El transportador de dopamina ( DAT , también conocido como transportador de dopamina dependiente de sodio ) es una proteína transmembrana codificada en humanos por el gen SLC6A3 (también conocido como DAT1 ), que bombea el neurotransmisor dopamina desde la hendidura sináptica de vuelta al citosol . En el citosol, otros transportadores secuestran la dopamina en vesículas para su almacenamiento y posterior liberación. La recaptación de dopamina a través del DAT constituye el mecanismo principal mediante el cual la dopamina se elimina de las sinapsis , aunque podría existir una excepción en la corteza prefrontal , donde la evidencia apunta a un posible papel más importante del transportador de norepinefrina . [ 5 ]
El transportador de dopamina (DAT) está implicado en varios trastornos relacionados con la dopamina, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , el trastorno bipolar , la depresión clínica , los trastornos de la alimentación y los trastornos por consumo de sustancias . El gen que codifica la proteína DAT se localiza en el cromosoma 5 , consta de 15 exones codificantes y tiene una longitud aproximada de 64 kbp . La evidencia de las asociaciones entre el DAT y los trastornos relacionados con la dopamina proviene de un tipo de polimorfismo genético , conocido como repetición en tándem de número variable , en el gen SLC6A3 , que influye en la cantidad de proteína expresada. [ 6 ]
Función
La DAT es una proteína de membrana integral que extrae la dopamina de la hendidura sináptica y la deposita en las células circundantes, finalizando así la señal del neurotransmisor. La dopamina interviene en varios aspectos de la cognición, incluida la recompensa, y la DAT facilita la regulación de dicha señal. [ 7 ]
Mecanismo
El transportador de dopamina (DAT) es un simportador que mueve la dopamina a través de la membrana celular acoplando este movimiento al movimiento energéticamente favorable de iones sodio que se desplazan de alta a baja concentración hacia el interior de la célula. La función del DAT requiere la unión secuencial y el cotransporte de dos iones Na + y un ion Cl− con el sustrato dopamina. La fuerza impulsora para la recaptación de dopamina mediada por el DAT es el gradiente de concentración iónica generado por la Na + /K + ATPasa de la membrana plasmática . [ 8 ]
En el modelo más aceptado para la función del transportador de monoaminas , los iones de sodio deben unirse al dominio extracelular del transportador antes de que la dopamina pueda unirse. Una vez que la dopamina se une, la proteína experimenta un cambio conformacional que permite que tanto el sodio como la dopamina se disocien en el lado intracelular de la membrana. [ 9 ]
Estudios que utilizan electrofisiología y dopamina marcada radiactivamente han confirmado que el transportador de dopamina es similar a otros transportadores de monoaminas, ya que una molécula de neurotransmisor puede transportarse a través de la membrana con uno o dos iones de sodio. También se necesitan iones de cloruro para evitar la acumulación de carga positiva. Estos estudios también han demostrado que la velocidad y la dirección del transporte dependen totalmente del gradiente de sodio. [ 10 ]
Debido al estrecho acoplamiento entre el potencial de membrana y el gradiente de sodio, los cambios en la polaridad de la membrana inducidos por la actividad pueden influir drásticamente en las tasas de transporte. Además, el transportador puede contribuir a la liberación de dopamina cuando la neurona se despolariza. [ 10 ]
Acoplamiento DAT–Ca v
La evidencia preliminar sugiere que el transportador de dopamina se acopla a los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (en particular Ca v 1.2 y Ca v 1.3 ), que se expresan en prácticamente todas las neuronas dopaminérgicas. [ 11 ] Como resultado del acoplamiento DAT–Ca v , los sustratos de DAT que producen corrientes despolarizantes a través del transportador pueden abrir los canales de calcio acoplados al transportador, lo que resulta en una entrada de calcio en las neuronas dopaminérgicas. [ 11 ] Se cree que esta entrada de calcio induce la fosforilación del transportador de dopamina mediada por CAMKII como efecto posterior; [ 11 ] dado que la fosforilación de DAT por CAMKII resulta en la salida de dopamina in vivo , la activación de los canales de calcio acoplados al transportador es un mecanismo potencial por el cual ciertos fármacos (por ejemplo, la anfetamina ) desencadenan la liberación de neurotransmisores. [ 11 ]
