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IRF6

El factor regulador del interferón 6, también conocido como IRF6, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IRF6 . [5] Función Este gen codifica un miembro d...

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El factor regulador del interferón 6, también conocido como IRF6, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IRF6 . [5]

Función

Este gen codifica un miembro de la familia de factores de transcripción reguladores del interferón (IRF). Los miembros de la familia comparten un dominio de unión al ADN de hélice-giro-hélice N-terminal altamente conservado y un dominio de unión a proteínas C-terminal menos conservado. [6] La función de IRF6 está relacionada con la formación de tejido conectivo , por ejemplo el del paladar . [7] Este gen codifica un miembro de la familia de factores de transcripción reguladores del interferón (IRF). Además, se ha observado que el gen IRF6 está bajo regulación epigenética por metilación del promotor . [8]

Patología

Una mutación del gen IRF6 puede conducir al síndrome de van der Woude autosómico dominante (VWS) [9] o al síndrome de pterigión poplíteo (PPS) relacionado. [10] El síndrome de van der Woude puede incluir características de labio leporino y paladar hendido junto con anomalías dentales y fístulas labiales. Además, los alelos comunes en IRF6 también se han asociado con casos no sindrómicos de labio leporino y/o paladar hendido a través de estudios de asociación de todo el genoma y en muchos estudios de genes candidatos. [11] Estos trastornos son causados ​​por mutaciones en el gen IRF6 y parte de la heterogeneidad fenotípica se debe a diferentes tipos de mutaciones IRF6. [5] Una explicación para esta variación fenotípica entre síndromes se basa en un impacto diferencial en la estructura de las proteínas mutantes dimerizadas. Las mutaciones VWS parecen resultar en haploinsuficiencia mientras que las mutaciones PPS pueden ser de naturaleza dominante negativa . [12] El espectro de mutaciones en VWS y PPS se ha resumido recientemente. [13] Se ha demostrado que el IRF6 desempeña un papel fundamental en el desarrollo de los queratinocitos. [14] [15] También se ha demostrado que el IRF6 desempeña un papel en las formas comunes de labio leporino y paladar hendido [16] y puede explicar aproximadamente el 20 % de los casos de labio leporino únicamente. [17] Las variantes del IRF6 han proporcionado pruebas consistentes de asociación con el paladar hendido y/o hendido sindrómicos en múltiples estudios. Un estudio de Birnbaum y colegas en 2009 confirmó el impacto de este gen en la etiología del labio leporino y/o paladar hendido, y el estudio del Consorcio de Hendiduras de Ginebra, que estudió a familias de múltiples poblaciones, reconfirmó los hallazgos de que las mutaciones del IRF6 están fuertemente asociadas con el paladar hendido y/o hendido. El papel de IRF6 en la aparición de labio leporino y/o paladar hendido se ve respaldado por el análisis de ratones mutantes IRF6 que presentan una epidermis hiperproliferativa que no experimenta una diferenciación terminal, lo que conduce a múltiples adherencias epiteliales que pueden ocluir la cavidad oral y dar lugar al paladar hendido. Las investigaciones sobre modelos animales indican que IRF6 determina la proliferación de queratinocitos y también tiene un papel clave en la formación de la peridermis oral. Recientemente, mediante la utilización de genética de ratones, análisis de expresión genética, estudios de inmunoprecipitación de cromatina y ensayos de reporteros de luciferasa, se ha demostrado que IRF6 es un objetivo directo de p63, que subyace a varios síndromes de malformación que incluyen características de hendidura, y p63 activa la transcripción de IRF6 a través del elemento potenciador IRF6. La variación en el elemento potenciador aumenta la susceptibilidad al labio leporino únicamente. Tanto el labio leporino con o sin un elemento potenciadorSe han observado características de paladar hendido y paladar hendido únicamente en familias con una mutación IRF6. Además, diferentes tipos de hendiduras pueden segregarse dentro de la misma familia. [11]

