Codeína

La codeína se usa para tratar el dolor leve a moderado. ^{[ 7 ]} Se usa comúnmente para tratar el dolor dental postoperatorio. ^{[ 15 ]}

Existen indicios débiles de que es útil para el dolor oncológico , pero puede tener mayores efectos adversos, especialmente estreñimiento, en comparación con otros opioides. ^{[ 16 ]} La Academia Estadounidense de Pediatría no recomienda su uso en niños debido a los efectos secundarios. ^{[ 11 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) considera que la edad menor de 12 años es una contraindicación para su uso. ^{[ 17 ]}

La codeína se usa para aliviar la tos . ^{[ 7 ]} La evidencia no respalda su uso para la supresión aguda de la tos en niños. ^{[ 9 ]} En Europa, no se recomienda como medicamento para la tos en menores de 12 años. ^{[ 7 ]} Algunas evidencias preliminares muestran que puede reducir la tos crónica en adultos. ^{[ 18 ]}

Se utiliza para tratar la diarrea y el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea , aunque la loperamida (que está disponible sin receta para la diarrea leve), el difenoxilato , el paregórico o incluso el láudano se utilizan con mayor frecuencia para tratar la diarrea grave. ^{[ 19 ]}

La codeína se comercializa tanto como medicamento de un solo componente como en preparaciones combinadas con paracetamol (como co-codamol : por ejemplo, las marcas Paracod, Panadeine y la serie Tylenol con codeína, incluyendo Tylenol 3 y 1, 2 y 4); con aspirina (como co-codaprin ); o con ibuprofeno (como Nurofen Plus ). Estas combinaciones proporcionan un mayor alivio del dolor que cualquiera de los fármacos por separado ( sinergia farmacológica ). ^{[ 20 ]}

La codeína también se comercializa comúnmente en productos que contienen codeína con otros analgésicos o relajantes musculares, así como codeína mezclada con fenacetina (Emprazil con codeína n.° 1, 2, 3, 4 y 5), naproxeno , indometacina , diclofenaco y otros, así como mezclas más complejas, incluidas mezclas como aspirina + paracetamol + codeína ± cafeína ± antihistamínicos y otros agentes, como los mencionados anteriormente.

Los productos que contienen solo codeína se pueden obtener con receta médica en forma de comprimidos de liberación prolongada . La codeína también se comercializa en jarabes para la tos con entre cero y media docena de otros ingredientes activos, y en un jarabe (por ejemplo, Paveral) para todos los usos para los que está indicada.

La codeína inyectable solo está disponible para inyección subcutánea o intramuscular; la inyección intravenosa está contraindicada, ya que puede provocar la degranulación no inmunitaria de los mastocitos y la consiguiente reacción anafilactoide . En algunos países también se comercializan supositorios de codeína ^{[ 20 ].}

Dado que la codeína se metaboliza en morfina, esta puede transmitirse a través de la leche materna. Si bien anteriormente se creía que esto ocurría a niveles potencialmente mortales, la evidencia al respecto ha sido cuestionada y los informes de casos podrían deberse al consumo directo de codeína por parte del lactante. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Al igual que con otros opiáceos, el uso crónico de codeína puede causar dependencia física, lo que puede provocar síntomas de abstinencia graves si se interrumpe el tratamiento repentinamente. Los síntomas de abstinencia incluyen antojo de la droga, secreción nasal, bostezos, sudoración, insomnio, debilidad, calambres estomacales, náuseas, vómitos, diarrea, espasmos musculares, escalofríos, irritabilidad y dolor. Estos efectos secundarios también se presentan con las combinaciones de paracetamol y aspirina, aunque en menor medida. Para minimizar los síntomas de abstinencia, los usuarios a largo plazo deben reducir gradualmente la dosis de codeína bajo la supervisión de un profesional de la salud. ^{[ 25 ]}

Además, no hay evidencia que indique que la inhibición de CYP2D6 sea útil en el tratamiento de la dependencia de la codeína, ^{[ 26 ]} aunque el metabolismo de la codeína a morfina (y por lo tanto el metabolismo posterior a conjugados de glucurónido de morfina) sí tiene un efecto sobre el potencial de abuso de la codeína. ^{[ 27 ]}

En 2019, se decía que Irlanda estaba al borde de una epidemia de adicción a la codeína, según un artículo publicado en el Irish Medical Journal . Según la legislación irlandesa, la codeína se puede comprar sin receta bajo la supervisión de un farmacéutico, pero no existe ningún mecanismo para detectar a los pacientes que se desplazan a diferentes farmacias para adquirirla. ^{[ 28 ]}

