Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Alfa-metilacil-CoA racemasa

La α-metilacil-CoA racemasa ( AMACR , EC 5.1.99.4 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen AMACR . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La AMACR cataliza la siguiente reacción quí...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La α-metilacil-CoA racemasa ( AMACR , EC 5.1.99.4 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen AMACR . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La AMACR cataliza la siguiente reacción química :

(2 R )-2-metilacil-CoA⇌{\displaystyle \rightleftharpoons }( 2S )-2-metilacil-CoA

En las células de mamíferos , la enzima es responsable de convertir los ésteres de (2R ) -metilacil-CoA en sus epímeros de (2S)-metilacil-CoA y sustratos conocidos, incluidos los ésteres de coenzima A del ácido pristánico (derivado principalmente del ácido fitánico , un ácido graso de cadena ramificada 3-metil que es abundante en la dieta) y los ácidos biliares derivados del colesterol. Esta transformación es necesaria para degradar los ésteres de (2R ) -metilacil-CoA mediante β-oxidación , proceso que requiere el epímero (2S ) . Se sabe que la enzima se localiza en peroxisomas y mitocondrias , ambos conocidos por β-oxidar los ésteres de 2-metilacil-CoA. [ 8 ] [ 9 ]

Nomenclatura

Esta enzima pertenece a la familia de las isomerasas , específicamente a las racemasas y epimerasas que actúan sobre otros compuestos. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 2-metilacil-CoA 2-epimerasa . Los experimentos in vitro con la enzima humana AMACR 1A muestran que tanto los ésteres (2 S )- como (2 R )-metildecanoil-CoA son sustratos y son convertidos por la enzima con una eficiencia muy similar. La incubación prolongada de cualquiera de los sustratos con la enzima establece un equilibrio con ambos sustratos o productos presentes en una proporción cercana a 1:1. El mecanismo de la enzima requiere la eliminación del protón α del 2-metilacil-CoA para formar un intermedio desprotonado (que probablemente sea el enol o enolato [ 10 ] ) seguido de una reprotonación no estereoespecífica. [ 11 ] Por lo tanto, cualquiera de los epímeros se convierte en una mezcla cercana a 1:1 de ambos isómeros tras la conversión completa del sustrato.

Importancia clínica

Tanto la disminución como el aumento de los niveles de esta enzima en los seres humanos están relacionados con diversas enfermedades.

Enfermedades neurológicas

La reducción del nivel o la actividad de la proteína produce la acumulación de ácidos grasos (2R)-metilados, como los ácidos biliares, lo que provoca síntomas neurológicos. Los síntomas son similares a los de la enfermedad de Refsum en adultos y suelen aparecer al final de la adolescencia o principios de la veintena. [ 12 ]

Los primeros casos documentados de deficiencia de AMACR en adultos se reportaron en el año 2000. [ 12 ] Esta deficiencia pertenece a una clase de trastornos llamados trastornos de la biogénesis de los peroxisomas (PBD), aunque es bastante diferente de otros trastornos peroxisomales y no comparte los síntomas clásicos del trastorno de Refsum . La deficiencia causa una acumulación de ácido pristánico , ácido dihidroxicolestanoico (DHCA) y ácido trihidroxicolestanoico (THCA) y, en menor medida, ácido fitánico . Este fenómeno se verificó en 2002, cuando los investigadores informaron sobre un caso en particular: "Su condición habría pasado desapercibida si no hubieran medido la concentración de ácido pristánico". [ 13 ]

La deficiencia de AMACR puede causar deterioro mental, confusión, dificultades de aprendizaje y daño hepático. Se puede tratar eliminando de la dieta los ácidos pristánico y fitánico mediante la reducción del consumo de productos lácteos y carnes como la de res, cordero y pollo. Sin embargo, el cumplimiento de la dieta es bajo debido a los hábitos alimenticios y la pérdida de peso. [ 14 ] [ 15 ]

Cáncer

Los niveles elevados de concentración y actividad de la proteína AMACR se asocian con el cáncer de próstata , y la enzima se utiliza ampliamente como biomarcador (conocida en la literatura oncológica como P504S ) en tejidos de biopsia. Se han identificado alrededor de 10 variantes diferentes de AMACR humana en tejidos de cáncer de próstata, las cuales surgen del empalme alternativo del ARNm. Algunas de estas variantes de empalme carecen de residuos catalíticos en el sitio activo o presentan cambios en el extremo C-terminal, que es necesario para la dimerización . Los niveles elevados de AMACR también se asocian con algunos cánceres de mama, colon y otros, pero no está claro cuál es exactamente el papel de AMACR en estos cánceres. [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]