Estructura de las proteínas
La determinación inicial de la topología de membrana del DAT se basó en el análisis de secuencias hidrofóbicas y similitudes de secuencia con el transportador de GABA. Estos métodos predijeron doce dominios transmembrana (TMD) con un gran bucle extracelular entre el tercer y cuarto TMD. [ 12 ] La caracterización posterior de esta proteína utilizó proteasas , que digieren las proteínas en fragmentos más pequeños, y glicosilación , que ocurre solo en bucles extracelulares, y verificó en gran medida las predicciones iniciales de la topología de membrana. [ 13 ] La estructura exacta del transportador de dopamina de Drosophila melanogaster (dDAT) se dilucidó en 2013 mediante cristalografía de rayos X. [ 14 ]
Ubicación y distribución
Se ha encontrado una distribución regional del DAT en áreas del cerebro con circuitos dopaminérgicos establecidos, incluyendo las vías nigroestriatal , mesolímbica y mesocortical . [ 23 ] Los núcleos que componen estas vías tienen patrones de expresión distintos. Los patrones de expresión génica en el ratón adulto muestran una alta expresión en la sustancia negra pars compacta. [ 24 ]
Se observó que el transportador de dopamina (DAT) en la vía mesocortical , marcado con anticuerpos radiactivos, se encontraba enriquecido en las dendritas y los cuerpos celulares de las neuronas de la sustancia negra pars compacta y el área tegmental ventral . Este patrón resulta lógico para una proteína que regula los niveles de dopamina en la sinapsis.
La tinción en el estriado y el núcleo accumbens de la vía mesolímbica fue densa y heterogénea. En el estriado, el DAT se localiza en la membrana plasmática de los terminales axónicos. La doble inmunocitoquímica demostró la colocalización del DAT con otros dos marcadores de terminales nigroestriatales , la tirosina hidroxilasa y los receptores de dopamina D2 . Se demostró así que este último es un autorreceptor en las células que liberan dopamina. TAAR1 es un receptor intracelular presináptico que también se colocaliza con el DAT y que tiene el efecto opuesto al del autorreceptor D2 cuando se activa; [ 15 ] [ 25 ] es decir, internaliza los transportadores de dopamina e induce el eflujo a través de la función inversa del transportador mediante la señalización de PKA y PKC .
Sorprendentemente, no se identificó DAT en ninguna zona sináptica activa. Estos resultados sugieren que la recaptación de dopamina en el cuerpo estriado puede ocurrir fuera de las especializaciones sinápticas una vez que la dopamina se difunde desde la hendidura sináptica.
En la sustancia negra , el DAT se localiza en las membranas plasmáticas axónicas y dendríticas (es decir, pre y postsinápticas) . [ 26 ]
Dentro de los pericariones de las neuronas de la pars compacta , el DAT se localizó principalmente en el retículo endoplasmático rugoso y liso, el complejo de Golgi y los cuerpos multivesiculares, identificando probables sitios de síntesis, modificación, transporte y degradación. [ 27 ]
Genética y regulación
El gen del transportador de dopamina (DAT), conocido como DAT1 , se localiza en el cromosoma 5p15. [ 6 ] La región codificante de la proteína tiene más de 64 kb de longitud y comprende 15 segmentos codificantes o exones . [ 28 ] Este gen presenta una repetición en tándem de número variable (VNTR) en el extremo 3' ( rs28363170 ) y otra en la región del intrón 8. [ 29 ] Se ha demostrado que las diferencias en la VNTR afectan el nivel basal de expresión del transportador; por consiguiente, los investigadores han buscado asociaciones con trastornos relacionados con la dopamina. [ 30 ]
Nurr1 , un receptor nuclear que regula muchos genes relacionados con la dopamina, puede unirse a la región promotora de este gen e inducir su expresión. [ 31 ] Este promotor también puede ser el objetivo del factor de transcripción Sp-1 .
