aleatorización mendeliana

En epidemiología , la aleatorización mendeliana (comúnmente abreviada como MR ) es un método que utiliza la variación medida en los genes para examinar el efecto causal de una exposición sobre un resultado. Bajo supuestos clave (véase más adelante), el diseño reduce tanto la causalidad inversa como la confusión, que a menudo dificultan o inducen a error la interpretación de los resultados de los estudios epidemiológicos. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

El diseño del estudio se propuso por primera vez en 1986 ^{[ 3 ]} y posteriormente fue descrito por Gray y Wheatley ^{[ 4 ]} como un método para obtener estimaciones insesgadas de los efectos de una variable causal supuesta sin realizar un ensayo controlado aleatorio tradicional (el estándar en epidemiología para establecer la causalidad). Estos autores también acuñaron el término aleatorización mendeliana .

Uno de los objetivos predominantes de la epidemiología es identificar las causas modificables de los resultados de salud y las enfermedades, especialmente aquellas de interés para la salud pública . Para determinar si la modificación de un rasgo particular (por ejemplo, mediante una intervención, un tratamiento o un cambio de política) tendrá un efecto beneficioso en una población, se requiere evidencia sólida de que este rasgo causa el resultado de interés. Sin embargo, muchos diseños de estudios epidemiológicos observacionales tienen limitaciones para discernir la correlación de la causalidad, específicamente para distinguir si un rasgo particular causa un resultado de interés, si simplemente está relacionado con ese resultado (pero no lo causa) o si es una consecuencia de los procesos de la enfermedad que conducen al resultado, o del resultado en sí. Solo lo primero será beneficioso en un contexto de salud pública donde el objetivo es modificar ese rasgo para reducir la carga de la enfermedad. Muchos diseños de estudios epidemiológicos buscan comprender las relaciones entre rasgos dentro de una muestra de población, cada uno con ventajas y limitaciones compartidas y únicas en términos de proporcionar evidencia causal, siendo los ensayos controlados aleatorios el "estándar de oro" a menudo considerado . ^{[ 5 ]}

Entre las demostraciones exitosas y bien conocidas de evidencia causal consistente en múltiples estudios con diferentes diseños se incluyen los vínculos causales identificados entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón, y entre la presión arterial y el accidente cerebrovascular. Sin embargo, también ha habido fracasos notables cuando exposiciones hipotetizadas como factor de riesgo causal para un resultado particular fueron posteriormente demostradas por ensayos controlados aleatorios bien realizados como no causales. Por ejemplo, se pensaba que la terapia de reemplazo hormonal prevenía la enfermedad cardiovascular , pero ahora se sabe que no tiene tal beneficio. ^{[ 6 ]} Otro ejemplo notable es el del selenio y el cáncer de próstata . Algunos estudios observacionales encontraron una asociación entre niveles más altos de selenio circulante (generalmente adquiridos a través de varios alimentos y suplementos dietéticos) y un menor riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, el Ensayo de Prevención del Cáncer con Selenio y Vitamina E (SELECT) mostró evidencia de que la suplementación dietética con selenio en realidad aumentó el riesgo de cáncer de próstata y cáncer de próstata avanzado y tuvo un efecto adicional fuera del objetivo al aumentar el riesgo de diabetes tipo 2. ^{[ 7 ]} Los métodos de aleatorización mendeliana ahora respaldan la opinión de que un alto estado de selenio puede no prevenir el cáncer en la población general, e incluso puede aumentar el riesgo de tipos específicos. ^{[ 8 ]} Es probable que tales inconsistencias entre los estudios epidemiológicos observacionales y los ensayos controlados aleatorizados sean una función de factores de confusión sociales, conductuales o fisiológicos en muchos diseños epidemiológicos observacionales, que son particularmente difíciles de medir con precisión y difíciles de controlar. Además, los ensayos controlados aleatorizados (ECA) suelen ser costosos, requieren mucho tiempo y son laboriosos, y muchos hallazgos epidemiológicos no pueden replicarse éticamente en ensayos clínicos. En algunos contextos, los estudios de aleatorización mendeliana parecen capaces de resolver cuestiones de posible confusión de manera más eficiente que los ECA ^{[ 9 ] [ 10 ]}