Los anticuerpos contra AMACR se utilizan en inmunohistoquímica para demostrar el carcinoma de próstata , ya que la enzima se sobreexpresa en gran medida en este tipo de tumor. [ 18 ]

Metabolismo del ibuprofeno

La enzima también participa en una vía de inversión quiral que convierte el ibuprofeno , un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) del grupo del ácido 2-arilpropiónico (2-APA) , del enantiómero R al enantiómero S. Esta vía es unidireccional, ya que solo el R -ibuprofeno puede convertirse en ibuprofenoil-CoA, que posteriormente es epimerizado por la AMACR. Se presume que la conversión de S -ibuprofenoil-CoA a S -ibuprofeno es catalizada por una de las numerosas enzimas tioesterasas de acil-CoA (ACOT) humanas. Esta reacción es de importancia farmacológica, dado que el ibuprofeno se utiliza habitualmente como una mezcla racémica, y el fármaco se convierte al isómero S tras su absorción, lo que inhibe la actividad de las enzimas ciclooxigenasa e induce un efecto antiinflamatorio. Se ha demostrado que la AMACR 1A humana epimeriza otros ésteres de 2-APA-CoA, [ 19 ] lo que sugiere una vía de inversión quiral común para esta clase de fármacos.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000242110 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022244 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Entrez Gene: AMACR alfa-metilacil-CoA racemasa" .
  6. ↑ Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (septiembre de 1997). "Clonación molecular de especies de ADNc para alfa-metilacil-CoA racemasas de hígado de rata y ratón" . The Biochemical Journal . 326. 326 (3): 883– 9. doi : 10.1042/bj3260883 . PMC 1218746. PMID 9307041 .  
  7. ↑ "P504S, a-metilacil-CoA racemasa, AMACR" . Consultado el 25 de abril de 2012 .
  8. ↑ Schmitz W, Fingerhut R, Conzelmann E (junio de 1994). "Purificación y propiedades de una alfa-metilacil-CoA racemasa del hígado de rata". European Journal of Biochemistry . 222 (2): 313–23 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18870.x . PMID 8020470 . 
  9. 1 2 Lloyd MD, Darley DJ, Wierzbicki AS, Threadgill MD (marzo de 2008). "Alfa-metilacil-CoA racemasa: una enzima metabólica 'oscura' cobra protagonismo" . The FEBS Journal . 275 (6): 1089–102 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06290.x . PMID 18279392. S2CID 31870315 .  
  10. ↑ Sharma S, Bhaumik P, Schmitz W, Venkatesan R, Hiltunen JK, Conzelmann E, Juffer AH, Wierenga RK (marzo de 2012). "La química de enolización de una racemasa dependiente de tioéster: la estructura cristalina de 1,4 Å de un complejo intermedio de reacción caracterizado por cálculos QM/MM detallados". The Journal of Physical Chemistry B. 116 ( 11): 3619–29 . doi : 10.1021/jp210185m . PMID 22360758 . 
  11. ↑ Darley DJ, Butler DS, Prideaux SJ, Thornton TW, Wilson AD, Woodman TJ, Threadgill MD, Lloyd MD (febrero de 2009). "Síntesis y uso de sustratos marcados con isótopos para un estudio mecanístico de la alfa-metilacil-CoA racemasa 1A humana (AMACR; P504S)". Organic & Biomolecular Chemistry . 7 (3): 543– 52. doi : 10.1039/b815396e . PMID 19156321 . 
