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Correlación genética

En genética cuantitativa multivariada , una correlación genética (denotada o ) es la proporción de varianza que dos rasgos comparten debido a causas genéticas , [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ...

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En genética cuantitativa multivariada , una correlación genética (denotada o ) es la proporción de varianza que dos rasgos comparten debido a causas genéticas , [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] la correlación entre las influencias genéticas en un rasgo y las influencias genéticas en un rasgo diferente [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] estimando el grado de pleiotropía o solapamiento causal. Una correlación genética de 0 implica que los efectos genéticos en un rasgo son independientes del otro, mientras que una correlación de 1 implica que todas las influencias genéticas en los dos rasgos son idénticas. La correlación genética bivariada puede generalizarse para inferir factores de variables latentes genéticas en más de 2 rasgos utilizando análisis factorial . Los modelos de correlación genética se introdujeron en la genética del comportamiento en las décadas de 1970 y 1980. rgramo{\displaystyle r_{g}}ra{\displaystyle r_{a}}

Las correlaciones genéticas tienen aplicaciones en la validación de los resultados de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), la cría de animales, la predicción de rasgos y el descubrimiento de la etiología de rasgos y enfermedades.

Pueden estimarse utilizando datos a nivel individual de estudios de gemelos y genética molecular , o incluso con estadísticas resumidas de GWAS . [ 10 ] [ 11 ] Se ha encontrado que las correlaciones genéticas son comunes en la genética no humana [ 12 ] y que son ampliamente similares a sus respectivas correlaciones fenotípicas, [ 13 ] y también se encuentran extensamente en rasgos humanos, denominados el 'fenoma'. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Este hallazgo de pleiotropía generalizada tiene implicaciones para la selección artificial en la agricultura, la interpretación de correlaciones fenotípicas, la desigualdad social, [ 25 ] los intentos de utilizar la aleatorización mendeliana en la inferencia causal , [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] la comprensión de los orígenes biológicos de rasgos complejos y el diseño de GWAS.

Una correlación genética debe contrastarse con la correlación ambiental entre los entornos que afectan dos rasgos (por ejemplo, si la mala nutrición en un hogar causó tanto un CI más bajo como una altura menor); una correlación genética entre dos rasgos puede contribuir a la correlación observada ( fenotípica ) entre dos rasgos, pero las correlaciones genéticas también pueden ser opuestas a las correlaciones fenotípicas observadas si la correlación ambiental es suficientemente fuerte en la otra dirección, tal vez debido a compensaciones o especialización. [ 30 ] [ 31 ] La observación de que las correlaciones genéticas generalmente reflejan las correlaciones fenotípicas se conoce como " Conjetura de Cheverud " [ 13 ] y se ha confirmado en animales [ 32 ] [ 33 ] y humanos, y mostró que son de tamaños similares; [ 34 ] por ejemplo, en el Biobanco del Reino Unido , de 118 rasgos humanos continuos, solo el 29% de sus intercorrelaciones tienen signos opuestos, [ 23 ] y un análisis posterior de 17 rasgos de alta calidad del UKBB informó una correlación cercana a la unidad. [ 35 ]

Interpretación

Las correlaciones genéticas no son lo mismo que la heredabilidad , ya que se trata de la superposición entre los dos conjuntos de influencias y no de su magnitud absoluta ; dos rasgos podrían ser altamente heredables pero no estar correlacionados genéticamente, o tener heredabilidades pequeñas y estar completamente correlacionados (siempre que las heredabilidades no sean cero).

Por ejemplo, consideremos dos rasgos: piel oscura y cabello negro. Estos dos rasgos pueden tener individualmente una heredabilidad muy alta (la mayor parte de la variación a nivel poblacional en el rasgo se debe a diferencias genéticas, o en términos más sencillos, la genética contribuye significativamente a estos dos rasgos); sin embargo, aún pueden tener una correlación genética muy baja si, por ejemplo, estos dos rasgos estuvieran controlados por loci genéticos diferentes, no superpuestos y no ligados.