La aleatorización mendeliana (AM) utiliza las propiedades de la variación genética de la línea germinal (generalmente en forma de polimorfismos de un solo nucleótido o SNP) fuertemente asociadas con una exposición potencial. Si estas variantes genéticas están asociadas con el resultado, esto refuerza la conclusión de que la exposición tiene un efecto causal sobre el resultado. El método se implementa comúnmente mediante el método de estimación de variables instrumentales, proveniente de la econometría . Las variantes genéticas se utilizan como un "proxy" de dicha exposición para probar y estimar un efecto causal de la exposición sobre un resultado de interés. La variación genética utilizada tendrá efectos bien conocidos sobre los patrones de exposición (por ejemplo, propensión a fumar mucho) o efectos que imitan los producidos por exposiciones modificables (por ejemplo, colesterol elevado en sangre ^{[ 3 ]} ). Es importante destacar que el genotipo solo debe afectar el estado de la enfermedad indirectamente a través de su efecto sobre la exposición de interés. ^{[ 11 ]}

Dado que los genotipos se asignan aleatoriamente al transmitirse de padres a hijos durante la meiosis , los grupos de individuos definidos por la variación genética asociada a una exposición a nivel poblacional deberían ser en gran medida independientes de los factores de confusión que suelen afectar a los estudios epidemiológicos observacionales. Conociendo el genotipo de los padres de un individuo, el genotipo que hereda es verdaderamente aleatorio, por lo que el método se propuso inicialmente para aplicarse a datos que incluían a padres e hijos. Sin embargo, el número de conjuntos de datos que incluyen información familiar es limitado, por lo que la aleatorización mendeliana se suele aplicar a datos de individuos no emparentados de una población. No obstante, la creciente disponibilidad de datos está impulsando el uso de métodos basados ​​en familias.

La variación genética de la línea germinal (es decir, la que se puede heredar) se fija en la concepción y no se modifica por la aparición de ningún resultado o enfermedad, lo que excluye la causalidad inversa . Además, gracias a las mejoras en las tecnologías modernas de genotipado, el error de medición y la clasificación errónea sistemática suelen ser bajos en los datos genéticos. En este sentido, la aleatorización mendeliana puede considerarse análoga al "ensayo controlado aleatorio de la naturaleza".

La aleatorización mendeliana requiere tres supuestos fundamentales de variables instrumentales. ^{[ 12 ]} A saber:

1. La(s) variante(s) genética(s) que se utilizan como instrumento para la exposición están asociadas con dicha exposición. Esto se conoce como el supuesto de "relevancia".
2. No existen causas comunes (es decir, factores de confusión ) entre la(s) variante(s) genética(s) y el resultado de interés. Esto se conoce como el supuesto de "independencia" o "intercambiabilidad".
3. No existe una vía independiente entre la(s) variante(s) genética(s) y el resultado, salvo a través de la exposición. Esto se conoce como la "restricción de exclusión" o la suposición de "ausencia de pleiotropía horizontal".

Para garantizar la validación del primer supuesto fundamental, la aleatorización mendeliana requiere fuertes asociaciones entre la variación genética y las exposiciones de interés. Estas se obtienen generalmente seleccionando variantes identificadas como asociadas con la exposición en estudios de asociación de genoma completo, aunque también pueden obtenerse mediante el uso de variantes con una función bien definida que influye en la exposición. El segundo supuesto se basa en la ausencia de subestructura poblacional (por ejemplo, factores geográficos que inducen una asociación entre el genotipo y el resultado), una elección de pareja no asociada con el genotipo (es decir, apareamiento aleatorio o panmixia ) y la ausencia de efectos dinásticos (es decir, donde la expresión del genotipo parental en el fenotipo parental afecta directamente al fenotipo de la descendencia).