  12. 1 2 Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (febrero de 2000). "Las mutaciones en el gen que codifica la alfa-metilacil-CoA racemasa peroxisomal causan neuropatía sensitivomotora de inicio en la edad adulta". Nature Genetics . 24 (2): 188– 91. doi : 10.1038/72861 . PMID 10655068. S2CID 22649743 .  
  13. ↑ McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ (marzo de 2002). "Un nuevo defecto de la función peroxisomal que involucra al ácido pristánico: un informe de caso" . Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 72 (3): 396–9 . doi : 10.1136/jnnp.72.3.396 . PMC 1737782. PMID 11861706 .  
  14. ↑ Chedrawi A, Clark GD (2007-03-08). "Trastornos peroxisomales: descripción general - eMedicine Neurology" . medscape.com. Archivado del original el 2 de marzo de 2009. Recuperado el 16 de marzo de 2009 .
  15. ↑ Wanders RJ, Waterham HR, Leroy BP (2006-03-20). "Enfermedad de Refsum en adultos" . Enfermedad de Refsum . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301527. Recuperado el 16 de marzo de 2009 . {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  16. ↑ Ouyang B, Leung YK, Wang V, Chung E, Levin L, Bracken B, Cheng L, Ho SM (enero de 2011). " Variantes empalmadas de la α-metilacil-CoA racemasa y su expresión en tejidos prostáticos normales y malignos" . Urology . 77 (1): 249.e1–7. doi : 10.1016/j.urology.2010.08.005 . PMC 3051191. PMID 21195844 .  
  17. ↑ Rubin MA, Bismar TA, Andrén O, Mucci L, Kim R, Shen R, Ghosh D, Wei JT, Chinnaiyan AM, Adami HO, Kantoff PW, Johansson JE (junio de 2005). "La disminución de la expresión de alfa-metilacil CoA racemasa en el cáncer de próstata localizado se asocia con una mayor tasa de recurrencia bioquímica y muerte específica por cáncer" . Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 14 (6): 1424–32 . doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0801 . PMID 15941951 . 
  18. ↑ Zhou M, Jiang Z, Epstein JI (2003). "Expresión y utilidad diagnóstica de la alfa-metilacil-CoA-racemasa (P504S) en el cáncer de próstata de glándula espumosa y pseudohiperplásico". Am . J. Surg. Pathol . 27 (6): 772–8 . doi : 10.1097/00000478-200306000-00007 . PMID 12766580. S2CID 20098833 .  
  19. ↑ Woodman TJ, Wood PJ, Thompson AS, Hutchings TJ, Steel GR, Jiao P, Threadgill MD, Lloyd MD (julio de 2011). "Inversión quiral de ésteres de 2-arilpropionil-CoA por la α-metilacil-CoA racemasa 1A humana ( P504S): un mecanismo potencial para los efectos anticancerígenos del ibuprofeno" (PDF) . Chemical Communications . 47 (26): 7332–4 . doi : 10.1039/c1cc10763a . PMID 21614403. S2CID 205776988 .  
  • Ubicación del gen AMACR humano en el genoma y página de detalles del gen AMACR en el navegador genómico de UCSC .
  • Un hombre de Nueva Escocia pensó que nunca encontraría a nadie más con su misma condición. Entonces recibió un mensaje de texto de Oklahoma . CBC News . 7 de febrero de 2022.