Si bien los factores de transcripción controlan qué células expresan DAT, la regulación funcional de esta proteína se lleva a cabo principalmente por quinasas . MAPK , [ 32 ] CAMKII , [ 21 ] [ 22 ] PKA , [ 15 ] y PKC [ 22 ] [ 33 ] pueden modular la velocidad a la que el transportador mueve la dopamina o causar la internalización de DAT. TAAR1, que se localiza conjuntamente, es un regulador importante del transportador de dopamina que, cuando se activa, fosforila DAT a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC). [ 15 ] [ 34 ] La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la función inversa del transportador ( eflujo de dopamina ). [ 15 ] [ 35 ] Los autorreceptores de dopamina también regulan el DAT oponiéndose directamente al efecto de la activación de TAAR1. [ 15 ]
El transportador de dopamina humano (hDAT) contiene un sitio de unión de zinc extracelular de alta afinidad que, al unirse al zinc, inhibe la recaptación de dopamina y amplifica el eflujo de dopamina inducido por anfetamina in vitro . [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] En contraste, el transportador de serotonina humano (hSERT) y el transportador de norepinefrina humano (hNET) no contienen sitios de unión de zinc. [ 38 ] La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [ 39 ]
Función biológica y trastornos
La velocidad a la que el transportador de dopamina (DAT) elimina la dopamina de la sinapsis puede tener un efecto profundo en la cantidad de dopamina en la célula. Esto se evidencia claramente en los graves déficits cognitivos, las anomalías motoras y la hiperactividad de los ratones sin transportadores de dopamina. [ 40 ] Estas características presentan similitudes sorprendentes con los síntomas del TDAH .
Se han identificado diferencias en el VNTR funcional como factores de riesgo para el trastorno bipolar [ 41 ] y el TDAH. [ 42 ] [ 43 ] Han surgido datos que sugieren que también existe una asociación con síntomas de abstinencia más fuertes del alcoholismo , aunque este es un punto controvertido. [ 44 ] [ 45 ] Un alelo del gen DAT con niveles normales de proteína se asocia con un comportamiento no fumador y facilidad para dejar de fumar. [ 46 ] Además, los adolescentes varones, particularmente aquellos en familias de alto riesgo (caracterizadas por una madre desapegada y ausencia de afecto materno) que portan la repetición VNTR de 10 alelos muestran una afinidad estadísticamente significativa por pares antisociales. [ 47 ] [ 48 ]
El aumento de la actividad del DAT se asocia con varios trastornos diferentes, incluida la depresión clínica . [ 49 ]
Se ha demostrado que las mutaciones en DAT causan el síndrome de deficiencia del transportador de dopamina , un trastorno del movimiento autosómico recesivo caracterizado por distonía y parkinsonismo que empeoran progresivamente . [ 50 ]
Farmacología
El transportador de dopamina es el objetivo de sustratos , liberadores de dopamina , inhibidores del transporte y moduladores alostéricos . [ 51 ] [ 52 ]
La cocaína bloquea el DAT uniéndose directamente al transportador y reduciendo la velocidad de transporte. [ 12 ] En contraste, la anfetamina entra a la neurona presináptica directamente a través de la membrana neuronal o a través del DAT, compitiendo por la recaptación con la dopamina. Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra a las vesículas sinápticas a través de VMAT2 . Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la frecuencia de disparo de la neurona postsináptica y activa la señalización de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C , lo que resulta en la fosforilación del DAT. El DAT fosforilado entonces opera en sentido inverso o se retira a la neurona presináptica y cesa el transporte. Cuando la anfetamina entra a las vesículas sinápticas a través de VMAT2, la dopamina se libera al citosol. [ 15 ] [ 16 ] La anfetamina también produce eflujo de dopamina a través de un segundo mecanismo independiente de TAAR1 que implica la fosforilación del transportador mediada por CAMKIIα , que presumiblemente surge de la activación de los canales de calcio de tipo L acoplados a DAT por la anfetamina. [ 11 ]
Se cree que los mecanismos dopaminérgicos de cada fármaco subyacen a las sensaciones placenteras que provocan estas sustancias. [ 7 ]
Interacciones
Se ha demostrado que el transportador de dopamina interactúa con:
Además de estas interacciones innatas proteína-proteína, estudios recientes demostraron que proteínas virales como la proteína Tat del VIH-1 interactúan con el DAT [ 58 ] [ 59 ] y esta unión puede alterar la homeostasis de la dopamina en individuos VIH positivos, lo cual es un factor que contribuye a los trastornos neurocognitivos asociados al VIH . [ 60 ]
Ligandos y moduladores
Sustratos
- Dopamina [ 61 ] [ 62 ]
- Norepinefrina [ 61 ]
- Agentes liberadores de dopamina de tipo sustrato (por ejemplo, anfetamina ) [ 63 ] [ 62 ]
- Potenciadores de la actividad catecolaminérgica (por ejemplo, selegilina , PPAP , BPAP ) [ 64 ]
- Ciertas neurotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo, MPTP , 6-OHDA ) [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]
inhibidores de la recaptación de dopamina (IRD)
Bloqueadores típicos o clásicos similares a la cocaína.