Actualmente, la aleatorización mendeliana se aplica generalmente mediante la estimación de variables instrumentales , donde las variantes genéticas actúan como instrumentos para la exposición de interés. ^{[ 13 ]} Esto puede implementarse utilizando datos sobre las variantes genéticas, la exposición y el resultado de interés para un conjunto de individuos en un único conjunto de datos, o bien utilizando datos resumidos sobre la asociación entre las variantes genéticas y la exposición, y la asociación entre las variantes genéticas y el resultado en conjuntos de datos separados. El método también se ha utilizado en la investigación económica para estudiar los efectos de la obesidad en los ingresos y otros resultados del mercado laboral. ^{[ 14 ]}

Cuando se utiliza un único conjunto de datos, los métodos de estimación aplicados son los que se utilizan con frecuencia en otros ámbitos de la estimación de variables instrumentales, como los mínimos cuadrados en dos etapas. ^{[ 15 ]} Si varias variantes genéticas están asociadas a la exposición, pueden utilizarse individualmente como instrumentos o combinarse para crear una puntuación alélica que se utiliza como un único instrumento.

El análisis que utiliza datos resumidos a menudo aplica datos de estudios de asociación de genoma completo. En este caso, la asociación entre las variantes genéticas y la exposición se obtiene de los resultados resumidos producidos por un estudio de asociación de genoma completo para la exposición. La asociación entre las mismas variantes genéticas y el resultado se obtiene luego de los resultados resumidos producidos por un estudio de asociación de genoma completo para el resultado. Estos dos conjuntos de resultados resumidos se utilizan para obtener la estimación de MR. Dada la siguiente notación:

${\displaystyle {\hat {\pi }}_{g}\equiv }$efecto de la variante genética${\displaystyle \ g\ }$sobre la exposición${\displaystyle (X)}$;

${\displaystyle {\hat {\Gamma }}_{g}\equiv }$Efecto estimado de la variante genética${\displaystyle \ g\ }$sobre el resultado${\displaystyle \ (Y)\$ ;}

${\displaystyle {\hat {\sigma }}_{g}\equiv }$error estándar estimado de este efecto estimado;

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}\equiv }$Estimación de MR del efecto causal de la exposición${\displaystyle \ X\ }$sobre el resultado${\displaystyle \ Y\$ ;}

y considerando el efecto de una sola variante genética, la estimación de MR se puede obtener a partir de la razón de Wald:

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}={\frac {\ {\hat {\Gamma }}_{g}\ }{\ {\hat {\pi }}_{g}\ }}~.}$

Cuando se utilizan múltiples variantes genéticas, las razones individuales para cada variante genética se combinan utilizando la ponderación de varianza inversa, donde cada razón individual se pondera por la incertidumbre en su estimación. ^{[ 16 ]} Esto da como resultado la estimación IVW, que se puede calcular como:

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {IVW}}={\frac {\ \sum _{g=1}^{G}{\hat {\pi }}_{g}\ {\hat {\Gamma }}_{g}\ \sigma _{y,g}^{2}\ }{\ \sum _{g=1}^{G}\ {\hat {\pi }}_{g}^{2}\ \sigma _{y,g}^{2}\ }}~.}$

Alternativamente, se puede obtener la misma estimación mediante una regresión lineal que utilice la asociación entre la variante genética y el resultado como variable de resultado y la asociación entre la variante genética y la exposición como variable de exposición. Esta regresión lineal se pondera según la incertidumbre en la asociación entre la variante genética y el resultado, y no incluye una constante.