Lecturas adicionales

  • Jiang Z, Woda BA, Wu CL, Yang XJ (agosto de 2004). "Descubrimiento y aplicación clínica de un nuevo marcador de cáncer de próstata: alfa-metilacil CoA racemasa (P504S)" . American Journal of Clinical Pathology . 122 (2): 275–89 . doi : 10.1309/EJUY-UQPE-X1MG-68MK . PMID 15323145 . 
  • Schmitz W, Albers C, Fingerhut R, Conzelmann E (agosto de 1995). "Purificación y caracterización de una alfa-metilacil-CoA racemasa del hígado humano". European Journal of Biochemistry . 231 (3): 815–22 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20766.x (inactivo el 19 de julio de 2025). PMID 7649182 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace )
  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–4 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (septiembre de 1997). "Clonación molecular de especies de ADNc para alfa-metilacil-CoA racemasas de hígado de rata y ratón" . The Biochemical Journal . 326. 326 (3): 883– 9. doi : 10.1042/bj3260883 . PMC 1218746. PMID 9307041 .  
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–56 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (febrero de 2000). "Las mutaciones en el gen que codifica la alfa-metilacil-CoA racemasa peroxisomal causan neuropatía sensitivomotora de inicio en la edad adulta". Nature Genetics . 24 (2): 188– 91. doi : 10.1038/72861 . PMID 10655068. S2CID 22649743 .  
  • Kotti TJ, Savolainen K, Helander HM, Yagi A, Novikov DK, Kalkkinen N, Conzelmann E, Hiltunen JK, Schmitz W (julio de 2000). "En la alfa-metilacil-CoA racemasa del ratón, el mismo producto génico se localiza simultáneamente en mitocondrias y peroxisomas" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (27): 20887–95 . doi : 10.1074/jbc.M002067200 . PMID 10770938 . 
  • Amery L, Fransen M, De Nys K, Mannaerts GP, Van Veldhoven PP (noviembre de 2000). "Dirigimiento mitocondrial y peroxisomal de la 2-metilacil-CoA racemasa en humanos" . Journal of Lipid Research . 41 (11): 1752–9 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)31968-4 . PMID 11060344 . 
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (noviembre de 2000). "Clonación de ADN mediante recombinación sitio-específica in vitro" . Genome Research . 10 (11): 1788– 95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948. PMID 11076863 .  
  • Rubin MA, Zhou M, Dhanasekaran SM, Varambally S, Barrette TR, Sanda MG, Pienta KJ, Ghosh D, Chinnaiyan AM (abril de 2002). "Alfa-metilacil coenzima A racemasa como biomarcador tisular del cáncer de próstata" . JAMA . 287 (13): 1662– 70. doi : 10.1001/jama.287.13.1662 . PMID 11926890 . 
  • Luo J, Zha S, Gage WR, Dunn TA, Hicks JL, Bennett CJ, Ewing CM, Platz EA, Ferdinandusse S, Wanders RJ, Trent JM, Isaacs WB, De Marzo AM (abril de 2002). "Alfa-metilacil-CoA racemasa: un nuevo marcador molecular para el cáncer de próstata". Cancer Research . 62 (8): 2220– 6. PMID 11956072 . 
  • Zhou M, Chinnaiyan AM, Kleer CG, Lucas PC, Rubin MA (julio de 2002). "Alfa-metilacil-CoA racemasa: un nuevo marcador tumoral sobreexpresado en varios cánceres humanos y sus lesiones precursoras". The American Journal of Surgical Pathology . 26 (7): 926–31 . doi : 10.1097/00000478-200207000-00012 . PMID 12131161. S2CID 23042229 .  
  • Kuefer R, Varambally S, Zhou M, Lucas PC, Loeffler M, Wolter H, Mattfeldt T, Hautmann RE, Gschwend JE, Barrette TR, Dunn RL, Chinnaiyan AM, Rubin MA (septiembre de 2002). "Alfa-metilacil-CoA racemasa: los niveles de expresión de este nuevo biomarcador de cáncer dependen de la diferenciación tumoral" . The American Journal of Pathology . 161 (3): 841–8 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)64244-7 . PMC 1867250. PMID 12213712 .  
  • Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M, Barrette TR, Kumar-Sinha C, Sanda MG, Ghosh D, Pienta KJ, Sewalt RG, Otte AP, Rubin MA, Chinnaiyan AM (octubre de 2002). "La proteína del grupo policomb EZH2 está implicada en la progresión del cáncer de próstata" ( PDF) . Nature . 419 (6907): 624–9 . Bibcode : 2002Natur.419..624V . doi : 10.1038/nature01075 . hdl : 2027.42/62896 . PMID 12374981. S2CID 4414767 .  
  • Leav I, McNeal JE, Ho SM, Jiang Z (marzo de 2003). "Expresión de alfa-metilacil-CoA racemasa (P504S) en carcinomas en evolución dentro de la hiperplasia prostática benigna y en cánceres de la zona de transición". Human Pathology . 34 (3): 228–33 . doi : 10.1053/hupa.2003.42 . PMID 12673556 . 
  • Shen-Ong GL, Feng Y, Troyer DA (junio de 2003). "El perfil de expresión identifica un nuevo exón de alfa-metilacil-CoA racemasa con homología a la fumarato hidratasa". Cancer Research . 63 (12): 3296–301 . PMID 12810662 . 
  • Zha S, Ferdinandusse S, Denis S, Wanders RJ, Ewing CM, Luo J, De Marzo AM, Isaacs WB (noviembre de 2003). "La alfa-metilacil-CoA racemasa como modificador del crecimiento independiente de andrógenos en el cáncer de próstata". Cancer Research . 63 (21): 7365–76 . PMID 14612535 . 
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Alpha-methylacyl-CoA_racemase&oldid=1301350911 "