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miR-203

En biología molecular, miR-203 es una molécula de ARN corto no codificante . Los microARN regulan los niveles de expresión de otros genes mediante diversos mecanismos, como la r...

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En biología molecular, miR-203 es una molécula de ARN corto no codificante . Los microARN regulan los niveles de expresión de otros genes mediante diversos mecanismos, como la represión traslacional y la escisión del ARN mensajero catalizada por Argonaute . [ 1 ] [ 2 ] Se ha identificado a miR-203 como un microARN específico de la piel , y forma un gradiente de expresión que define el límite entre los progenitores basales epidérmicos proliferativos y las células suprabasales en diferenciación terminal. [ 3 ] También se ha observado su sobreexpresión en la psoriasis [ 4 ] y su expresión diferencial en algunos tipos de cáncer . [ 5 ] [ 6 ]

Introducción

Los microARN son moléculas de ARN cortas (20-22 nt), no codificantes, involucradas en la regulación de los ARN mensajeros (ARNm) mediante el apareamiento con su 3' UTR y afectando su estabilidad [ 4 ] o dirigiendo su silenciamiento o degradación. [ 1 ] Es probable que los microARN jueguen roles en la mayoría de los procesos celulares, incluyendo proliferación, desarrollo , diferenciación y apoptosis . [ 5 ] Se encuentran en regiones intergénicas e intragénicas, y son transcritos como pri-miARN por la ARN polimerasa II o la ARN polimerasa III . [ 4 ] Luego sufren extensas modificaciones postranscripcionales, comenzando con el procesamiento del pri-miARN en el núcleo para generar un pre-miARN de 70-100 nt de longitud por las ribonucleasas Drosha y DGCR8 . Este pre-miRNA es transportado fuera del núcleo por Exportin-5 y posteriormente procesado por Dicer en un microARN bicatenario maduro de 18-25 nt de longitud. [ 7 ] La cadena guía del miRNA se incorpora al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) [ 7 ] y puede entonces aparearse con su diana. La cadena acompañante, indicada con un asterisco, suele degradarse, aunque no siempre es así. [ 8 ]

MiR-203 es un microARN que se expresa específicamente en los queratinocitos (el tipo celular más abundante en la epidermis) y en condiciones normales promueve la diferenciación epidérmica al restringir el potencial proliferativo e inducir la salida del ciclo celular . [ 3 ] Lo hace reprimiendo p63 , un regulador esencial del mantenimiento de las células madre en los tejidos epiteliales estratificados. [ 3 ] Otros objetivos propuestos son el supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS3) y ABL1 .

Como ocurre con muchos otros microARN, se ha encontrado que la expresión de miR-203 está desregulada en varias neoplasias malignas, incluyendo psoriasis , artritis reumatoide y carcinogénesis . [ 5 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Localización

En ratones, el miR-203 se localiza en el cromosoma 12, dentro de una región frágil de 7 Mb que se pierde en algunas neoplasias hematológicas. Esta región codifica 52 miRNAs maduros, aproximadamente el 12 % del genoma de miRNA de los mamíferos. En humanos, esta región está conservada y se localiza intergénicamente en 14q32. [ 11 ]

Especificidad tisular

Sonkoly et al. encontraron que miR-203 muestra una expresión altamente específica de órganos y tejidos en 21 órganos y tejidos humanos analizados. [ 13 ] miR-203 se expresó al nivel más alto en la piel y en el esófago, un órgano que comparte similitudes anatómicas con la piel. Yi et al. realizaron hibridación in situ de embriones de ratón completos detectando una señal específica de miR-203 de la epidermis y la lengua. [ 3 ] Se ha observado expresión específica de piel de miR-203 en el pez cebra, lo que indica que no solo la secuencia sino también la especificidad tisular de miR-203 se conserva a través de la evolución. Desde estos hallazgos, el número de estudios identificó una disminución de la expresión de miR-203 en varias neoplasias malignas, principalmente de origen epitelial.

Regulación

Regulación durante la diferenciación

Sonkoly et al. demostraron que la expresión del miR-203 endógeno está bajo el control de la vía de la proteína quinasa C en las células epiteliales. [ 14 ] Demostraron que c-jun suprime, mientras que otro miembro del complejo del factor de transcripción AP-1 , JUNB, aumenta la expresión de miR-203. Los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico, también pueden suprimir miR-203 en las células epiteliales... [ 14 ]

Regulación en tumores

Diversos mecanismos pueden suprimir la expresión de miR-203 en neoplasias malignas: Wellner et al. demuestran que ZEB1 reprime la expresión de miR-203 junto con la familia miR-200, cuyos miembros son potentes inductores de la diferenciación epitelial. Proponen que ZEB1 vincula la activación de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y el mantenimiento de la pluripotencia mediante la supresión de microARN (miARN) inhibidores de la pluripotencia, y por lo tanto, actúa como promotor de células madre cancerosas móviles y migratorias. [ 15 ]