${\displaystyle {\hat {\Gamma }}_{g}=\beta _{\mathsf {IVW}}\ {\hat {\pi }}_{g}+u_{g}\ \quad \ {\mathsf {ponderado\ por}}\ \quad \ {\frac {1}{~~{\hat {\sigma }}_{y,g}^{2}\ }}~.}$

Estos métodos solo proporcionan estimaciones fiables del efecto causal de la exposición sobre el resultado bajo los supuestos básicos de las variables instrumentales. Existen métodos alternativos que son robustos ante la violación del tercer supuesto, es decir, que proporcionan resultados fiables bajo ciertos tipos de pleiotropía horizontal. ^{[ 17 ]} Además, algunos sesgos derivados de violaciones del segundo supuesto de las variables instrumentales, como los efectos dinásticos, pueden superarse mediante el uso de datos que incluyan hermanos o padres y su descendencia. ^{[ 18 ]}

El método de aleatorización mendeliana depende de dos principios derivados del trabajo original de Gregor Mendel sobre la herencia genética. Su fundamento proviene de las leyes de Mendel, a saber: 1) la ley de segregación en la que hay una segregación completa de los dos alelomorfos en igual número de células germinales de un heterocigoto y 2) pares separados de alelomorfos se segregan independientemente entre sí y que fueron descritos por primera vez como tales en 1906 por Robert Heath Lock . Otro precursor de la aleatorización mendeliana es Sewall Wright, quien introdujo el análisis de ruta , una forma de diagrama causal utilizado para hacer inferencia causal a partir de datos no experimentales. El método se basa en anclas causales, y las anclas en la mayoría de sus ejemplos fueron proporcionadas por la herencia mendeliana , como es la base de MR. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Otro componente de la lógica de MR es el gen instrumental, cuyo concepto fue introducido por Thomas Hunt Morgan . ^{[ 21 ]} Esto es importante ya que eliminó la necesidad de comprender la fisiología del gen para hacer la inferencia sobre cómo funcionaban los procesos genéticos a través de los fenotipos.

Desde entonces, la literatura incluye ejemplos de investigación que utilizan genética molecular para hacer inferencias sobre factores de riesgo modificables, que es la esencia de la MR. Un ejemplo es el trabajo de Gerry Lower y colegas en 1979, quienes utilizaron el fenotipo de N-acetiltransferasa como ancla para hacer inferencias sobre diversas exposiciones, incluyendo el tabaquismo y los colorantes de amina como factores de riesgo para el cáncer de vejiga . ^{[ 22 ]} Otro ejemplo es el trabajo de Martijn Katan (entonces de la Universidad e Investigación de Wageningen , Países Bajos ) en el que abogó por un diseño de estudio que utilizaba el alelo de la apolipoproteína E como ancla para estudiar la relación observada entre los niveles bajos de colesterol en sangre y el mayor riesgo de cáncer, aunque no se informaron datos. ^{[ 3 ]} De hecho, el término "aleatorización mendeliana" fue utilizado por primera vez en una publicación por Richard Gray y Keith Wheatley (ambos de Radcliffe Infirmary , Oxford, Reino Unido ) en 1991 en un contexto algo diferente; en un método que permite la identificación causal de los efectos del trasplante de médula ósea en el cáncer hematopoyético mediante el uso del genotipo HLS compatible entre hermanos como indicador de si era probable que ocurriera un trasplante exitoso. ^{[ 4 ]} En su artículo de 2003, Shah Ebrahim y George Davey Smith utilizan el término para describir el método de usar variantes genéticas de la línea germinal para comprender la causalidad fenotípica. Esta metodología que ahora es ampliamente utilizada y a la que generalmente se le atribuye el significado. ^{[ 23 ]} El método de aleatorización mendeliana ahora es ampliamente adoptado en la epidemiología causal, y el número de estudios de MR informados en la literatura científica ha crecido cada año desde el artículo de 2003. En 2021 se publicaron las directrices STROBE-MR para ayudar a los lectores y revisores de estudios de aleatorización mendeliana a evaluar la validez y utilidad de los estudios publicados. ^{[ 24 ]}

• ¿Qué es la aleatorización mendeliana?
• Una breve introducción de dos minutos a la aleatorización mendeliana.