978, uno de ellos mortal ( Janet Parker ), causado por una fuga accidental e inexplicable en un laboratorio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Birmingham , la OMS se aseguró de que las existencias conocidas del virus de la viruela fueran destruidas o trasladadas a laboratorios más seguros. Para 1979, solo se sabía que cuatro laboratorios tenían el virus de la viruela. Todas las existencias inglesas que se conservaban en el Hospital St Mary's de Londres se trasladaron a instalaciones más seguras en Porton Down y luego a los EE. UU. en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en Atlanta, Georgia, en 1982, y todas las existencias sudafricanas se destruyeron en 1983. Para 1984, las únicas existencias conocidas se conservaban en los CDC de EE. UU. y en el Centro Estatal de Investigación de Virología y Biotecnología (VECTOR) en Koltsovo, Rusia . ^{[ 23 ] : 1273–76} Estos estados informan que sus depósitos son para una posible investigación contra armas biológicas y como seguro en caso de que se descubra algún reservorio desconocido de viruela natural en el futuro. ^{[ 148 ]}

Los esfuerzos de erradicación a largo plazo se retrasaban constantemente debido a las distintas posturas políticas y culturales de los diferentes países. En las décadas siguientes, la viruela se volvió más difícil de ignorar, requiriendo más atención que nunca. En la década de 1970, el jefe del Programa de Erradicación de la Viruela (SEP) de la OMS, W. A. ​​Henderson, quiso liderar la acción y organizar campañas que ayudaran a erradicar la viruela. Los esfuerzos de su equipo dieron resultado, ya que se crearon más programas de salud y los países finalmente llegaron a un acuerdo sobre cómo abordar la enfermedad de manera eficaz. ^{[ 149 ]}

Entre los más de 270 000 miembros del servicio militar estadounidense vacunados contra la viruela entre diciembre de 2002 y marzo de 2003, se notificaron dieciocho casos de probable miopericarditis (todos en personas vacunadas por primera vez que recibieron la cepa NYCBOH del virus vaccinia), con una incidencia de 7,8 por cada 100 000 durante los 30 días de observación. Todos los casos se presentaron en hombres blancos adultos jóvenes y sanos, y todos sobrevivieron. ^{[ 150 ]}

En 2002, el gobierno de Estados Unidos inició un programa para vacunar a 500 000 profesionales sanitarios voluntarios en todo el país. Los beneficiarios eran trabajadores sanitarios que serían personal de primera línea en caso de un ataque bioterrorista. Muchos trabajadores sanitarios se negaron a vacunarse o no lo hicieron, preocupados por los efectos secundarios de la vacuna, la compensación y la responsabilidad legal. La mayoría no veía una necesidad inmediata de la vacuna. Algunos sistemas sanitarios se negaron a participar, preocupados por convertirse en destino de pacientes con viruela en caso de epidemia. ^{[ 151 ]} Menos de 40 000 recibieron la vacuna. ^{[ 152 ]}

El 21 de abril de 2022, Servicios Públicos y Adquisiciones de Canadá publicó un aviso de licitación para almacenar 500 000 dosis de la vacuna contra la viruela con el fin de protegerse contra una posible liberación accidental o intencional del virus erradicado. ^{[ 153 ]} El 6 de mayo, el contrato se adjudicó a Bavarian Nordic para su vacuna Imvamune. ^{[ 154 ]} Estas fueron desplegadas por la Agencia de Salud Pública de Canadá para la vacunación selectiva en respuesta al brote de mpox de 2022. ^{[ 155 ]}

Con la erradicación de la viruela, la infección por Orthopoxvirus restante de gran trascendencia humana es Mpox , una enfermedad endémica de África Occidental y Central. ^{[ 156 ]} Varios brotes regionales de Mpox llevaron a la ^{[ 16 ]} renovación de la especulación de que un poxvirus estrechamente relacionado con la viruela, como Mpox o la viruela bovina, podría adaptarse a los humanos con el tiempo y ocupar el nicho ecológico desocupado por la extinción de la viruela. ^{[ 157 ] [ 158 ]} Entre las adaptaciones requeridas para este nicho se encuentra la transmisión de persona a persona: se sabe que esto ocurre en estos pequeños brotes de Mpox, aunque de manera lo suficientemente ineficiente como para que estos brotes permanezcan locales. ^{[ 159 ]}

El brote de mpox de 2022-2023 fue inusual porque presentó tasas de transmisión de persona a persona más altas que los brotes regionales anteriores, ^{[ 160 ]} lo que le permitió propagarse por todo el mundo y afectar a 121 países y territorios. La OMS declaró una emergencia de salud pública de importancia internacional (ESPII) para este brote del clado IIb el 23 de julio de 2022 y las vacunas contra la viruela se utilizaron fuera de indicación (o se les dio aprobación de emergencia) para la prevención de Mpox. ^{[ 59 ]} Una nueva epidemia de mpox de 2023-2026 por un nuevo clado Ib causó una epidemia (en curso) en África Central, especialmente en la República Democrática del Congo , con transmisión local limitada en algunos países fuera de África. Al mismo tiempo, los casos causados ​​por descendientes del brote de 2022 siguen ocurriendo a una tasa baja fuera de África. ^{[ 161 ]}