Una correlación genética entre dos rasgos tenderá a producir correlaciones fenotípicas; por ejemplo, la correlación genética entre inteligencia y nivel socioeconómico (NSE) [ 16 ] o educación y NSE familiar [ 36 ] implica que inteligencia/NSE también se correlacionarán fenotípicamente. La correlación fenotípica estará limitada por el grado de correlación genética y también por la heredabilidad de cada rasgo. La correlación fenotípica esperada es la heredabilidad bivariada y se puede calcular como la raíz cuadrada de las heredabilidades multiplicada por la correlación genética. (Usando un ejemplo de Plomin, [ 37 ] para dos rasgos con heredabilidades de 0,60 y 0,23, y una correlación fenotípica de r = 0,45, la heredabilidad bivariada sería , por lo que de la correlación fenotípica observada, 0,28/0,45 = 62% se debe a efectos genéticos correlativos, sin mencionar la mutabilidad del rasgo en sí misma). rgramo=0,75{\displaystyle r_{g}=0.75}0,60⋅0,75⋅0,23=0,28${\displaystyle {\sqrt {0.60}}\cdot 0.75\cdot {\sqrt {0.23}}=0.28}$

Causa

Las correlaciones genéticas pueden surgir debido a: [ 19 ]

  1. desequilibrio de ligamiento (dos genes vecinos tienden a heredarse juntos, cada uno afectando un rasgo diferente)
  2. pleiotropía biológica (un solo gen que tiene múltiples efectos biológicos que de otro modo no estarían relacionados, o regulación compartida de múltiples genes [ 38 ] )
  3. pleiotropía mediada (un gen afecta al rasgo X y el rasgo X afecta al rasgo Y ).
  4. sesgos: estratificación poblacional como la ascendencia o el apareamiento selectivo (a veces llamado "desequilibrio de fase gamética"), estratificación espuria como el sesgo de detección /autoselección [ 39 ] o la paradoja de Berkson , o clasificación errónea de diagnósticos

Usos

Causas de los cambios en los rasgos

Las correlaciones genéticas son útiles porque pueden analizarse a lo largo del tiempo dentro de un individuo [ 40 ] (por ejemplo, la inteligencia es estable a lo largo de la vida, debido a las mismas influencias genéticas: la inteligencia medida en la infancia tiene una correlación con la inteligencia en la vejez [ 41 ] ), o a través de diagnósticos, lo que permite a los investigadores probar si dos rasgos comparten la misma base genética, si diferentes genes influyen en un rasgo en diferentes poblaciones y en qué medida los rasgos pueden agruparse de manera significativa debido a que comparten una base biológica y una arquitectura genética . rgramo=0,62{\displaystyle r_{g}=0.62}

Impulsando los estudios de asociación del genoma completo (GWAS)

Las correlaciones genéticas pueden utilizarse en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) mediante el uso de puntuaciones poligénicas o coincidencias en todo el genoma para un rasgo (a menudo más fácil de medir) para aumentar la probabilidad previa de variantes para un segundo rasgo; Por ejemplo, dado que la inteligencia y los años de educación están altamente correlacionados genéticamente, un GWAS para la educación será inherentemente también un GWAS para la inteligencia y podrá predecir la varianza en la inteligencia también [ 42 ] y los candidatos SNP más fuertes se pueden usar para aumentar el poder estadístico de un GWAS más pequeño, [ 43 ] un análisis combinado sobre el rasgo latente realizado donde cada rasgo medido correlacionado genéticamente ayuda a reducir el error de medición y aumenta considerablemente el poder del GWAS (por ejemplo, Krapohl et al. 2017, usando red elástica y múltiples puntuaciones poligénicas, mejorando la predicción de la inteligencia del 3,6% de la varianza al 4,8%; [ 44 ] Hill et al. 2017b [ 45 ] usa MTAG [ 46 ] para combinar 3 rasgos cargados de g de educación, ingresos del hogar y una puntuación de prueba cognitiva para encontrar 107 coincidencias y duplicar el poder predictivo de la inteligencia) o se podría hacer un GWAS para múltiples rasgos conjuntamente. [ 47 ] [ 48 ]

Las correlaciones genéticas también pueden cuantificar la contribución de correlaciones <1 en conjuntos de datos que podrían crear una falsa " heredabilidad faltante ", al estimar el grado en que los diferentes métodos de medición, influencias ancestrales o entornos crean conjuntos de variantes genéticas relevantes que se superponen solo parcialmente. [ 49 ]

Cría

Los perros sin pelo tienen dientes imperfectos; los animales de pelo largo y áspero suelen tener, como se afirma, cuernos largos o numerosos; las palomas con patas emplumadas tienen piel entre los dedos exteriores; las palomas de pico corto tienen patas pequeñas, y las de pico largo, patas grandes. Por lo tanto, si el ser humano continúa seleccionando y, por ende, aumentando cualquier peculiaridad, casi con toda seguridad modificará involuntariamente otras partes de la estructura, debido a las misteriosas leyes de correlación.

