Factor X

El factor de coagulación X ( EC 3.4.21.6 ), o factor Stuart , es una enzima de la cascada de coagulación , codificada en humanos por el gen F10 . ^{[ 5 ]} Es una endopeptidasa de serina (grupo de proteasas S1, clan PA ). El factor X se sintetiza en el hígado y requiere vitamina K para su síntesis.

El factor X se activa, por hidrólisis, en factor Xa tanto por el factor IX con su cofactor, el factor VIII en un complejo conocido como vía intrínseca ; y el factor VII con su cofactor, el factor tisular en un complejo conocido como vía extrínseca . ^{[ 6 ]} Por lo tanto, es el primer miembro de la vía final común o vía de la trombina .

Actúa escindiendo la protrombina en dos puntos (un enlace Arg - Thr y luego un enlace Arg - Ile ), lo que produce la trombina activa . Este proceso se optimiza cuando el factor Xa se encuentra complejizado con el cofactor V activado en el complejo de protrombinasa .

El factor Xa es inactivado por el inhibidor de proteasa dependiente de la proteína Z (ZPI), un inhibidor de serina proteasa (serpina). La afinidad de esta proteína por el factor Xa aumenta 1000 veces en presencia de la proteína Z , mientras que no requiere de la proteína Z para la inactivación del factor XI . Los defectos en la proteína Z provocan un aumento de la actividad del factor Xa y una mayor propensión a la trombosis. La vida media del factor X es de 40 a 45 horas.

La primera estructura cristalina del factor Xa humano se depositó en mayo de 1993. Hasta la fecha, se han depositado 191 estructuras cristalinas del factor Xa con diversos inhibidores en el banco de datos de proteínas. El sitio activo del factor Xa se divide en cuatro subbolsillos: S1, S2, S3 y S4. El subbolsillo S1 determina el componente principal de selectividad y unión. El subbolsillo S2 es pequeño, poco profundo y no está bien definido. Se fusiona con el subbolsillo S4. El subbolsillo S3 se encuentra en el borde del bolsillo S1 y está bastante expuesto al disolvente. El subbolsillo S4 tiene tres dominios de unión al ligando: la "caja hidrofóbica", el "agujero catiónico" y el sitio de agua. Los inhibidores del factor Xa generalmente se unen en una conformación en forma de L, donde un grupo del ligando ocupa el bolsillo aniónico S1 revestido por los residuos Asp 189, Ser 195 y Tyr 228, y otro grupo del ligando ocupa el bolsillo aromático S4 revestido por los residuos Tyr99, Phe 174 y Trp215. Típicamente, un grupo de enlace bastante rígido une estos dos sitios de interacción. ^{[ 7 ]}

El gen del factor X humano se encuentra en el cromosoma 13 (13q34).

La deficiencia congénita del factor X es muy rara (1:1.000.000) y puede manifestarse con epistaxis (hemorragias nasales), hemartrosis (sangrado articular) y hemorragia gastrointestinal. Además de la deficiencia congénita, los niveles bajos de factor X pueden presentarse ocasionalmente en diversas enfermedades. Por ejemplo, la deficiencia de factor X puede observarse en la amiloidosis , donde el factor X se adsorbe a las fibrillas amiloides en el sistema vascular.

La deficiencia de vitamina K o el antagonismo causado por la warfarina (o medicamentos similares) conduce a la producción de un factor X inactivo. En la terapia con warfarina, esto es deseable para prevenir la trombosis . A finales de 2007, cuatro de los cinco nuevos fármacos anticoagulantes actuaban sobre esta enzima. ^{[ 8 ]}

La inhibición del factor Xa ofrecería un método alternativo para la anticoagulación. Los inhibidores directos del factor Xa son anticoagulantes muy utilizados.

