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YAP1

YAP1 ( proteína asociada a yes 1 ), también conocida como YAP o YAP65 , es una proteína que actúa como un corregulador de la transcripción que promueve la transcripción de genes...

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YAP1 ( proteína asociada a yes 1 ), también conocida como YAP o YAP65 , es una proteína que actúa como un corregulador de la transcripción que promueve la transcripción de genes involucrados en la proliferación celular y suprime los genes apoptóticos . YAP1 es un componente de la vía de señalización de hipopótamo que regula el tamaño de los órganos, la regeneración y la tumorigénesis . YAP1 se identificó por primera vez en virtud de su capacidad para asociarse con el dominio SH3 de las proteínas tirosina quinasas Yes y Src . [5] YAP1 es un potente oncogén , que se amplifica en varios cánceres humanos. [6] [7]

Estructura

Estructura modular de las isoformas de YAP1

La clonación del gen YAP1 facilitó la identificación de un dominio proteico modular , conocido como dominio WW . [8] [9] [10] Inicialmente se identificaron dos isoformas de empalme del producto del gen YAP1, denominadas YAP1-1 y YAP1-2, que se diferenciaban por la presencia de 38 aminoácidos adicionales que codificaban el dominio WW. [11] [12] Además del dominio WW, la estructura modular de YAP1 contiene una región rica en prolina en el extremo amino , seguida de un TID ( dominio de interacción del factor de transcripción TEAD ). [13] A continuación, después de un solo dominio WW, que está presente en la isoforma YAP1-1, y dos dominios WW, que están presentes en la isoforma YAP1-2, está el SH3-BM (motivo de unión de homología Src 3). [5] [14] Después del SH3-BM hay un TAD ( dominio de transactivación ) y un motivo de unión al dominio PDZ (PDZ-BM) (Figura 1). [15] [16]

Función

YAP1 es un coactivador transcripcional [17] y su actividad proliferativa y oncogénica es impulsada por su asociación con la familia TEAD de factores de transcripción , [13] que regulan positivamente los genes que promueven el crecimiento celular e inhiben la apoptosis . [18] Se identificaron varios otros socios funcionales de YAP1, incluidos RUNX, [17] SMADs , [19] [20] p73 , [21] ErbB4 , [22] [23] TP53BP2 , [24] LATS1 / 2 , [25] PTPN14 , [26] AMOTs , [27] [28] [29] [30] y ZO1 / 2 . [31] YAP1 y su parálogo cercano , TAZ ( WWTR1 ), son los principales efectores de la vía supresora de tumores Hippo. [32] Cuando la vía está activada, YAP1 y TAZ son fosforilados en un residuo de serina y secuestrados en el citoplasma por las proteínas 14-3-3 . [32] Cuando la vía Hippo no está activada, YAP1/TAZ ingresan al núcleo y regulan la expresión genética . [32]

Se informa que varios genes están regulados por YAP1, incluidos Birc2 , Birc5 , factor de crecimiento del tejido conectivo ( CTGF ), anfiregulina (AREG), Cyr61 , Hoxa1 y Hoxc13 .

También se ha demostrado que YAP/TAZ actúan como sensores de rigidez, regulando la mecanotransducción independientemente de la cascada de señalización de Hippo. [33]

Como YAP y TAZ son coactivadores transcripcionales, no tienen dominios de unión al ADN. En cambio, cuando están dentro del núcleo, regulan la expresión génica a través de TEAD1-4, que son factores de transcripción específicos de secuencia que median la principal salida transcripcional de la vía Hippo. [34] La interacción YAP/TAZ y TEAD inhibe competitivamente y disocia activamente la interacción TEAD/ VGLL4 que funciona como un represor transcripcional. [35] Se ha demostrado que los modelos de ratón con sobreexpresión de YAP exhiben una regulación positiva de la expresión del gen diana TEAD, lo que da como resultado una mayor expansión de células progenitoras y un sobrecrecimiento tisular. [36]

Regulación

Bioquímico

A la izquierda, la cascada de señalización se inactiva, por lo que YAP se localiza fácilmente en el núcleo para la transcripción. A la derecha, la cascada de señalización hace que YAP se localice en el citoplasma, lo que impide la transcripción.