— Charles Darwin , El origen de las especies , 1859

Las correlaciones genéticas también son útiles en contextos aplicados como el mejoramiento de plantas / animales, ya que permiten la sustitución de características más fáciles de medir pero altamente correlacionadas genéticamente (particularmente en el caso de rasgos ligados al sexo o binarios bajo el modelo de umbral de susceptibilidad , donde las diferencias en el fenotipo rara vez se pueden observar, pero otra medida altamente correlacionada, tal vez un endofenotipo , está disponible en todos los individuos), compensando los diferentes entornos en los que se llevó a cabo el mejoramiento, haciendo predicciones más precisas del valor de cría utilizando la ecuación multivariada del mejorador en comparación con las predicciones basadas en la ecuación univariada del mejorador utilizando solo la heredabilidad por rasgo y asumiendo la independencia de los rasgos, y evitando consecuencias inesperadas al tener en cuenta que la selección artificial a favor/en contra del rasgo X también aumentará/disminuirá todos los rasgos que se correlacionan positiva/negativamente con X. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] Los límites a la selección establecidos por la intercorrelación de rasgos y la posibilidad de que las correlaciones genéticas cambien a lo largo de los programas de mejoramiento a largo plazo, conducen al dilema de Haldane que limita la intensidad de la selección y, por lo tanto, el progreso.

Los experimentos de reproducción sobre rasgos genéticamente correlacionados pueden medir hasta qué punto los rasgos correlacionados están inherentemente vinculados al desarrollo y la respuesta está restringida, y cuáles pueden disociarse. [ 55 ] Algunos rasgos, como el tamaño de las manchas oculares en la mariposa Bicyclus anynana, pueden disociarse en la reproducción, [ 56 ] pero otros pares, como los colores de las manchas oculares, han resistido los esfuerzos. [ 57 ]

Definición matemática

Dada una matriz de covarianza genética , la correlación genética se calcula estandarizándola , es decir, convirtiendo la matriz de covarianza en una matriz de correlación. Generalmente, si es una matriz de covarianza genética y , entonces la matriz de correlación es . Para una covarianza genética dada entre dos rasgos, uno con varianza genética y el otro con varianza genética , la correlación genética se calcula de la misma manera que el coeficiente de correlación . Σ{\displaystyle \Sigma }D=diagnóstico⁡(Σ){\displaystyle D={\sqrt {\operatorname {diag} (\Sigma )}}}D−1ΣD−1{\displaystyle D^{-1}\Sigma D^{-1}}coberturagramo{\displaystyle \operatorname {cov} _{g}}Vgramo1{\displaystyle V_{g1}}Vgramo2{\displaystyle V_{g2}}rgramo=coberturagramoVgramo1Vgramo2{\displaystyle r_{g}={\frac {\operatorname {cov} _ {g}}{\sqrt {V_{g1}V_{g2}}}}}

Calculando la correlación genética

Las correlaciones genéticas requieren una muestra genéticamente informativa. Se pueden estimar en experimentos de reproducción sobre dos rasgos de heredabilidad conocida y seleccionando un rasgo para medir el cambio en el otro rasgo (lo que permite inferir la correlación genética), estudios familiares/de adopción/de gemelos (analizados mediante SEM o análisis de extremos de DeFries-Fulker ), estimación molecular de parentesco como GCTA , [ 58 ] métodos que emplean puntuaciones poligénicas como HDL (High-Definition Likelihood), [ 11 ] regresión de puntuación LD, [ 17 ] [ 59 ] BOLT-REML, [ 60 ] CPBayes, [ 61 ] o HESS, [ 62 ] comparación de coincidencias de SNP en todo el genoma en GWAS (como un límite inferior flexible) y correlaciones fenotípicas de poblaciones con al menos algunos individuos emparentados. [ 63 ]

Al igual que con la estimación de la heredabilidad de los SNP y la correlación genética, la mejor escalabilidad computacional y la capacidad de estimar utilizando solo estadísticas de asociación resumidas establecidas es una ventaja particular para HDL [ 11 ] y la regresión de puntuación LD sobre los métodos de la competencia. Combinado con la creciente disponibilidad de estadísticas resumidas de GWAS o puntuaciones poligénicas de conjuntos de datos como el Biobanco del Reino Unido , estos métodos a nivel de resumen han dado lugar a una explosión de la investigación sobre correlación genética desde 2015.