La codeína es un opioide no sintético . ^{[ 34 ]} Es un agonista selectivo del receptor μ-opioide (MOR). ^{[ 34 ]} La codeína en sí tiene una afinidad relativamente débil por el MOR. ^{[ 34 ] [ 29 ]} En lugar de actuar directamente sobre el MOR, la codeína funciona como un profármaco de sus principales metabolitos activos, la morfina y el codeína-6-glucurónido , que son agonistas del MOR mucho más potentes en comparación. ^{[ 34 ] [ 30 ]}

Se ha encontrado codeína como un compuesto endógeno, junto con la morfina, en los cerebros de primates no humanos con neuronas despolarizadas, lo que indica que la codeína puede funcionar como un neurotransmisor o neuromodulador en el sistema nervioso central. ^{[ 35 ]} Al igual que la morfina, la codeína provoca la señalización de TLR4, lo que causa alodinia e hiperalgesia . ^{[ 36 ]} No necesita convertirse en morfina para aumentar la sensibilidad al dolor. ^{[ 36 ]}

La codeína es un opiáceo y un agonista del receptor μ-opioide (MOR). Actúa sobre el sistema nervioso central para producir un efecto analgésico. ^{[ 37 ]} Se metaboliza en el hígado para producir morfina, que es diez veces más potente contra el MOR. Los receptores opioides son receptores acoplados a proteínas G que regulan positiva y negativamente la transmisión sináptica a través de la señalización descendente. La unión de la codeína o la morfina al receptor μ-opioide produce una hiperpolarización de la neurona que conduce a la inhibición de la liberación de neurotransmisores nociceptivos, causando un efecto analgésico y una mayor tolerancia al dolor debido a la reducción de la excitabilidad neuronal. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

La conversión de codeína a morfina ocurre en el hígado y es catalizada por la enzima citocromo P450 CYP2D6 . ^{[ 39 ]} CYP3A4 produce norcodeína , y UGT2B7 conjuga codeína, norcodeína y morfina con los correspondientes 3- y 6-glucurónidos. Srinivasan, Wielbo y Tebbett especulan que el codeína-6-glucurónido es responsable de un gran porcentaje de la analgesia de la codeína, y por lo tanto, estos pacientes deberían experimentar cierta analgesia. ^{[ 40 ]}

La enzima CYP2D6 convierte la codeína en morfina, la cual posteriormente sufre glucuronidación. En pacientes con múltiples alelos funcionales de CYP2D6, puede desarrollarse en cuestión de días una intoxicación potencialmente mortal, que incluye depresión respiratoria que requiere intubación, lo que resulta en un metabolismo ultrarrápido de opioides como la codeína en morfina. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

Los estudios sobre el efecto analgésico de la codeína son consistentes con la idea de que el metabolismo a morfina por la enzima CYP2D6 es importante, pero algunos estudios no muestran diferencias significativas entre los metabolizadores lentos y los metabolizadores rápidos. La evidencia que respalda la hipótesis de que los metabolizadores ultrarrápidos pueden obtener mayor analgesia de la codeína debido a una mayor formación de morfina se limita a informes de casos. ^{[ 44 ]}

Debido al aumento del metabolismo de la codeína a morfina, los metabolizadores ultrarrápidos (aquellos que poseen más de dos copias funcionales del alelo CYP2D6) tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos relacionados con la toxicidad de la morfina. Las guías publicadas por el Consorcio de Implementación de Farmacogenómica Clínica (CPIC) desaconsejan la administración de codeína a metabolizadores ultrarrápidos cuando se dispone de esta información genética. El CPIC también sugiere evitar el uso de codeína en metabolizadores lentos, debido a su falta de eficacia en este grupo. ^{[ 45 ]}

La codeína y sus sales se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal, y la ingestión de fosfato de codeína produce concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente una hora. La semivida plasmática es de entre 3 y 4 horas, y la relación de potencia analgésica oral/intramuscular es aproximadamente igual a 1:1,5. La relación de conversión más común, indicada en las tablas de equianalgesia utilizadas en Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, República de Irlanda, Unión Europea, Rusia y otros países, es que 130  mg IM equivalen a 200  mg PO; ambos equivalentes a 10  mg de sulfato de morfina IV y 60  mg de sulfato de morfina PO. La relación sal:base libre de las sales de ambos fármacos en uso es aproximadamente equivalente y, por lo general, no produce una diferencia clínica. ^{[ 46 ]}

