Endofenotipo

En epidemiología genética , el endofenotipo (o fenotipo intermedio ^{[ 1 ]} ) es un término que se utiliza para separar los síntomas conductuales en fenotipos más estables con una clara conexión genética . El concepto fue acuñado por Bernard John y Kenneth R. Lewis en un artículo de 1966 que intentaba explicar la distribución geográfica de los saltamontes . Afirmaron que la distribución geográfica particular no podía explicarse por el " exofenotipo " obvio y externo de los saltamontes, sino que debía explicarse por su "endofenotipo" microscópico e interno. ^{[ 2 ]} El concepto ha ganado popularidad en la investigación sobre la ansiedad y los trastornos afectivos. ^{[ 3 ]}

El siguiente uso importante del término fue en genética psiquiátrica , para cerrar la brecha entre la presentación de síntomas de alto nivel y la variabilidad genética de bajo nivel, como los polimorfismos de un solo nucleótido . ^{[ 4 ]} Por lo tanto, es más aplicable a trastornos más hereditarios, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia. ^{[ 5 ]} A través de su impacto en el crecimiento y funcionamiento de los componentes vitales del sistema nervioso, como neuronas, sistemas de transmisores y redes neuronales, los genes tienen un impacto en el comportamiento complejo. Por lo tanto, las diferencias hereditarias en las habilidades mentales pueden ser causadas por cambios en el código que describe la forma y el funcionamiento de la red neuronal subyacente. Se cree que una expresión significativa de esta idea son las muchas deficiencias cognitivas que se observan en el TDAH, lo que los convierte en candidatos ideales para un enfoque de endofenotipo. ^{[ 6 ]} Desde entonces, el concepto se ha expandido a muchos otros campos, como el estudio del TDAH , ^{[ 7 ]} la adicción , ^{[ 8 ]} la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 9 ]} la obesidad ^{[ 10 ]} y la fibrosis quística . ^{[ 11 ]} Otros términos que tienen un significado similar pero que no enfatizan tanto la conexión genética son "fenotipo intermedio", " marcador biológico ", "rasgo subclínico", "marcador de vulnerabilidad" y "marcador cognitivo". ^{[ 12 ] [ 13 ]} La fortaleza de un endofenotipo radica en su capacidad para diferenciar entre posibles diagnósticos que presentan síntomas similares. ^{[ 14 ]}

En la investigación psiquiátrica, los criterios aceptados que debe cumplir un biomarcador para ser llamado endofenotipo incluyen: ^{[ 4 ] [ 15 ] [ 16 ]}

1. Un endofenotipo debe estar asociado a la enfermedad en la población.
2. Un endofenotipo debe ser hereditario.
3. Un endofenotipo no debe depender del estado (es decir, no debe manifestarse tanto si la enfermedad está activa como si está en remisión).
4. Un endofenotipo debe cosegregar con la enfermedad dentro de las familias.
5. Un endofenotipo debe estar presente con mayor frecuencia en las familias afectadas que en la población general.
6. Un endofenotipo debe ser susceptible de medición fiable y ser específico de la enfermedad de interés.

En el caso de la esquizofrenia , el síntoma manifiesto podría ser una psicosis , pero los fenotipos subyacentes son, por ejemplo, una falta de filtrado sensorial y un deterioro de la memoria de trabajo . Ambos rasgos tienen un claro componente genético y, por lo tanto, pueden denominarse endofenotipos. ^{[ 4 ]} Un fuerte candidato a endofenotipo de la esquizofrenia es la inhibición prepulso , la capacidad de inhibir la reacción a estímulos sorprendentes. ^{[ 17 ]} Sin embargo, se han propuesto otros endofenotipos candidatos relacionados con tareas para la esquizofrenia, ^{[ 18 ]} e incluso medidas en reposo extraídas del EEG , como la potencia de las bandas de frecuencia ^{[ 19 ]} y los microestados del EEG . ^{[ 20 ]}

Los endofenotipos son déficits cuantitativos, similares a rasgos de personalidad, que normalmente se evalúan mediante métodos de laboratorio en lugar de mediante la observación clínica.

Los cuatro criterios principales para un endofenotipo son que esté presente en los probandos con el trastorno, que no esté relacionado con el estado (es decir, que no ocurra solo durante los episodios clínicos) sino que esté presente al inicio del curso de la enfermedad y durante los períodos de remisión, que se observe en los miembros de la familia no afectados con una tasa mayor que en la población general, y que sea hereditario. ^{[ 21 ]} El síndrome conductual de la esquizofrenia ya no se considera una enfermedad singular con una sola causa subyacente, como está volviendo a quedar claro. En cambio, podría tener varias etiologías diferentes, y los síntomas podrían tener muchos orígenes diferentes. Esta heterogeneidad puede explicar algunos de los desafíos para determinar la genética de la esquizofrenia y también puede dar cuenta de las observaciones clínicas de la variabilidad en la respuesta al tratamiento de la esquizofrenia. ^{[ 22 ]}

Algunos genes específicos que podrían subyacer a ciertos rasgos endofenotípicos en la esquizofrenia incluyen:

• RELN – codifica la proteína reelina cuya expresión está disminuida en el cerebro de los pacientes. En un estudio de 2008, sus variantes se asociaron con el rendimiento en pruebas de memoria de trabajo verbal y visual en las familias nucleares de los pacientes. ^{[ 23 ]}
• FABP7 , que codifica la proteína de unión a ácidos grasos 7 (cerebral) , un SNP del cual se asoció con la esquizofrenia en un estudio de 2008, ^{[ 24 ]} también está vinculado a la inhibición del prepulso en ratones. ^{[ 24 ]} Sin embargo, aún no se sabe con certeza si este hallazgo se replicará en pacientes humanos.
• CHRNA7 , que codifica la subunidad alfa7 del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal . Se sabe que los receptores que contienen alfa7 mejoran la inhibición prepulso, los estados preatencionales y atencionales. ^{[ 25 ]}

En el trastorno bipolar , un endofenotipo comúnmente identificado es un déficit en el etiquetado de emociones faciales , que se encuentra tanto en individuos con trastorno bipolar como en individuos "en riesgo" (es decir, que tienen un familiar de primer grado con trastorno bipolar). ^{[ 14 ]} Mediante resonancia magnética funcional (RMf) , este endofenotipo se ha relacionado con disfunción en la corteza prefrontal dorsolateral y ventrolateral , la corteza cingulada anterior , el cuerpo estriado y la amígdala . ^{[ 26 ]} Se ha encontrado que un polimorfismo en el gen CACNA1C que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje Ca _v 1.2 está asociado con déficits en el reconocimiento de emociones faciales . ^{[ 27 ]}

El concepto de endofenotipo también se ha utilizado en estudios sobre el suicidio . Las características de la personalidad pueden considerarse endofenotipos que pueden ejercer un efecto de diátesis sobre la susceptibilidad de un individuo al comportamiento suicida. Si bien la identificación exacta de estos endofenotipos es controvertida, ciertos rasgos como la impulsividad y la agresión se citan comúnmente como factores de riesgo. ^{[ 28 ]} En 2007 se sugirió que una de las bases genéticas de uno de estos endofenotipos de riesgo era el gen que codifica el receptor de serotonina 5-HT _1B , conocido por su relevancia en los comportamientos agresivos. ^{[ 29 ]}

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