Los métodos están relacionados con la regresión de Haseman-Elston y la regresión PCGC. [ 64 ] Estos métodos suelen ser de alcance genómico, pero también es posible estimar correlaciones genéticas para variantes o regiones genómicas específicas. [ 65 ]

Una forma de considerarlo es usar el rasgo X en el gemelo 1 para predecir el rasgo Y en el gemelo 2 para gemelos monocigóticos y dicigóticos (es decir, usar el CI del gemelo 1 para predecir el volumen cerebral del gemelo 2); si esta correlación cruzada es mayor para los gemelos monocigóticos, que son genéticamente más similares, que para los gemelos dicigóticos, la similitud indica que los rasgos no son genéticamente independientes y que existe algún factor genético común que influye tanto en el CI como en el volumen cerebral. (La potencia estadística puede incrementarse utilizando también hermanos. [ 66 ] )

Las correlaciones genéticas se ven afectadas por problemas metodológicos; la subestimación de la heredabilidad, como la debida al apareamiento selectivo , dará lugar a sobreestimaciones de la correlación genética longitudinal, [ 67 ] y niveles moderados de diagnósticos erróneos pueden crear pseudocorrelaciones. [ 68 ]

Como se ven afectadas por las heredabilidades de ambos rasgos, las correlaciones genéticas tienen un bajo poder estadístico, especialmente en presencia de errores de medición que sesgan la heredabilidad a la baja, porque "las estimaciones de las correlaciones genéticas suelen estar sujetas a errores de muestreo bastante grandes y, por lo tanto, rara vez son muy precisas": el error estándar de una estimación es . [ 69 ] (Las correlaciones genéticas y las heredabilidades mayores se estimarán con mayor precisión. [ 70 ] ) Sin embargo, la inclusión de correlaciones genéticas en un análisis de un rasgo pleiotrópico puede aumentar el poder por la misma razón que las regresiones multivariadas son más potentes que las regresiones univariadas separadas. [ 71 ]rgramo{\displaystyle r_{g}}σ(rgramo)=1−rgramo22⋅σ(hincógnita2)⋅σ(hy2)hincógnita2⋅hy2{\displaystyle \sigma (r_{g})={\frac {1-r_{g}^{2}}{\sqrt {2}}}\cdot {\sqrt {\frac {\sigma (h_{x}^{2})\cdot \sigma (h_{y}^{2})}{h_{x}^{2}\cdot h_{y}^{2}}}}}

Los métodos de gemelos tienen la ventaja de poder utilizarse sin datos biológicos detallados, con correlaciones genéticas humanas calculadas desde la década de 1970 y correlaciones genéticas animales/vegetales calculadas en la década de 1930, y requieren tamaños de muestra de cientos para tener suficiente potencia, pero tienen la desventaja de hacer suposiciones que han sido criticadas, y en el caso de rasgos raros como la anorexia nerviosa puede ser difícil encontrar suficientes gemelos con un diagnóstico para hacer comparaciones significativas entre gemelos, y solo pueden estimarse con acceso a los datos de gemelos; los métodos de genética molecular como GCTA o la regresión de puntuación LD tienen la ventaja de no requerir grados específicos de parentesco y, por lo tanto, pueden estudiar fácilmente rasgos raros utilizando diseños de casos y controles , lo que también reduce la cantidad de suposiciones en las que se basan, pero esos métodos no se podían ejecutar hasta hace poco, requieren grandes tamaños de muestra de miles o cientos de miles (para obtener estimaciones precisas de la heredabilidad de SNP, consulte la fórmula del error estándar), pueden requerir datos genéticos a nivel individual (en el caso de GCTA pero no de la regresión de puntuación LD).

Más concretamente, si dos rasgos, por ejemplo la altura y el peso, tienen la siguiente matriz de varianza-covarianza genética aditiva:

Entonces, la correlación genética es 0,55, como se puede observar en la matriz estandarizada a continuación:

En la práctica, las aplicaciones de modelado de ecuaciones estructurales como Mx u OpenMx (y antes, históricamente, LISREL [ 72 ] ) se utilizan para calcular tanto la matriz de covarianza genética como su forma estandarizada. En R , la función cov2cor() estandariza la matriz.

Por lo general, los informes publicados proporcionan componentes de varianza genética estandarizados como una proporción de la varianza total (por ejemplo, en un modelo de estudio de gemelos ACE , estandarizado como una proporción de V-total = A+C+E). En este caso, la métrica para calcular la covarianza genética (la varianza dentro de la matriz de covarianza genética) se pierde (debido al proceso de estandarización), por lo que no es fácil estimar la correlación genética de dos rasgos a partir de dichos modelos publicados. Sin embargo, los modelos multivariados (como la descomposición de Cholesky ) permiten observar los efectos genéticos compartidos (en contraposición a la correlación genética) siguiendo las reglas de trayectoria. Por lo tanto, es importante proporcionar los coeficientes de trayectoria no estandarizados en las publicaciones.

Véase también

Referencias

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