Los polimorfismos en el factor X se han asociado con una mayor prevalencia de infecciones bacterianas, lo que sugiere un posible papel en la regulación directa de la respuesta inmune a los patógenos bacterianos. ^{[ 9 ]}

El factor X forma parte del plasma fresco congelado y del complejo de protrombinasa. Existen dos concentrados de factor X disponibles comercialmente: "Factor XP Behring", fabricado por CSL Behring , ^{[ 10 ]} y Factor X Coagadex de alta pureza, producido por Bio Products Laboratory y aprobado para su uso en Estados Unidos por la FDA en octubre de 2015 y en la UE en marzo de 2016, tras su aceptación previa por el CHMP y el COMP. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

Kcentra, fabricado por CSL Behring, es un concentrado que contiene los factores de coagulación II, VII, IX y X, y las proteínas antitrombóticas C y S. ^{[ 15 ]}

La proteasa factor Xa se utiliza en bioquímica para eliminar marcadores proteicos que mejoran la expresión o purificación de una proteína de interés. Su sitio de escisión preferido (después de la arginina en la secuencia Ile-Glu/Asp-Gly-Arg, IEGR o IDGR) se puede diseñar fácilmente entre la secuencia del marcador y la proteína de interés. Tras la expresión y purificación, el factor Xa elimina proteolíticamente el marcador.

El factor Xa es la forma activada del factor X de la coagulación , también conocido como trombocinasa . El factor X es una enzima , una serina endopeptidasa , que desempeña un papel fundamental en diversas etapas del sistema de coagulación . El factor X se sintetiza en el hígado . Los anticoagulantes más utilizados en la práctica clínica, la warfarina , los anticoagulantes de la serie de la heparina y el fondaparinux , inhiben la acción del factor Xa en distintos grados.

Los modelos tradicionales de coagulación desarrollados en la década de 1960 contemplaban dos cascadas separadas: la vía extrínseca (factor tisular (FT)) y la vía intrínseca. Estas vías convergen en un punto común: la formación del complejo Factor Xa/Va, que, junto con el calcio y unido a una superficie de fosfolípidos , genera trombina (Factor IIa) a partir de protrombina (Factor II) .

Un nuevo modelo, el modelo celular de anticoagulación, parece explicar con mayor precisión los pasos de la coagulación. Este modelo consta de tres etapas: 1) inicio de la coagulación en las células que contienen TF, 2) amplificación de la señal procoagulante por la trombina generada en la célula que contiene TF y 3) propagación de la generación de trombina en la superficie plaquetaria . El factor Xa desempeña un papel fundamental en estas tres etapas. ^{[ 16 ]}

En la etapa 1, el Factor VII se une a la proteína transmembrana TF en la superficie celular y se convierte en Factor VIIa. El resultado es un complejo Factor VIIa/TF, que cataliza la activación del Factor X y el Factor IX . El Factor Xa formado en la superficie de la célula que contiene TF interactúa con el Factor Va para formar el complejo protrombinasa , que genera pequeñas cantidades de trombina en la superficie de las células que contienen TF.

En la etapa 2, la etapa de amplificación, si se ha generado suficiente trombina, se produce la activación de las plaquetas y de los cofactores asociados a las plaquetas .

En la etapa 3, generación de trombina, el Factor XIa activa el Factor IX libre en la superficie de las plaquetas activadas. El Factor IXa activado, junto con el Factor VIIIa, forma el complejo "tenasa" . Este complejo "tenasa" activa más Factor X, que a su vez forma nuevos complejos de protrombinasa con el Factor Va. El Factor Xa es el componente principal del complejo de protrombinasa que convierte grandes cantidades de protrombina : la "explosión de trombina". Cada molécula de Factor Xa puede generar 1000 moléculas de trombina. Esta gran explosión de trombina es responsable de la polimerización de la fibrina para formar un trombo .

El factor Xa también desempeña un papel en otros procesos biológicos que no están directamente relacionados con la coagulación, como la cicatrización de heridas, la remodelación de tejidos, la inflamación, la angiogénesis y la aterosclerosis.