Epigenética

Se ha observado que la hipermetilación del ADN del promotor aberrante IRF6 está asociada con la aparición y progresión del cáncer. De hecho, este fenómeno epigenético inadecuado se ha observado en mujeres afectadas por carcinoma de células escamosas de vulva que surgió a partir del liquen escleroso de vulva . [18] La metilación del promotor IRF6 puede ser un marcador de riesgo de cáncer en pacientes afectadas por esta enfermedad. [8]

Cáncer

Se ha observado que el gen IRF6 está regulado de forma progresivamente negativa en los queratinocitos neoplásicos positivos al virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. [19] Por esta razón, es probable que este gen esté asociado con la tumorigénesis y puede ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . [19] De manera similar, se ha descubierto que el IRF6 está desregulado genética y epigenéticamente en el cáncer de vulva . [8]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000117595 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026638 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Kondo S, Schutte BC, Richardson RJ, Bjork BC, Knight AS, Watanabe Y, Howard E, de Lima RL, Daack-Hirsch S, Sander A, McDonald-McGinn DM, Zackai EH, Lammer EJ, Aylsworth AS, Ardinger HH, Lidral AC, Pober BR, Moreno L, Arcos-Burgos M, Valencia C, Houdayer C, Bahuau M, Moretti-Ferreira D, Richieri-Costa A, Dixon MJ, Murray JC (octubre de 2002). "Las mutaciones en IRF6 causan síndromes de Van der Woude y pterigión poplíteo". Nat. Genet . 32 (2): 285– 9. doi :10.1038/ng985. PMC 3169431. PMID  12219090 . 
  6. ^ "Gen Entrez: IRF6".
  7. ^ Blanton SH, Cortez A, Stal S, Mulliken JB, Finnell RH, Hecht JT (septiembre de 2005). "La variación en IRF6 contribuye al labio leporino y paladar hendido no sindrómico". Am. J. Med. Genet. A . 137A (3): 259– 62. doi : 10.1002/ajmg.a.30887 . PMID  16096995. S2CID  25084563.
  8. ^ abc Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Magri E, Bianchini E, Montinari E, Corazza M, Virgili A, Tognon M, Martini F (2016). "Inactivación inducida por hipermetilación del gen IRF6 como un posible evento temprano en la progresión del carcinoma de células escamosas vulvar asociado con liquen escleroso". JAMA Dermatology . 152 (8): 928– 33. doi :10.1001/jamadermatol.2016.1336. PMID  27223861.
  9. ^ Van der Woude, A (junio de 1954). "Fistula labii inferioris congénita y su asociación con labio y paladar hendido". Soy. J. Hum. Genet . 6 (2): 244–56 . PMC 1716548 . PMID  13158329. 
  10. ^ Gorlin RJ, Sedano HO, Cervenka J (febrero de 1968). "Síndrome de pterigión poplíteo. Un síndrome que comprende labio leporino y paladar hendido, pterigión poplíteo e intercrural, anomalías digitales y genitales". Pediatría . 41 (2): 503– 9. doi :10.1542/peds.41.2.503. PMID  4384166. S2CID  245138568.
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  12. ^ Little HJ, Rorick NK, Su LI, Baldock C, Malhotra S, Jowitt T, Gakhar L, Subramanian R, Schutte BC, Dixon MJ, Shore P (noviembre de 2008). "Las mutaciones sin sentido que causan el síndrome de Van der Woude y el síndrome de pterigión poplíteo afectan las funciones de unión al ADN y activación transcripcional de IRF6". Hum. Mol. Genet . 18 (3): 535– 45. doi :10.1093/hmg/ddn381. PMC 2638798. PMID  19036739 . 
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  19. ^ ab Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (abril de 2015). "Cambios en la expresión genética en la progresión de la neoplasia cervical revelados por análisis de micromatrices de queratinocitos neoplásicos cervicales". Fisiol de células J. 230 (4): 802– 812. doi :10.1002/jcp.24808. hdl : 11392/2066612 . PMID  25205602. S2CID  24986454.

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