Sonkoly et al. demostraron que la activación de la vía de señalización Hedgehog puede conducir a una disminución de la expresión de miR-203 en un modelo murino de carcinoma basocelular. Demuestran que la sobreexpresión de c-jun , un potente protooncogén comúnmente desregulado en una amplia gama de cánceres, suprime la expresión de miR-203. La sobreexpresión de c-JUN se ha descrito en el carcinoma basocelular, en el que miR-203 es uno de los microARN con menor expresión. [ 16 ]

McKenna et al. demostraron que la expresión de miR-203 en queratinocitos depende de la regulación de los niveles de p53 por E6, lo que puede explicar cómo la expresión de HPV16 E6 puede alterar el equilibrio entre proliferación y diferenciación, así como la respuesta al daño del ADN, en los queratinocitos. [ 17 ]

Evidencia

Este microARN se predijo utilizando herramientas computacionales mediante comparación con secuencias de ratón y pez globo tigre. [ 18 ] Se ha validado en pez cebra y su expresión se ha confirmado en humanos mediante clonación y secuenciación, donde se encontró en la capa externa de la epidermis. [ 19 ]

Objetivos

miR-203 tiene varios objetivos validados. p63 , conservado en todos los linajes de vertebrados. p63 es un regulador esencial del mantenimiento de las células madre en los tejidos epiteliales estratificados. Yi et al . [ 3 ] confirmaron que p63 es un objetivo de miR-203. Mostraron que la expresión de miR-203 es notable en las células epiteliales en diferenciación terminal, pero no está presente en sus compartimentos progenitores proliferativos, y muestra un patrón de expresión mutuamente excluyente con p63. También informan de la regulación negativa de proteínas posteriores a p63, lo que sugiere un método mecanicista para la inhibición del potencial proliferativo de las células madre epidérmicas.

Existe cierta controversia sobre si el supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS3) también es un objetivo de miR-203. En su estudio, Lena et al . (2008) [ 12 ] demostraron que, a pesar de la alineación bioinformática de miR-203 con la región 3'UTR de SOCS3, los niveles de transcritos de SOCS3 aumentaron en queratinocitos estimulados para diferenciarse in vitro, en paralelo con miR-203. Luego expresaron exógenamente miR-203 en queratinocitos de ratón y demostraron que SOCS3 no es reprimido por miR-203.

En contraste, Wei et al . (2010) [ 20 ] validaron SOCS3 como un objetivo para miR-203. En su estudio, introdujeron el fragmento 3'UTR de SOCS3 que abarca el sitio objetivo putativo en un vector reportero de luciferasa , y observaron una disminución significativa en la actividad de la luciferasa cuando se introdujo miR-203 en comparación con los controles. También generaron una mutación en el sitio de unión e informaron la restauración de la actividad de la luciferasa, así como una localización mutuamente excluyente con miR-203. Concluyeron que SOCS3 es un objetivo de miR-203, e hipotetizan que la regulación de SOCS3 por miR-203 y por lo tanto de STAT3 podría tener implicaciones en las funciones de los queratinocitos.

Otro objetivo validado de miR-203 es c-jun ( AP-1 ), un potente protooncogén comúnmente desregulado en una amplia gama de cánceres, incluidos los tumores de piel. La supresión de miR-203 en tumores de carcinoma basocelular (CBC) se asoció con un marcado aumento de la expresión de c-JUN, evidenciado por la distribución intensa y uniforme en los nidos tumorales de CBC. De forma similar a otros objetivos de miR-203 identificados previamente, como p63, c-JUN se expresó preferentemente en la capa basal proliferativa de la epidermis humana sana. [ 16 ]

Otro objetivo putativo es ABL1 , que se encuentra activado en neoplasias hematológicas donde miR-203 está silenciado epigenéticamente por hipermetilación . [ 11 ]

En líneas celulares de cáncer de pulmón, se ha demostrado que miR-203 se dirige a DKK1 , [ 21 ] una proteína secretada que actúa como factor de supervivencia en ciertas condiciones. Su actividad de supervivencia es condicional porque requiere la presencia de su proteína receptora transmembrana KRM1 . KRM1 es un receptor de dependencia y señaliza la muerte celular hasta que dicha señalización se bloquea mediante la unión de su ligando factor de supervivencia DKK1 . [ 22 ] La regulación negativa de DKK1 mediada por miR-203 parece hacer que las células de cáncer de pulmón sean más fáciles de matar, lo que sugiere que las células cancerosas regulan positivamente DKK1 para su propia supervivencia y que esta proteína sería un buen objetivo para la regulación negativa en el tratamiento de dichos cánceres. [ 21 ] DKK1 también es un conocido inhibidor de la señalización Wnt y es necesario para la formación de estructuras de la cabeza durante el desarrollo embrionario de la mayoría de los animales. [ 23 ]

Desarrollo de la piel fetal

Yi et al . demostraron que en ratones, la expresión de miR-203 se incrementa significativamente entre E13.5 y E15.5, lo que sugiere que puede estar ausente en los progenitores multipotentes de la epidermis monocapa, pero se induce durante la estratificación y diferenciación. [ 3 ] También se expresó en altos niveles en células en diferenciación, como los folículos pilosos, la epidermis y las glándulas sebáceas.

