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SCNN1G

El gen SCNN1G codifica la subunidad γ del canal de sodio epitelial ENaC en vertebrados. ENaC se ensambla como un heterotrímero compuesto por tres subunidades homólogas α, β y γ ...

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El gen SCNN1G codifica la subunidad γ del canal de sodio epitelial ENaC en vertebrados. ENaC se ensambla como un heterotrímero compuesto por tres subunidades homólogas α, β y γ o δ, β y γ. Las otras subunidades de ENAC están codificadas por SCNN1A , SCNN1B y SCNN1D . [ 5 ]

El canal ENaC se expresa en células epiteliales y es diferente del canal de sodio dependiente de voltaje que participa en la generación de potenciales de acción en las neuronas. La abreviatura de los genes que codifican el canal de sodio dependiente de voltaje comienza con tres letras: SCN. A diferencia de estos canales de sodio, el ENaC es constitutivamente activo y no depende del voltaje. La segunda N en la abreviatura (SCNN1) indica que se trata de canales no dependientes de voltaje.

En la mayoría de los vertebrados, los iones de sodio son el principal determinante de la osmolaridad del líquido extracelular. [ 6 ] El ENaC permite la transferencia de iones de sodio a través de la membrana de las células epiteliales en los denominados "epitelios herméticos", que presentan baja permeabilidad. El flujo de iones de sodio a través de los epitelios afecta la osmolaridad del líquido extracelular. Por lo tanto, el ENaC desempeña un papel fundamental en la regulación de la homeostasis de los fluidos corporales y los electrolitos, y, en consecuencia, afecta la presión arterial. [ 7 ]

Dado que el ENaC es fuertemente inhibido por la amilorida , también se le conoce como un "canal de sodio sensible a la amilorida".

Historia

El primer cDNA que codifica la subunidad gamma del ENaC fue clonado y secuenciado por Canessa et al. a partir de ARNm de rata. [ 8 ] Un año después, dos grupos independientes informaron las secuencias de cDNA de las subunidades beta y gamma del ENaC humano. [ 9 ] [ 10 ] La secuencia codificante completa de la subunidad γ humana fue informada por Saxena et al. [ 11 ]

Estructura genética

Mientras que el gen humano SCNN1A se encuentra en el cromosoma 12p, [ 12 ] los genes humanos que codifican SCNN1B y SCNN1G se encuentran en yuxtaposición en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12-p13). [ 10 ] Las estructuras de los genes SCNN1G humanos y de rata fueron reportadas por primera vez por Thomas et al. [ 13 ] [ 14 ] Estudios posteriores de Saxena et al. reportaron la secuencia codificante completa del gen SCNN1G humano estableciendo que tiene 13 exones [ 11 ] Las posiciones de los intrones se conservan en los tres genes ENaC humanos, SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G. [ 15 ] Las posiciones de los intrones también se conservan en gran medida en los vertebrados Véase: Ensembl GeneTree .

Figura 1. Estructura exón-intrón del transcrito principal del gen humano SCNN1B. El número de cada exón se indica encima del mismo. El número de serie del transcrito se muestra encima del mismo. Al hacer clic en la figura, el lector accederá a la lista de transcritos en la base de datos Ensembl.

Expresión específica de tejido

Las tres subunidades de ENaC codificadas por SCNN1A , SCNN1B y SCNN1G se expresan comúnmente en epitelios compactos con baja permeabilidad al agua. Los principales órganos donde se expresa ENaC incluyen partes del epitelio tubular renal, [ 5 ] [ 7 ] [ 16 ] las vías respiratorias, [ 17 ] el tracto reproductivo femenino, [ 17 ] el colon, las glándulas salivales y sudoríparas. [ 16 ]

El ENaC también se expresa en la lengua, donde se ha demostrado que es esencial para la percepción del sabor salado. [ 16 ]

La expresión de los genes de las subunidades de ENaC está regulada principalmente por la hormona mineralocorticoide aldosterona, que es activada por el sistema renina-angiotensina. [ 18 ] [ 19 ]

Estructura de las proteínas

Las estructuras primarias de las cuatro subunidades de ENaC muestran una gran similitud. Por lo tanto, estas cuatro proteínas representan una familia de proteínas que comparten un ancestro común. En el alineamiento global (es decir, alineamientos de secuencias a lo largo de toda su longitud y no solo de un segmento parcial), la subunidad γ humana comparte un 34 % de identidad con la subunidad β y un 27 % y un 23 % de identidad con las subunidades α y δ, respectivamente.