- Ácido anfonélico [ 61 ] [ 68 ] [ 69 ]
- Amineptina [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]
- BTCP [ 74 ]
- Cocaetileno [ 75 ] [ 76 ]
- Cocaína [ 77 ] [ 78 ]
- JJC8-088 [ 79 ] [ 80 ]
- Metilendioxipirovalerona (MDPV) [ 81 ] [ 82 ]
- Metilfenidato [ 77 ]
- Orfenadrina [ 83 ] [ 84 ]
- Petidina (meperidina) [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]
- Pipradrol [ 88 ]
- RTI-55 [ 89 ]
- Troparil (WIN-35065) [ 77 ]
- WIN-35428 (β-CFT) [ 77 ] [ 89 ]
Estos agentes pueden actuar como moduladores alostéricos negativos del DAT similares a los agentes liberadores de dopamina o como " agonistas inversos ". [ 77 ]
Bloqueadores atípicos no psicoestimulantes
- Armodafinilo [ 90 ]
- Benztropina [ 63 ] [ 91 ] [ 92 ]
- Bupropión [ 77 ] (pero con cierto potencial para acciones similares a las de la cocaína) [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]
- GBR-12935 [ 77 ]
- JHW-007 [ 63 ] [ 89 ]
- JJC8-091 [ 97 ] [ 78 ] [ 98 ] [ 79 ]
- Mazindol [ 77 ] [ 92 ] [ 99 ]
- ( S ) -MK-26 [ 100 ] [ 98 ] [ 101 ]
- Modafinilo [ 63 ] [ 90 ] (pero algunos casos de mal uso) [ 102 ]
- Nomifensina [ 77 ] [ 92 ] [ 99 ] (pero algunos casos de mal uso) [ 103 ]
- Fenilpiracetam [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]
- ( R )-Fenilpiracetam (MRZ-9547) [ 100 ] [ 107 ] [ 105 ] [ 108 ]
- RDS03-94 [ 79 ]
- Rimcazol [ 63 ]
- Sibutramina [ 77 ]
- Solriamfetol [ 109 ] [ 110 ]
- Tamoxifeno [ 83 ] [ 111 ]
- Tesofensina [ 77 ] [ 112 ]
- Vanoxerina (GBR-12909) [ 77 ] [ 63 ] [ 99 ]
Estos agentes pueden actuar como simples bloqueadores competitivos del DAT sin actividad de "agonista inverso" tipo liberador. [ 77 ]
Bloqueadores no clasificados
Agentes liberadores de dopamina (ARD)
- 2-aminoindano (2-AI) [ 118 ] [ 119 ]
- 5-Cloro-αMT [ 120 ] [ 121 ]
- α-etiltriptamina (αET) [ 122 ] [ 123 ] [ 120 ]
- α-Metiltriptamina (αMT) [ 120 ]
- Aminorex [ 113 ] [ 114 ]
- Anfetamina (tanto dextroanfetamina como levoanfetamina ) [ 77 ] [ 113 ]
- Bencilpiperazina (BZP) [ 114 ]
- Cathine [ 124 ] [ 125 ]
- Catinona [ 63 ] [ 114 ]
- Efedrina [ 114 ]
- Lisdexanfetamina (LDX) [ 126 ] [ 127 ]
- Metilendioxi-anfetamina (MDA) [ 62 ] [ 114 ]
- Metilendioxietilamfetamina (MDEA) [ 63 ]
- Metilendioximetanfetamina (MDMA) [ 113 ] [ 62 ]
- Mefedrona [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ]
- Metanfetamina [ 77 ] [ 113 ]
- Metilona [ 63 ] [ 130 ]
- Naftilisopropilamina (PAL-287) [ 131 ] [ 63 ]
- Octopamina [ 61 ] [ 132 ]
- Pemolina [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]
- Fenetilamina [ 63 ] [ 132 ]
- Fenmetrazina [ 113 ]
- Fentermina [ 77 ] [ 113 ]
- Fenilpropanolamina (PPA) [ 124 ] [ 125 ]
- Pseudoefedrina [ 124 ] [ 125 ]
- Triptamina [ 136 ] [ 120 ]
- Tiramina [ 113 ] [ 114 ] [ 132 ]
Estos agentes también se conocen como agentes liberadores de dopamina de tipo sustrato y como reversores de DAT. [ 77 ] [ 63 ]
Moduladores alostéricos
moduladores alostéricos positivos
Moduladores alostéricos negativos
- Armesocarb (MLR-1019) [ 142 ] [ 83 ] [ 143 ]
- Ibogaína [ 144 ] [ 83 ] [ 145 ] [ 146 ]
- KM822 [ 78 ] [ 147 ] [ 83 ] [ 148 ]
- Mesocarb (Sydnocarb; MLR-1017) [ 83 ] [ 147 ] [ 149 ]
- MRS7292 [ 83 ] [ 150 ] [ 151 ]
- SoRI-20041 (SRI-20041) [ 62 ] [ 78 ] [ 140 ] [ 141 ]
- SRI-29574 [ 78 ] [ 152 ]
- SRI-31142 [ 83 ] [ 153 ]
Véase también
Referencias
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Ca2+ de tipo L [21,22]. Curiosamente, DAT es un sustrato de CaMKII y DAT fosforilado favorece el transporte inverso de dopamina [48,49], constituyendo un posible mecanismo por el cual la actividad eléctrica y los canales de Ca2+ de tipo L pueden modular los estados de DAT y la liberación de dopamina.