Wei et al . [ 20 ] demostraron que en humanos, la expresión de miR-203 se detecta por primera vez a las 17 semanas de gestación en las capas suprabasales de la epidermis, y esta localización se conserva en la piel adulta. Cuando miR-203 se expresa prematuramente, las células basales disminuyen su potencial proliferativo; y cuando está ausente, la proliferación ya no se restringe a la capa basal de la epidermis. [ 24 ]

Papel en la carcinogénesis

Se ha encontrado que miR-203 se sobreexpresa en el adenocarcinoma pancreático y muestra correlación con un mal pronóstico en pacientes que se han sometido a pancreatectomía , y se ha sugerido como un nuevo marcador pronóstico para esta enfermedad. [ 5 ] [ 9 ] Además, se ha identificado a miR-203 como objetivo de la proteína E7 del virus del papiloma humano (VPH) , [ 6 ] lo que causa su regulación negativa y, por lo tanto, la desrepresión de p63 y sus objetivos posteriores, asegurando el potencial proliferativo en la célula huésped, necesario para que el virus se replique. Los altos niveles de miR-203 son inhibidores de la amplificación del VPH. [ 6 ]

También se ha propuesto que miR-203 sea un microARN supresor de tumores en el carcinoma hepatocelular (CHC) y las neoplasias hematológicas. En su estudio, Furuta et al . [ 10 ] encontraron que miR-203, junto con miR-124, se silenciaba epigenéticamente en tumores primarios de CHC en comparación con tejidos hepáticos no tumorales. Además, la expresión de miR-203 en células de CHC que carecían de su expresión inhibió el crecimiento celular y reguló negativamente un conjunto de otros posibles objetivos. Bueno et al . [ 11 ] también encontraron silenciamiento de miR-203 en algunas leucemias, así como una correlación inversa entre los niveles de miR-203 y ABL1 (a veces expresado como la proteína de fusión BCR-ABL1). Apoyando su función como supresor tumoral, también se ha encontrado que se regula positivamente tras la irradiación UVC en líneas de carcinoma de células escamosas , lo que sugiere una conexión entre miR-203 y la activación del programa apoptótico. [ 12 ]

miR-203 actúa como supresor tumoral en el carcinoma basocelular (CBC), donde forma un bucle de retroalimentación doble negativa con su diana verificada c-JUN (AP1). Este circuito regulador proporciona un control funcional sobre la proliferación y diferenciación de las células basales. Su expresión se suprimió en ratones transgénicos K5TreGli1 debido a la activación de la vía de señalización Hedgehog. Como apoyo adicional al papel de miR-203 como supresor tumoral, la administración in vivo de análogos de miR-203 en un modelo murino de CBC resulta en la reducción del crecimiento tumoral. [ 16 ]

Papel en la psoriasis y la artritis reumatoide

Sonkoly et al . [ 13 ] identificaron miR-203, junto con miR-146a, miR-21 y miR-125b, como un microARN específico de la psoriasis en comparación con la piel humana sana o el eccema atópico. También observaron una disminución de la expresión de SOCS3 simultáneamente con un aumento de la expresión de miR-203 en las placas psoriásicas, lo que podría tener un efecto en las respuestas inflamatorias.

Stanczyk et al . [ 25 ] encontraron una sobreexpresión de miR-203 en fibroblastos sinoviales de artritis reumatoide (RASF) en comparación con muestras sanas o con osteoartritis; y la expresión reforzada de miR-203 condujo a niveles más altos de MMP-1 e IL-6 y, por lo tanto, contribuyó al fenotipo activado de los RASF. Se encontró que la regulación de miR-203 dependía de la metilación.

Referencias

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Lecturas adicionales

  • McKenna DJ, McDade SS, Patel D, McCance DJ (2010). "La expresión del microARN 203 en los queratinocitos depende de la regulación de los niveles de p53 por E6" . J Virol . 84 (20): 10644– 52. doi : 10.1128/JVI.00703-10 . PMC 2950558. PMID 20702634 .  
  • Sonkoly E, Wei T, Pavez Loriè E, Suzuki H, Kato M, Törmä H, Ståhle M, Pivarcsi A (2010). "La regulación positiva de miR-203 dependiente de la proteína quinasa C induce la diferenciación de queratinocitos humanos" . J Invest Dermatol . 130 (1): 124–34 . doi : 10.1038/jid.2009.294 . PMID 19759552 .