TP53BP2

La proteína p53 estimulante de la apoptosis 2 ( ASPP2 ), también conocida como proteína de unión a Bcl2 (Bbp) y proteína de unión a p53 supresora de tumores 2 (p53BP2), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TP53BP2 . ^{[5] [6] [7]} Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen.

El ASPP2 (residuos de aminoácidos 600-1128) se identificó inicialmente como 53BP2 (proteína de unión a p53 2) en una prueba de detección de dos híbridos de levadura utilizando p53 como cebo. ^[6] Otra prueba de detección de dos híbridos de levadura en la que se utilizó Bcl-2 como cebo dio lugar al descubrimiento de otro fragmento del ASPP2 (residuos 123-1128) y se lo denominó Bbp. ^[5] El ASPP2 de longitud completa (1128 aminoácidos) se identificó más tarde. ^[8]

ASPP2 desempeña un papel central en la regulación de la apoptosis y el crecimiento celular a través de sus interacciones. ASPP2 regula TP53 mejorando la unión al ADN y la función de transactivación de TP53 en los promotores de genes proapoptóticos in vivo . ^[8] ASPP2 se une al p53 de tipo salvaje pero no se une al p53 mutante , lo que sugiere que ASPP2 puede estar involucrado en la capacidad del p53 de tipo salvaje para suprimir la transformación . ^[6] ASPP2 induce apoptosis pero no detiene el ciclo celular. ^[8]

ASPP2 contiene varios dominios estructurales y funcionales. Su extremo N-terminal (residuos 1-83) tiene la estructura de un pliegue similar a la ubiquitina con agarre β. ^{[9] [10]} Le sigue un dominio α-helicoidal previsto ubicado entre los aa 123 y 323. ^[5] y un dominio rico en prolina (ASPP2 Pro) entre los aa 674 y 902. ^[5] La parte C-terminal de ASPP2 contiene cuatro repeticiones de anquirina y un dominio SH3 involucrado en interacciones proteína-proteína. ^{[10] [11]} ASPP2 se encuentra en la región perinuclear del citoplasma . ^{[12] [13]}

La familia ASPP incluye ASPP1 , ASPP2 e iASPP. El nombre ASPP significa proteína estimulante de la apoptosis de p53, el nombre enfatiza las repeticiones de anquirina , el dominio SH3 y los dominios ricos en prolina que caracterizan a esta familia. ^[8] Los tres miembros de la familia provienen de diferentes genes, pero ASPP1 y ASPP2 comparten una mayor similitud de secuencia que cualquiera de ellos con iASPP, ya que el extremo N de iASPP no tiene homología con ASPP1 y ASPP2. Las similitudes de secuencia entre los miembros de la familia ASPP indican que ASPP1 y ASPP2 probablemente tienen funciones biológicas similares que difieren de las de iASPP. ^[14] La familia juega un papel clave en la regulación de la apoptosis en las vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas . ^{[8] [15]} ASPP1 y ASPP2 promueven, mientras que iASPP inhibe, la apoptosis . ^[16]

ASPP2 es el miembro de la familia ASPP con los socios de unión más conocidos. El extremo C altamente conservado se supo por primera vez que se unía a p53 a través de sus repeticiones de anquirina y dominio SH3 en 1994 mediante un sistema híbrido de dos levaduras y se denominó proteína de unión a p53 2 ( 53BP2 ). ^[6] Se han descubierto otros socios de unión a lo largo de los años, lo que indica la importancia de las repeticiones de anquirina y los dominios SH3 para las interacciones proteína-proteína . Algunos de los socios de unión conocidos de ASPP2 incluyen BCL2 , p63 , p73 , proteína central del virus de la hepatitis C, proteína de unión a la proteína precursora de amiloide-b 1 (APP-BP1), proteína asociada a YES (YAP), adenomatosis poliposis coli 2 (APC2), RelA/p65, proteína fosfatasa 1 (PP1) ^[17] y NFκB (p65) ^[18]

La expresión de ASPP2 está codificada por el gen TP53BP2 y se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 en q42.1. Los análisis de transferencia Northern mostraron que el ARNm de ASPP2/53BP2 se expresó en muchos tejidos humanos, como el corazón, el cerebro, la placenta , los pulmones, el hígado, el músculo esquelético , los riñones y el páncreas , pero en niveles variables. El nivel de expresión más alto de ASPP2 se detectó en el tejido esquelético. ^{[6] [14]}

ASPP2 se asoció por primera vez con el cáncer humano cuando la estructura cristalina del dominio de unión de p53 se unió a las repeticiones de anquirina C-terminal y al dominio SH3 de ASP2. Todos los aminoácidos de p53 que son importantes para la unión de ASPP2 están mutados en cánceres humanos . ^[14] Los niveles de expresión de ASPP2 se han asociado con la sensibilidad celular a la apoptosis. ^[8] La importancia de ASPP2 en las neoplasias malignas humanas se enfatiza mediante estudios que muestran que la regulación negativa de ASPP2 se encuentra comúnmente en tumores y células de carcinoma que expresan p53 de tipo salvaje y, en menor medida, p53 mutante . ^{[19] [20]} Por ejemplo, se encontró que estaba regulado negativamente tanto en células metastásicas como invasivas en comparación con el epitelio mamario normal. ^[20] Se ha demostrado la unión de ASPP2 a bcl-2 y p53 y que impide la progresión del ciclo celular en G2-M, ^[5] así como el hecho de que la unión de ASPP2 a p53 cambia la conformación de p53 y aumenta la unión de p53 a los promotores de genes proapoptóticos como Bax y PIG-3 pero no a los de los genes de arresto G1 como p21waf1. ^{[8] [21] También se ha demostrado que} los polimorfismos de un solo nucleótido de ASPP2 están asociados con la predisposición al desarrollo de cáncer gástrico . ^[21] Esto podría deberse al hecho de que ASPP2 también es un supresor tumoral así como un activador de p53 . ^[17]

Los niveles de expresión de ASPP2 son importantes, niveles altos de expresión juegan un papel importante en la inducción de apoptosis independientemente de p53, mediada por p63 y p73. La expresión se mejora en respuesta al daño del ADN. ^{[22] [23]} Por otro lado, se observó el silenciamiento de la expresión de ASPP2 por metilación en varias células de carcinoma humano. ^[19]