... En resumen, nuestros resultados sugieren que, farmacológicamente, S(+)AMPH es más potente que DA para activar las corrientes despolarizantes mediadas por hDAT, lo que conduce a la activación de los canales de Ca2+ de tipo L, y la corriente inducida por S(+)AMPH está más estrechamente acoplada que DA para abrir los canales de Ca2+ de tipo L.
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La forma activa del fármaco tiene una actividad estimulante del sistema nervioso central mediante la inhibición primaria de DAT, NET, el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) y el transportador vesicular de monoaminas 2 (SLC18A2), entre otros objetivos, regulando así la recaptación y liberación de catecolaminas (principalmente NE y DA) en la hendidura sináptica.
...
LDX también puede promover el aumento de DA en la hendidura sináptica mediante la activación de la proteína TAAR1, que produce el eflujo de neurotransmisores monoaminérgicos, principalmente DA, desde los sitios de almacenamiento en las neuronas presinápticas. La activación de TAAR1 conduce a la señalización intracelular de cAMP que resulta en la fosforilación y activación de PKA y PKC. Esta activación de PKC disminuye la expresión en la superficie celular de DAT1, NET1 y SERT, intensificando el bloqueo directo de los transportadores de monoaminas por LDX y mejorando el desequilibrio de la neurotransmisión en el TDAH.
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de importancia fundamental para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula.
... La anfetamina y sus derivados como la metanfetamina son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provoca la liberación de transmisores por un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden ser captadas hasta el citosol y luego secuestradas en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
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) reducción de las respuestas inhibitorias mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitatorios debido a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
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•
Activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de disparo basal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del área tegmental ventral (ATV).
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La AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012).
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METH también estimulan el eflujo de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos son dependientes de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out de PKCβ muestran un eflujo reducido inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].
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El zinc se une a
... sitios extracelulares del DAT [103], actuando como un inhibidor del DAT. En este contexto, son de interés los estudios controlados doble ciego en niños, que mostraron efectos positivos de la suplementación con zinc en los síntomas del TDAH [105,106]. Cabe señalar que en este momento la suplementación con zinc no está integrada en ningún algoritmo de tratamiento del TDAH.
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fueron mejores liberadores que sustratos para la captación. Además, el zinc estimula el eflujo de [3H]DA intracelular a pesar de su inhibición concomitante de la captación (Scholze et al., 2002).