La codeína se metaboliza mediante O- y N- desmetilación en el hígado para producir morfina y norcodeína. La hidrocodona también es un metabolito de la codeína en humanos. ^{[ 47 ]} La codeína y sus metabolitos se eliminan del cuerpo principalmente por los riñones, sobre todo como conjugados con ácido glucurónico. ^{[ 48 ]}

Los metabolitos activos de la codeína, especialmente la morfina, ejercen sus efectos al unirse y activar el receptor μ-opioide . En personas que metabolizan la codeína en gran medida, una dosis de 30 mg podría producir 4 mg de morfina. ^{[ 49 ]}

La codeína se ha utilizado en el pasado como materia prima y prototipo de una amplia clase de opioides, principalmente de potencia leve a moderada, como la hidrocodona (1920 en Alemania), la oxicodona (1916 en Alemania), la dihidrocodeína (1908 en Alemania) y sus derivados, como la nicocodeína (1956 en Austria). Sin embargo, estos opioides ya no se sintetizan a partir de la codeína, sino que suelen sintetizarse a partir de otros alcaloides del opio , concretamente la tebaína . ^{[ 53 ]}

A menudo se vende como sal en forma de sulfato de codeína o fosfato de codeína en Estados Unidos, Reino Unido y Australia. El clorhidrato de codeína es más común a nivel mundial y también se encuentran el citrato, el yoduro de hidrógeno, el bromhidrato de codeína, el tartrato y otras sales. ^{[ 59 ]} El nombre químico de la codeína es morfinan-6-ol, 7,8-didehidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-, (5α,6α)- ^{[ 60 ]}

Un adicto a la heroína (diamorfina) u otros opiáceos / opioides puede usar codeína para evitar los efectos de la abstinencia durante los períodos en que su droga preferida no está disponible o es inasequible. ^{[ 61 ]}

La codeína también está disponible junto con el medicamento contra las náuseas prometazina en forma de jarabe. Comercializada como Phenergan con codeína o en su forma genérica como prometazina con codeína, comenzó a mezclarse con refrescos en la década de 1990 como droga recreativa , llamada "jarabe", " lean " o " purple drank ". ^{[ 62 ]} El rapero Pimp C , del grupo UGK , murió por una sobredosis de esta combinación. ^{[ 63 ]}

La codeína se utiliza en laboratorios clandestinos de drogas para fabricar morfina. ^{[ 64 ] [ 65 ]}

La codeína y sus principales metabolitos pueden cuantificarse en sangre , plasma u orina para monitorizar la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Los programas de detección de abuso de drogas generalmente analizan orina , cabello , sudor o saliva . Muchas pruebas comerciales de detección de opiáceos dirigidas a la morfina reaccionan de forma apreciable con la codeína y sus metabolitos, pero las técnicas cromatográficas pueden distinguir fácilmente la codeína de otros opiáceos y opioides. El uso de codeína produce cantidades significativas de morfina como producto de excreción. Además, la heroína contiene codeína (o acetil codeína) como impureza y su uso producirá la excreción de pequeñas cantidades de codeína. Los alimentos con semillas de amapola representan otra fuente de bajos niveles de codeína en los fluidos biológicos . Las concentraciones de codeína en sangre o plasma suelen estar en el  rango de 50–300 μg/L en personas que toman el fármaco con fines terapéuticos, 700–7000  μg/L en usuarios crónicos y 1000–10 000  μg/L en casos de sobredosis aguda mortal. ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

La codeína se produce en el cuerpo humano a través de la misma vía biosintética que la morfina . ^{[ 39 ]} Se ha observado que las concentraciones urinarias de codeína y morfina endógenas aumentan significativamente en personas que toman L-DOPA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . ^{[ 39 ]}

En todo el mundo, la codeína, según su concentración, es una sustancia controlada de las Listas II y III del Convenio Único sobre Estupefacientes . ^{[ 69 ]} En Australia , Canadá , Nueva Zelanda , Suecia , el Reino Unido , Estados Unidos y muchos otros países, la codeína está regulada por diversas leyes de control de estupefacientes . En algunos países, se puede adquirir sin receta médica en preparados combinados en farmacias autorizadas en dosis de hasta 20  mg, o 30  mg cuando se vende combinada con 500  mg de paracetamol.

A partir de 2015, de los estados miembros de la Unión Europea, 11 países (Bulgaria, Chipre, Dinamarca, Estonia, Irlanda, Letonia, Lituania, Malta, Polonia, Rumania y Eslovenia) permiten la venta de formas farmacéuticas sólidas de codeína sin receta. ^{[ 70 ]}