Problema de heredabilidad faltante

En genética , el problema de la heredabilidad faltante ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} se refiere a una diferencia entre las estimaciones de heredabilidad obtenidas de los primeros estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y las estimaciones de heredabilidad de los datos de gemelos y familias en muchos rasgos físicos y mentales, incluidas enfermedades, comportamientos y otros fenotipos .

Un influyente artículo de revisión ^{[ 7 ]} de 2008 señaló que la cantidad de varianza fenotípica explicada por los loci significativos en los estudios GWAS hasta ese momento era generalmente mucho menor de lo esperado según los estudios familiares. Esta brecha se denominó "heredabilidad faltante".

El problema de la heredabilidad faltante recibió ese nombre en 2008. El Proyecto Genoma Humano generó pronósticos optimistas de que las grandes contribuciones genéticas a muchos rasgos y enfermedades (identificadas en particular por la genética cuantitativa y la genética del comportamiento) pronto se mapearían y se determinarían en genes específicos y sus variantes genéticas mediante métodos como los estudios de genes candidatos , que utilizaban muestras pequeñas con secuenciación genética limitada para centrarse en genes específicos que se creía que estaban involucrados, examinando polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Si bien se encontraron muchos resultados positivos, a menudo no se replicaron en otros estudios. La caída exponencial en los costos del genotipado del genoma llevó al uso de estudios de asociación de genoma completo (GWAS), que podían examinar simultáneamente todos los genes candidatos en muestras más grandes que los estudios de genes candidatos anteriores. Por primera vez, estos produjeron señales replicables; sin embargo, en 2008, los investigadores se sorprendieron al descubrir que las señales detectadas solo podían explicar una pequeña fracción de la varianza genética esperada.

Los métodos genéticos estándar han estimado durante mucho tiempo heredabilidades elevadas, como el 80%, para rasgos como la altura o la inteligencia; sin embargo, no se había encontrado ninguno de los genes a pesar de que el tamaño de las muestras, aunque pequeño, debería haber sido capaz de detectar variantes con un efecto de magnitud razonable, como 1 pulgada o 5 puntos de CI. Si los genes tienen efectos acumulativos tan fuertes, ¿dónde estaban? Se han propuesto varias soluciones, entre ellas que la heredabilidad faltante es alguna combinación de:

1. Los estudios de gemelos y otros métodos estaban fuertemente sesgados por cuestiones planteadas desde hace tiempo por sus críticos; se encontró poca influencia genética. Por lo tanto, se ha propuesto que los genes que supuestamente subyacen a las estimaciones de heredabilidad de la genética del comportamiento simplemente no existen. ^{[ 8 ]} Por ejemplo, los estudios de gemelos podrían haber omitido, por diseño, la medición de la variación ambiental transcultural. ^{[ 9 ]}
2. Los efectos genéticos son en realidad epigenéticos.
3. Los efectos genéticos generalmente no son aditivos y se deben a interacciones complejas. Entre muchas propuestas, se ha introducido un modelo que considera la herencia epigenética en el riesgo y el riesgo de recurrencia de una enfermedad compleja. ^{[ 4 ]} Se ha introducido el modelo de vía limitante (LP) en el que un rasgo depende del valor de k entradas que pueden tener limitaciones de velocidad debido a proporciones estequiométricas , reactivos necesarios en una vía bioquímica o proteínas necesarias para la transcripción de un gen. Cada una de estas k entradas es un rasgo estrictamente aditivo que depende de un conjunto de variantes comunes o raras. Cuando k = 1, el modelo LP es simplemente un rasgo aditivo estándar. ^{[ 2 ]}
4. Los efectos genéticos no se deben a los SNP comunes analizados en los estudios de genes candidatos y los GWAS, sino a mutaciones muy raras, variaciones en el número de copias y otros tipos de variantes genéticas poco comunes. Estas variantes tienden a ser perjudiciales y se mantienen en bajas frecuencias por selección natural. Se requeriría la secuenciación del genoma completo para detectar variantes raras específicas.
5. Los rasgos son todos diagnósticos erróneos: la "esquizofrenia" de una persona se debe a causas completamente diferentes a las de otro esquizofrénico, por lo que, si bien puede haber un gen involucrado en un caso, no lo estará en otro, lo que hace que los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) sean inútiles.
6. Los GWAS no pueden detectar genes con efectos moderados sobre los fenotipos cuando esos genes se segregan con altas frecuencias ^{[ 10 ].}
7. Los rasgos son genuinos pero se diagnostican de manera inconsistente o están influenciados genéticamente de un país a otro y de un momento a otro, lo que genera errores de medición que, combinados con la heterogeneidad genética, ya sea por raza o ambiente, sesgarán los resultados de los metaanálisis de GWAS y GCTA hacia cero, ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}
8. Los efectos genéticos se producen a través de SNP comunes que actúan de forma aditiva, pero son altamente poligénicos : dispersos en cientos o miles de variantes, cada una con un efecto pequeño, como una fracción de pulgada o una quinta parte de un punto de CI, y con baja probabilidad previa: tan impredecibles que es improbable que un estudio de genes candidatos seleccione el SNP correcto entre cientos de miles de SNP conocidos, y los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) hasta 2010, con n < 20 000, no habrían podido encontrar coincidencias que alcanzaran umbrales de significación estadística a nivel genómico. Se requerirían tamaños de muestra mucho mayores para los GWAS, a menudo n > 100 000, para encontrar alguna coincidencia, y aumentarían progresivamente a partir de entonces. Utilizando la altura como rasgo modelo, un artículo de 2010 demostró que la mayor parte de la heredabilidad faltante puede explicarse por la presencia de un gran número de variantes de baja magnitud cuyos tamaños de efecto eran demasiado pequeños para detectarlos con los tamaños de muestra disponibles en ese momento. ^{[ 17 ]} Esta conclusión se ha confirmado posteriormente utilizando tamaños de muestra mucho mayores, incluido un estudio de 5,4 millones de individuos que identificó alrededor de 12 000 variantes independientes que afectan la estatura humana. ^{[ 18 ]} Si bien los estudios de estatura tienen una potencia particularmente grande debido a su tamaño de muestra muy grande, es probable que otros rasgos complejos tengan una arquitectura genética similar . Por lo tanto, el problema de la heredabilidad faltante se resuelve en gran medida por la presencia de decenas de miles de variantes de efectos pequeños que no pudieron detectarse en los primeros estudios GWAS.

Esta solución al problema de la heredabilidad faltante se vio respaldada por la introducción del análisis de rasgos complejos a nivel genómico (GCTA) en 2010, que demostró que la similitud de rasgos podía predecirse mediante la similitud genética de individuos no emparentados en SNP comunes tratados de forma aditiva, y para muchos rasgos la heredabilidad de los SNP era, de hecho, una fracción sustancial de la heredabilidad total. Los resultados del GCTA se vieron respaldados además por hallazgos que indicaban que un pequeño porcentaje de la varianza de los rasgos podía predecirse en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) sin ningún resultado estadísticamente significativo a nivel genómico mediante un modelo lineal que incluía todos los SNP, independientemente del valor p ; si no hubiera ninguna contribución de los SNP, esto sería improbable, pero sería lo que cabría esperar de SNP cuyos efectos se estimaron de forma muy imprecisa mediante una muestra demasiado pequeña. En combinación con el límite superior de los tamaños máximos de efecto establecidos por los GWAS hasta entonces, esto implicaba firmemente que la teoría altamente poligénica era correcta. Ejemplos de rasgos complejos en los que los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) a escala cada vez mayor han arrojado los resultados iniciales y luego un número creciente de resultados a medida que los tamaños de muestra aumentaron de n <20k a n >100k o n >300k incluyen la altura, ^{[ 19 ]} el nivel educativo, ^{[ 20 ]} y la esquizofrenia .