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TP63

La proteína tumoral p63, generalmente denominada p63 , también conocida como proteína relacionada con la transformación 63 , es una proteína que en humanos está codificada por e...

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La proteína tumoral p63, generalmente denominada p63 , también conocida como proteína relacionada con la transformación 63 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen TP63 (también conocido como p63 ) . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

El gen TP63 se descubrió 20 años después del descubrimiento del gen supresor de tumores p53 y, junto con p73, constituye la familia de genes p53 debido a su similitud estructural. [ 9 ] A pesar de haber sido descubierto significativamente después que p53 , el análisis filogenético de p53 , p63 y p73 sugiere que p63 fue el miembro original de la familia de la que evolucionaron p53 y p73 . [ 10 ]

Función

La proteína tumoral p63 es un miembro de la familia de factores de transcripción p53 . Los ratones p63 -/- presentan varios defectos del desarrollo, entre ellos la ausencia de extremidades y otros tejidos, como dientes y glándulas mamarias, que se desarrollan como resultado de las interacciones entre el mesénquima y el epitelio . TP63 codifica dos isoformas principales mediante promotores alternativos (TAp63 y ΔNp63). ΔNp63 participa en múltiples funciones durante el desarrollo de la piel y en la regulación de las células madre/progenitoras adultas. [ 11 ] En cambio, TAp63 se ha restringido principalmente a su función apoptótica y, más recientemente, a su papel como guardián de la integridad del ovocito. [ 12 ] Recientemente, se han atribuido dos nuevas funciones a TAp63 en el desarrollo cardíaco [ 13 ] y el envejecimiento prematuro. [ 14 ]

En ratones, p63 es necesario para el desarrollo normal de la piel mediante la transcripción directa de la proteína de membrana PERP . TP63 también puede regular la expresión de PERP junto con TP53 en el cáncer humano . [ 15 ]

integridad del ovocito

En los ovocitos , ha evolucionado un sistema de control de calidad único que elimina por apoptosis aquellos ovocitos en los que los cromosomas no se alinean correctamente o no pueden repararse. [ 16 ] Este sistema de monitoreo se conserva desde las moscas de la fruta y los nematodos hasta los humanos, y la familia de proteínas p53 , y en los vertebrados en particular, la proteína p63, es fundamental para este sistema. [ 16 ] Los ovocitos que no pueden reparar las roturas de doble cadena del ADN producidas durante la meiosis por el proceso de recombinación homóloga son eliminados por apoptosis, la cual está ligada a p63. [ 16 ]

Importancia clínica

Se han descubierto al menos 42 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [ 17 ] Las mutaciones de TP63 subyacen a varios síndromes de malformación que incluyen labio leporino y/o paladar hendido como característica distintiva. [ 18 ] Las mutaciones en el gen TP63 están asociadas con el síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-hendidura en el que un labio leporino de la línea media es una característica común, [ 18 ] síndrome de labio leporino/paladar hendido 3 (EEC3); ectrodactilia (también conocida como malformación de mano/pie hendido 4 (SHFM4)); anquiloblefaron-displasia ectodérmica-labio leporino/paladar hendido (AEC) o síndrome de Hay-Wells en el que un labio leporino de la línea media también es una característica común, [ 18 ] síndrome acro-dermato-ungueal-lagrimal-dental (ADULT); síndrome de extremidad-mamario ; síndrome de Rap-Hodgkin (RHS); y hendidura orofacial 8.

Tinción de p63 en tejido de cáncer de próstata utilizando el clon de anticuerpo IHC063.

Se ha observado que tanto el labio leporino con o sin paladar hendido como el paladar hendido aislado se presentan en la misma familia con una mutación en el gen TP63 . [ 18 ] Recientemente, se han producido células madre pluripotentes inducidas a partir de pacientes afectados por síndromes EEC mediante reprogramación celular. El defecto en la diferenciación epitelial pudo ser parcialmente corregido por un compuesto terapéutico de baja concentración. [ 19 ]

Mecanismo molecular

El factor de transcripción p63 es un regulador clave de la proliferación y diferenciación de los queratinocitos epidérmicos. En un estudio reciente, los investigadores utilizaron queratinocitos de piel derivados de pacientes con EEC que portaban mutaciones heterocigotas en el dominio de unión al ADN de p63 como modelo celular para caracterizar la alteración de la regulación génica global. La identidad de la célula epidérmica se vio comprometida en los queratinocitos mutantes de p63. Además, la pérdida de la unión de p63 y la pérdida de potenciadores activos ocurren a escala genómica en los queratinocitos de pacientes que portan mutaciones heterocigotas de EEC. [ 20 ] Además, utilizando un enfoque multiómico, la función desregulada de los bucles de ADN mediada por p63 y CTCF representa una capa adicional al mecanismo de la enfermedad. Parece que varios loci cercanos a los genes epidérmicos se organizaron en un "centro de cromatina reguladora" dentro de las interacciones de la cromatina, mediadas por CTCF en los queratinocitos epidérmicos. Estos nodos contienen múltiples bucles de ADN interconectados que requieren no solo la unión de CTCF, que es bastante estática, sino también la unión de factores de transcripción específicos del tipo celular, como p63, para la actividad transcripcional. En este modelo, p63 podría ser esencial para que los bucles de ADN se activen en la transcripción. [ 21 ]

Cáncer de vulva

Se ha observado una sobreexpresión de TP63 en muestras de carcinoma de células escamosas de vulva , asociada a la inactivación inducida por hipermetilación del gen supresor de tumores IRF6 . [ 22 ] De hecho, los niveles de ARNm de TP63 fueron más elevados en muestras de cáncer de vulva en comparación con los de piel normal y lesiones vulvares preneoplásicas, lo que subraya un vínculo epigenético entre el gen IRF6 y el oncogén TP63. [ 22 ]

Utilidad diagnóstica

Principales patrones de tinción en la inmunohistoquímica cromogénica.

La inmunotinción de p63 es útil para los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, diferenciando el adenocarcinoma prostático (el tipo más común de cáncer de próstata ) y el tejido prostático benigno ; [ 23 ] los núcleos de las células basales de las glándulas prostáticas normales se tiñen con p63, mientras que las glándulas malignas en el adenocarcinoma prostático (que carece de estas células) no lo hacen. [ 24 ] P63 también es útil para distinguir el carcinoma de células escamosas poco diferenciado del carcinoma de células pequeñas o el adenocarcinoma. P63 debería estar fuertemente teñido en el carcinoma de células escamosas poco diferenciado, pero negativo en el carcinoma de células pequeñas o el adenocarcinoma. [ 25 ]

En las células con diferenciación muscular se observa tinción citoplasmática en la inmunohistoquímica. [ 26 ]

Interacciones

Se ha demostrado que TP63 interactúa con HNRPAB . [ 27 ] También activa la transcripción de IRF6 a través del elemento potenciador de IRF6. [ 18 ]

Regulación

Hay cierta evidencia de que la expresión de p63 está regulada por el microARN miR-203 [ 28 ] [ 29 ] y USP28 a nivel de proteína [ 30 ] [ 31 ].

Véase también

  • AMACR : otro marcador para el adenocarcinoma de próstata

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Entradas de OMIM sobre AEC
  • Ubicación del gen humano TP63 en el navegador genómico de UCSC .
  • Detalles del gen humano TP63 en el navegador genómico de UCSC .