Las cuatro secuencias de subunidades de ENaC tienen dos tramos hidrofóbicos que forman dos segmentos transmembrana denominados TM1 y TM2. [ 5 ] [ 20 ] En la forma unida a la membrana, los segmentos TM están incrustados en la bicapa lipídica de la membrana, las regiones amino y carboxi-terminales se encuentran dentro de la célula, y el segmento entre los dos TM permanece fuera de la célula como la región extracelular de ENaC. Esta región extracelular incluye aproximadamente el 70% de los residuos de cada subunidad. Por lo tanto, en la forma unida a la membrana, la mayor parte de cada subunidad se encuentra fuera de la célula. [ 5 ]

La estructura de ENaC aún no se ha determinado. Sin embargo, la estructura de una proteína homóloga, ASIC1, sí se ha resuelto. [ 21 ] [ 22 ] La estructura de ASIC1 de pollo reveló que ASIC1 se ensambla como un homotrímero de tres subunidades idénticas. Los autores del estudio original sugirieron que el trímero de ASIC1 se asemeja a una mano sosteniendo una pelota. [ 21 ] Por lo tanto, los distintos dominios de ASIC1 se han denominado palma, nudillo, dedo, pulgar y β-bola. [ 21 ]

La mutagénesis dirigida al sitio de la subunidad γ humana sugiere que las subunidades de ENaC tienen una estructura similar a la de ASIC1. [ 23 ] El filtro de selectividad iónica de ENaC se ha modelado basándose en la estructura de ASIC1. [ 24 ]

La alineación de las secuencias de las subunidades de ENaC con la secuencia de ASIC1 revela que los segmentos TM1 y TM2 y el dominio de la palma están conservados, y que los dominios del nudillo, el dedo y el pulgar presentan inserciones en ENaC. Los estudios de mutagénesis dirigida en las subunidades de ENaC proporcionan evidencia de que muchas características básicas del modelo estructural de ASIC1 también se aplican a ENaC. [ 5 ]

En el extremo carboxilo de tres subunidades de ENaC (α, β y γ) existe una secuencia consenso conservada especial, denominada motivo PY. Esta secuencia es reconocida por los dominios WW de una ubiquitina-proteína ligasa E3 específica llamada Nedd4-2. [ 25 ] Nedd4-2 une la ubiquitina al extremo C-terminal de la subunidad de ENaC, marcando así la proteína para su degradación. [ 25 ]

Enfermedades asociadas

Actualmente, se conocen tres trastornos hereditarios importantes asociados a mutaciones en el gen SCNN1G. Estos son: 1. Pseudohipoaldosteronismo multisistémico, 2. Síndrome de Liddle y 3. Enfermedad similar a la fibrosis quística. [ 5 ]

Pseudohipoaldosteronismo tipo I multisistémico (PHA1B)

La enfermedad más comúnmente asociada con mutaciones en SCNN1B es la forma multisistémica de pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1B) que fue caracterizada por primera vez por A. Hanukoglu como una enfermedad autosómica recesiva. [ 26 ] Este es un síndrome de falta de respuesta a la aldosterona en pacientes que tienen altos niveles séricos de aldosterona pero sufren síntomas de deficiencia de aldosterona con un alto riesgo de mortalidad debido a una pérdida severa de sal. Inicialmente, se pensó que esta enfermedad era el resultado de una mutación en el receptor de mineralocorticoides (NR3C2) que se une a la aldosterona. Pero el mapeo de homocigosidad en 11 familias afectadas reveló que la enfermedad está asociada con dos loci en el cromosoma 12p13.1-pter y el cromosoma 16p12.2-13 que incluyen los genes para SCNN1A y SCNN1B y SCNN1G respectivamente. [ 27 ] La secuenciación de los genes ENaC identificó mutaciones en los pacientes afectados, y la expresión funcional de los ADNc mutados confirmó además que las mutaciones identificadas conducen a la pérdida de actividad de ENaC. [ 28 ]