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El transportador de dopamina humano (hDAT) contiene un sitio de unión endógeno de alta afinidad para Zn2
+
con tres residuos de coordinación en sucara extracelular (His193, His375 y Glu396).
... Aunque el Zn
2+
inhibió la captación, el Zn
2+
facilitó la liberación de [3H]MPP+ inducida por anfetamina, MPP+ o despolarización inducida por K+ específicamente en hDAT pero no en el transportador humano de serotonina y norepinefrina (hNET).
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Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30
mg/día de zinc fueron seguras durante al menos 8
semanas, pero el efecto clínico fue equívoco, excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en la dosis óptima de anfetamina con 30
mg por día de zinc.
110
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El fenilpiracetam fue diseñado originalmente como un fármaco nootrópico para el mantenimiento y la mejora de la condición física y las capacidades cognitivas de las tripulaciones espaciales soviéticas.2 Posteriormente, especialmente durante la última década, el fenilpiracetam se introdujo en la práctica clínica general en Rusia y en algunos países de Europa del Este. Los posibles receptores diana y mecanismos de la actividad aguda de este fármaco permanecieron sin esclarecer hasta que, muy recientemente, se descubrió que el (R)-fenilpiracetam (5) (MRZ-9547) es un inhibidor selectivo del transportador de dopamina que estimula moderadamente la liberación de dopamina estriatal.19
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], y su l-enantiómero MRZ-9546 en la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo en ratas. Se ha demostrado que la forma racémica de estos compuestos, denominada fenotropil, estimula la actividad motora en ratas (Zvejniece et al., 2011) y mejora la capacidad física y la cognición en humanos (Malykh y Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 resultó ser un inhibidor de DAT, como lo demuestra el desplazamiento de la unión de [125I] RTI-55 (CI50 = 4,82 ± 0,05 μM, n=3) a DAT recombinante humano expresado en células CHO-K1 y la inhibición de la recaptación de DA (CI50 = 14,5 ± 1,6 μM, n=2) en ensayos funcionales en las mismas células. Inhibió el transportador de norepinefrina (NET) con una CI50 de 182 μM (un experimento por duplicado). Las potencias del l-enantiómero MRZ-9546 fueron las siguientes: unión a DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 μM, n=3), función de DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 μM, n=2) y función de NET (IC50 = 667 μM, un experimento realizado por duplicado).
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En un estudio realizado por Sommer et al. (2014), ratas sanas tratadas con el inhibidor selectivo del transporte de dopamina (DAT) MRZ-9547 (Fig. 1) eligieron un alto esfuerzo, una alta recompensa con más frecuencia que sus controles emparejados no tratados. Sin embargo, a diferencia de estudios similares, no se indujeron síntomas depresivos antes del tratamiento; más bien, se compararon controles sanos basales con ratas sanas tratadas con MRZ-9547. [...] En un estudio, el inhibidor selectivo de DAT, MRZ-9547, aumentó el número de pulsaciones de palanca más que en los controles no tratados (Sommer et al., 2014). Los investigadores concluyeron que esta toma de decisiones basada en el esfuerzo en roedores podría proporcionar un modelo animal para disfunciones motivacionales relacionadas con el gasto energético, como la fatiga, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson o la depresión mayor. Basándose en los hallazgos con MRZ-9547, sugirieron que este mecanismo farmacológico podría ser una valiosa opción terapéutica para la fatiga en trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. [...] Se ha informado de un sesgo de alto esfuerzo con bupropión (Randall et al., 2015), lisdexanfetamina (Yohn et al., 2016e) y los bloqueadores de la recaptación de DA MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016d) y GBR12909 (Fig. 1) (Yohn et al., 2016c).
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Enlaces externos
- Asociaciones, experimentos, publicaciones y ensayos clínicos relacionados con el transportador de dopamina.
- Transportador de dopamina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q7K4Y6 (transportador de dopamina dependiente de sodio de Drosophila melanogaster) en el PDBe-KB .
- Genes en el cromosoma 5 humano
- Anfetamina
- Biología del trastorno por déficit de atención con hiperactividad
- Proteínas de membrana
- Transportadores de neurotransmisores
- Familia de transportadores de solutos
- dopamina