A nivel bioquímico, YAP es parte de y está regulado por la vía de señalización de Hippo, donde una cascada de quinasas da como resultado su "inactivación", junto con la de TAZ. [37] En esta cascada de señalización, las quinasas TAO fosforilan quinasas similares a Ste20, MST1 / 2 , en sus bucles de activación (Thr183 para MST1 y Thr180 para MST2). [38] [39] La MST1/2 activa luego fosforila SAV1 y MOB1A / B , que son proteínas de andamiaje que ayudan en el reclutamiento y fosforilación de LATS1/2. [40] [41] LATS1/2 también puede ser fosforilada por dos grupos de MAP4K . [42] [43] LATS1/2 luego fosforila YAP y TAZ, lo que hace que se unan con 14-3-3, lo que resulta en el secuestro citoplasmático de YAP y TAZ. [44] El resultado de la activación de esta vía es la restricción de la entrada de YAP/TAZ al núcleo celular.

Mecanotransductivo

Además, la YAP está regulada por señales mecánicas como la rigidez de la matriz extracelular (ECM), la tensión, el esfuerzo cortante o el área adhesiva, procesos que dependen de la integridad del citoesqueleto. [45] Se cree que estos fenómenos de localización inducidos mecánicamente son el resultado del cambio de tamaño de poro inducido por el aplanamiento nuclear, los canales iónicos de la membrana nuclear mecanosensibles, la estabilidad mecánica de las proteínas o una variedad de otros factores. [45] Estos factores mecánicos también se han relacionado con ciertas células cancerosas a través del ablandamiento nuclear y mayores rigideces de la ECM. [46] [47] [48] Bajo este marco, el fenotipo de ablandamiento nuclear de las células cancerosas promovería el aplanamiento nuclear en respuesta a una fuerza, causando la localización de YAP, lo que podría explicar su sobreexpresión y la proliferación promovida en células oncogénicas. [49] Además, el fenotipo de mayor rigidez de la ECM que se observa comúnmente en los tumores debido a la señalización mejorada de la integrina [48] podría aplanar la célula y el núcleo, causando una vez más una mayor localización nuclear de YAP. De la misma manera, se ha demostrado que el efecto opuesto del endurecimiento nuclear como resultado de una variedad de estímulos, como una sobreexpresión de la lámina A , disminuye la localización nuclear de YAP. [50] [51]

Importancia clínica

Cáncer

La desregulación de la actividad transcripcional mediada por YAP/TAZ está implicada en el desarrollo del crecimiento celular anormal y se ha observado hiperactivación de YAP y TAZ en muchos tipos de cáncer. [49] [52] [53] Por lo tanto, YAP1 representa un objetivo potencial para el tratamiento del cáncer. [54]

Si bien YAP se ha identificado como un protooncogén, también puede actuar como un supresor de tumores dependiendo del contexto celular. [55]

Como objetivo farmacológico

El oncogén YAP1 sirve como objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. [56] Se han identificado pequeños compuestos que alteran el complejo YAP1-TEAD o bloquean la función de unión de los dominios WW. [57] [58] Estas pequeñas moléculas representan compuestos líderes para el desarrollo de terapias para pacientes con cáncer que albergan el oncogén YAP amplificado o sobreexpresado.

Neuroprotección

La vía de señalización Hippo/YAP puede ejercer efectos neuroprotectores al mitigar la alteración de la barrera hematoencefálica después de una lesión por isquemia/reperfusión cerebral . [59]

Mutaciones

Se han identificado mutaciones heterocigotas de pérdida de función en el gen YAP1 en dos familias con malformaciones oculares importantes con o sin características extraoculares como pérdida de audición, labio leporino, discapacidad intelectual y enfermedad renal. [60]

  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P46937 (Coactivador transcripcional humano YAP1) en PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P46938 (Coactivador transcripcional de ratón YAP1) en PDBe-KB .

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