En la mayoría de los pacientes con PHA1B multisistémico se ha detectado una mutación homocigótica o dos mutaciones heterocigóticas compuestas. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Síndrome de Liddle

El síndrome de Liddle generalmente es causado por mutaciones en el motivo PY o truncamiento del extremo C incluyendo la pérdida del motivo PY en las subunidades β o γ de ENaC. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Aunque también hay un motivo PY en la subunidad α, hasta ahora la enfermedad de Liddle no se ha observado en asociación con una mutación en la subunidad α. El síndrome de Liddle se hereda como una enfermedad autosómica dominante con un fenotipo que incluye hipertensión de inicio temprano, alcalosis metabólica y niveles bajos de actividad de renina plasmática y hormona mineralocorticoide aldosterona. En ausencia de un motivo PY reconocible, la ubiquitina-proteína ligasa Nedd4-2 no puede unirse a la subunidad de ENaC y por lo tanto no puede unir una ubiquitina a ella. En consecuencia, la proteólisis de ENaC por el proteasoma se inhibe y ENaC se acumula en la membrana, lo que conduce a una mayor actividad de ENaC que causa hipertensión. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

Interacciones

Se ha demostrado que SCNN1G interactúa con:

Véase también

Notas

Referencias

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  45. ↑ Berdiev BK, Jovov B, Tucker WC, Naren AP, Fuller CM, Chapman ER, Benos DJ (junio de 2004). "Interacciones entre subunidades de ENaC e inhibición por sintaxina 1A". Am . J. Physiol. Renal Physiol . 286 (6): F1100–6. doi : 10.1152/ajprenal.00344.2003 . PMID 14996668. S2CID 18384316 .  
  46. ↑ Boulkroun S, Ruffieux-Daidié D, Vitagliano JJ, Poirot O, Charles RP, Lagnaz D, Firsov D, Kellenberger S, Staub O (octubre de 2008). "La proteasa 10 específica de ubiquitina inducible por vasopresina aumenta la expresión de ENaC en la superficie celular mediante la desubiquitinación y estabilización de la sortina nexina 3". Am. J. Physiol. Renal Physiol . 295 (4): F889–900. doi : 10.1152/ajprenal.00001.2008 . PMID 18632802 . 
  47. ↑ Raikwar NS, Thomas CP (mayo de 2008). "Las isoformas de Nedd4-2 ubiquitinan subunidades individuales del canal de sodio epitelial y reducen la expresión superficial y la función del canal de sodio epitelial" . Am . J. Physiol. Renal Physiol . 294 (5): F1157–65. doi : 10.1152/ajprenal.00339.2007 . PMC 2424110. PMID 18322022 .  

Lecturas adicionales

  • Staub O, Gautschi I, Ishikawa T, Breitschopf K, Ciechanover A, Schild L, Rotin D (1998). "Regulación de la estabilidad y función del canal epitelial de Na + (ENaC) por ubiquitinación" . EMBO J. 16 ( 21): 6325–36 . doi : 10.1093/ emboj /16.21.6325 . PMC 1170239. PMID 9351815 .  
  • Arai K, Zachman K, Shibasaki T, Chrousos GP (1999). "Polimorfismos de las subunidades del canal de sodio sensibles a la amilorida en cinco casos esporádicos de pseudohipoaldosteronismo: ¿tienen potencial patológico?" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 84 (7): 2434– 7. doi : 10.1210/jcem.84.7.5857 . PMID 10404817 . 
  • Auerbach SD, Loftus RW, Itani OA, Thomas CP (2000). " Promotor de la subunidad gamma del canal Na + epitelial sensible a amilorida humano: análisis funcional e identificación de un tracto de polipurina-polipirimidina con potencial para la formación de ADN triplex" . Biochem. J. 347 ( 1): 105–14 . doi : 10.1042/0264-6021:3470105 . PMC 1220937. PMID 10727408 .  
  • Shi H, Asher C, Chigaev A, Yung Y, Reuveny E, Seger R, Garty H (2002). "Las interacciones de los canales beta y gamma de ENaC con Nedd4 pueden ser facilitadas por una fosforilación mediada por ERK" . J. Biol. Chem . 277 (16): 13539–47 . doi : 10.1074/jbc.M111717200 . PMID 11805112 . 
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