Canal de sodio epitelial

Estudios de inmunofluorescencia de alta resolución revelaron que, en el tracto respiratorio y el tracto reproductivo femenino, el ENaC se localiza a lo largo de toda la longitud de los cilios que cubren la superficie de las células multiciliadas. ^{[ 8 ]} Por lo tanto, en estos epitelios con cilios móviles, el ENaC funciona como regulador de la osmolaridad del líquido periciliar, y su función es esencial para mantener el volumen de líquido a la profundidad necesaria para la motilidad de los cilios. En el tracto respiratorio, este movimiento es esencial para la limpieza de la superficie mucosa , y en el tracto reproductivo femenino, la motilidad de los cilios es esencial para el movimiento de los ovocitos. ^{[ 8 ]}

A diferencia de ENaC, CFTR, que regula el transporte de iones cloruro, no se encuentra en los cilios. Estos hallazgos contradicen una hipótesis previa que postulaba que ENaC se regula negativamente mediante interacción directa con CFTR. En pacientes con fibrosis quística (FQ), CFTR no puede regular negativamente ENaC, lo que provoca hiperabsorción pulmonar e infecciones pulmonares recurrentes. Se ha sugerido que podría tratarse de un canal iónico regulado por ligando . ^{[ 13 ]}

En las capas epidérmicas de la piel, ENaC se expresa en los queratinocitos, las glándulas sebáceas y las células del músculo liso. ^{[ 7 ]} En estas células, ENaC se localiza principalmente en el citoplasma. ^{[ 7 ]}

En las glándulas sudoríparas ecrinas, el ENaC se localiza predominantemente en la membrana apical que da al lumen de los conductos sudoríparos. ^{[ 7 ]} La función principal del ENaC en estos conductos es la recaptación de iones Na⁺ que se excretan en el sudor. En pacientes con mutaciones del ENaC que causan pseudohipoaldosteronismo sistémico tipo I, los pacientes pueden perder una cantidad significativa de iones Na⁺, especialmente en climas cálidos.

Los homólogos de los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) de la familia ENaC median la sensación táctil en invertebrados (incluido el organismo modelo C. elegans ), y también se creía que eran responsables de las corrientes de membrana mecanoactivadas en animales superiores. Los ASIC se expresan abundantemente en las neuronas de los ganglios sensoriales de los animales superiores, y la sensación táctil y dolorosa se altera, pero no se elimina, en animales que carecen de ASIC, lo que sugiere que los canales modulan la transducción sensorial sin ser la base de la activación del mecanorreceptor en sí misma en los animales superiores (ahora se cree que esta función la lleva a cabo PIEZO2 ). ^{[ 14 ]}

El ENaC está presente en las membranas celulares apicales de los receptores del gusto, donde probablemente participa en la detección de la salinidad y la acidez . ^{[ 10 ] : 677} En roedores, prácticamente todo el sabor salado está mediado por el ENaC, mientras que parece desempeñar un papel menos significativo en los humanos: alrededor del 20 por ciento puede atribuirse al canal de sodio epitelial.

Las variantes proteolizadas de ENaC también funcionan como receptores del gusto por la sal en humanos. Esta función se confirmó inicialmente mediante estudios sensoriales en humanos para evaluar el efecto del 4-propilfenil 2-furoato en la percepción del sabor salado de la sal de mesa, cloruro de sodio (NaCl). El 4-propilfenil 2-furoato es un compuesto que se descubrió que activa el ENaC proteolizado. ^{[ 15 ]}

Los estudios muestran que el canal ENaC es permeable a los iones Na ⁺ y Li ⁺ , pero tiene muy poca permeabilidad a los iones K ⁺ , Cs ⁺ o Rb ⁺ . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

ENaC consta de tres subunidades diferentes: α,  β,  γ. ^{[ 2 ] [ 18 ]} Las tres subunidades son esenciales para el transporte a la membrana y el ensamblaje de canales funcionales en la membrana. ^{[ 19 ]} El extremo C de cada subunidad de ENaC contiene un motivo PPXY que, cuando muta o se elimina en la subunidad β o γ de ENaC, conduce al síndrome de Liddle , una forma autosómica dominante de hipertensión en humanos . La estructura de ENaC obtenida por crio-EM indica que el canal es una proteína heterotrimérica como el canal iónico sensible al ácido 1 (ASIC1) , que pertenece a la misma familia. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Cada una de las subunidades consta de dos hélices transmembrana y un bucle extracelular. Los extremos amino y carboxilo de los tres polipéptidos se encuentran en el citosol .

La estructura cristalina de ASIC1 y los estudios de mutagénesis dirigida sugieren que ENaC tiene un canal iónico central ubicado a lo largo del eje de simetría central entre las tres subunidades. ^{[ 17 ] [ 22 ]}

En términos de estructura, las proteínas que pertenecen a esta familia constan de entre 510 y 920 residuos de aminoácidos. Están formadas por una región N-terminal intracelular seguida de un dominio transmembrana, un gran bucle extracelular, un segundo segmento transmembrana y una cola C-terminal intracelular. ^{[ 23 ]}

La familia de canales de sodio epiteliales ( Na ⁺ ) (ENaC) pertenece a la superfamilia ENaC/P2X. ^{[ 24 ]} Los receptores ENaC y P2X tienen estructuras 3D similares y son homólogos. ^{[ 25 ]}

Los miembros de la familia del canal epitelial de Na ⁺ (ENaC) se dividen en cuatro subfamilias, denominadas alfa, beta, gamma y delta. ^{[ 5 ]} Las proteínas presentan la misma topología aparente, cada una con dos segmentos transmembrana (TM), separados por un gran bucle extracelular. En la mayoría de las proteínas ENaC estudiadas hasta la fecha, los dominios extracelulares están altamente conservados y contienen numerosos residuos de cisteína, con regiones TM anfipáticas C-terminales flanqueantes, que se postula que contribuyen a la formación de los poros hidrofílicos de los complejos proteicos oligoméricos del canal. Se cree que los dominios extracelulares bien conservados actúan como receptores para controlar las actividades de los canales.

Las proteínas ENaC de vertebrados de las células epiteliales se agrupan estrechamente en el árbol filogenético; también se encuentran homólogos de ENaC insensibles al voltaje en el cerebro. Las numerosas proteínas secuenciadas de C. elegans, incluidas las degenerinas del gusano, están distantemente relacionadas con las proteínas de vertebrados, así como entre sí. Las proteínas ENaC de vertebrados son similares a las degenerinas de Caenorhabditis elegans : ^{[ 23 ]} deg-1, del-1, mec-4, mec-10 y unc-8. Estas proteínas pueden mutar para causar degradación neuronal y también se cree que forman canales de sodio.