La inhibición de la síntesis o actividad del Factor X es el mecanismo de acción de muchos anticoagulantes que se utilizan actualmente. La warfarina, un derivado sintético de la cumarina , es el anticoagulante oral más utilizado en Estados Unidos. En algunos países europeos, se utilizan otros derivados de la cumarina ( fenprocumón y acenocumarol ). Estos agentes, conocidos como antagonistas de la vitamina K (AVK), inhiben la carboxilación dependiente de la vitamina K de los Factores II (protrombina), VII, IX y X en el hepatocito. Esta carboxilación, posterior a la traducción, es esencial para la actividad fisiológica. ^{[ 17 ]}

La heparina (heparina no fraccionada) y sus derivados, como la heparina de bajo peso molecular (HBPM), se unen a un cofactor plasmático , la antitrombina (AT), para inactivar varios factores de coagulación: IIa, Xa, XIa y XIIa. La afinidad de la heparina no fraccionada y de las distintas HBPM por el factor Xa varía considerablemente. La eficacia de los anticoagulantes a base de heparina aumenta a medida que aumenta su selectividad por el factor Xa. La HBPM muestra una mayor inactivación del factor Xa en comparación con la heparina no fraccionada, y el fondaparinux, un agente basado en la secuencia de pentasacáridos crítica de la heparina, muestra mayor selectividad que la HBPM. Esta inactivación del factor Xa por las heparinas se denomina "indirecta", ya que depende de la presencia de AT y no de una interacción directa con el factor Xa.

Recientemente se ha desarrollado una nueva serie de inhibidores específicos y de acción directa del factor Xa . Estos incluyen los fármacos rivaroxabán , apixabán , betrixabán , LY517717, darexabán (YM150), edoxabán y 813893. Estos agentes presentan varias ventajas teóricas sobre la terapia actual. Pueden administrarse por vía oral. Tienen un rápido inicio de acción. Y podrían ser más eficaces contra el factor Xa, ya que inhiben tanto el factor Xa libre como el factor Xa en el complejo de protrombinasa. ^{[ 18 ]}

Científicos estadounidenses y británicos describieron la deficiencia del factor X de forma independiente en 1953 y 1956, respectivamente. Al igual que con otros factores de coagulación, el factor recibió inicialmente el nombre de estos pacientes: el Sr. Rufus Stuart (1921) y la Srta. Audrey Prower (1934). En aquel entonces, estos investigadores desconocían que el defecto genético humano que habían identificado se encontraría en la enzima previamente caracterizada denominada trombocinasa.

La trombocinasa fue el nombre acuñado por Paul Morawitz en 1904 para describir la sustancia que convertía la protrombina en trombina y provocaba la coagulación sanguínea. ^{[ 19 ]} Este nombre representaba un nuevo concepto importante para comprender la coagulación sanguínea: que una enzima era fundamental para la activación de la protrombina. Morawitz creía que su enzima provenía de células como las plaquetas; sin embargo, de acuerdo con el estado del conocimiento sobre las enzimas en aquel entonces, no tenía una idea clara sobre la naturaleza química de su trombocinasa ni sobre su mecanismo de acción. Estas incertidumbres dieron lugar a décadas en las que se utilizaron indistintamente los términos trombocinasa y tromboplastina para describir el activador de la protrombina, lo que generó controversia sobre su naturaleza química y su origen. ^{[ 20 ]}

En 1947, J. Haskell Milstone aisló una proenzima del plasma bovino que, al activarse, convertía la protrombina en trombina. Siguiendo la denominación de Morawitz, la llamó protrombocinasa ^{[ 21 ]} y, en 1951, purificó la enzima activa, la trombocinasa. Durante los años siguientes, demostró que la trombocinasa era una enzima proteolítica que, por sí sola, podía activar la protrombina. Su actividad se veía notablemente potenciada por la adición de calcio, otros factores séricos y extractos tisulares ^{[ 22 ]} , que representaban las tromboplastinas que promovían la conversión de protrombina en trombina mediante su interacción con la trombocinasa. En 1964, Milstone resumió su trabajo y el de otros: «Existen muchas reacciones químicas tan lentas que no serían de utilidad fisiológica si no fueran aceleradas por enzimas. Ahora nos encontramos ante una reacción, catalizada por una enzima, que sigue siendo demasiado lenta a menos que se vea facilitada por factores accesorios» ^{[ 23 ] .}

Se ha demostrado que el factor X interactúa con el inhibidor de la vía del factor tisular . ^{[ 24 ]}

• "Resumen de la peptidasa S01.216: factor de coagulación Xa" . MEROPS . Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL).
• "Deficiencia del factor X" . Sociedad Canadiense de Hemofilia . 14 de abril de 2018.