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TP63

La proteína tumoral p63, normalmente denominada p63 , también conocida como proteína relacionada con la transformación 63 , es una proteína que en los humanos está codificada po...

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La proteína tumoral p63, normalmente denominada p63 , también conocida como proteína relacionada con la transformación 63 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TP63 (también conocido como p63 ) . [5] [6] [7] [8]

El gen TP63 fue descubierto 20 años después del descubrimiento del gen supresor de tumores p53 y junto con p73 constituye la familia de genes p53 en función de su similitud estructural. [9] A pesar de haber sido descubierto significativamente más tarde que p53 , el análisis filogenético de p53 , p63 y p73 sugiere que p63 fue el miembro original de la familia de la que evolucionaron p53 y p73 . [10]

Función

La proteína tumoral p63 es un miembro de la familia p53 de factores de transcripción . Los ratones p63 -/- tienen varios defectos de desarrollo que incluyen la falta de extremidades y otros tejidos, como dientes y glándulas mamarias, que se desarrollan como resultado de interacciones entre el mesénquima y el epitelio . TP63 codifica dos isoformas principales por promotores alternativos (TAp63 y ΔNp63). ΔNp63 está involucrado en múltiples funciones durante el desarrollo de la piel y en la regulación de células madre/progenitoras adultas. [11] En contraste, TAp63 se ha restringido principalmente a su función apoptótica y más recientemente como guardián de la integridad del ovocito. [12] Recientemente, se han atribuido dos nuevas funciones a TAp63 en el desarrollo del corazón [13] y el envejecimiento prematuro. [14]

En ratones, p63 es necesario para el desarrollo normal de la piel a través de la transcripción directa de la proteína de membrana PERP . TP63 también puede regular la expresión de PERP con TP53 en el cáncer humano . [15]

Integridad del ovocito

En los ovocitos se ha desarrollado un sistema de control de calidad único que elimina por apoptosis aquellos ovocitos en los que los cromosomas no se alinean correctamente, o en los que los cromosomas no pueden repararse. [16] Este sistema de control se conserva desde las moscas de la fruta y los nematodos hasta los humanos, y es central para este sistema la familia de proteínas p53 y, en los vertebrados en particular, la proteína p63. [16] Los ovocitos que no son capaces de reparar las roturas de doble cadena de ADN producidas durante la meiosis por el proceso de recombinación homóloga son eliminados por apoptosis que está vinculada a p63. [16]

Importancia clínica

Se han descubierto al menos 42 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [17] Las mutaciones de TP63 subyacen a varios síndromes de malformación que incluyen el labio leporino y/o el paladar hendido como característica distintiva. [18] Las mutaciones en el gen TP63 están asociadas con el síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-hendidura en el que el labio leporino de la línea media es una característica común, [18] síndrome de labio leporino/paladar hendido 3 (EEC3); ectrodactilia (también conocida como malformación de mano/pie hendido 4 (SHFM4)); anquiloblefaron-displasia ectodérmica-labio leporino/paladar hendido (AEC) o síndrome de Hay-Wells en el que el labio leporino de la línea media también es una característica común, [18] síndrome acro-dermato-ungual-lagrimal-diente (ADULT); síndrome de miembro-mamario ; síndrome de Rap-Hodgkin (RHS); y hendidura orofacial 8.

Tinción de p63 en tejido de cáncer de próstata utilizando el anticuerpo clon IHC063

Se ha observado que tanto el labio leporino con o sin paladar hendido como las características de paladar hendido únicamente se segregan dentro de la misma familia con una mutación TP63 . [18] Recientemente, se han producido células madre pluripotentes inducidas a partir de pacientes afectados por síndromes de EEC mediante reprogramación celular. El compromiso epitelial defectuoso podría ser rescatado parcialmente mediante un pequeño compuesto terapéutico. [19]

Mecanismo molecular

El factor de transcripción p63 es un regulador clave de la proliferación y diferenciación de los queratinocitos epidérmicos. En un estudio reciente, los investigadores utilizaron queratinocitos de la piel derivados de pacientes con EEC que portaban mutaciones heterocigóticas del dominio de unión al ADN de p63 como modelo celular para caracterizar la alteración global de la regulación génica. La identidad de la célula epidérmica se vio comprometida en los queratinocitos mutantes de p63. Además, la pérdida de la unión de p63 y la pérdida de potenciadores activos se produce a escala de todo el genoma en los queratinocitos de pacientes que portan mutaciones heterocigóticas de EEC. [20] Además, utilizando un enfoque multiómico, la función desregulada de los bucles de ADN mediada por p63 y CTCF representa una capa adicional al mecanismo de la enfermedad. Parece que una serie de loci cercanos a los genes epidérmicos se organizaron en un "centro regulador de la cromatina" dentro de las interacciones de la cromatina, mediadas por CTCF en los queratinocitos epidérmicos. Estos centros contienen múltiples bucles de ADN de conexión que requieren no solo la unión de CTCF, que es bastante estática, sino también la unión de TF específicos del tipo celular, como p63, para la actividad transcripcional. En este modelo, p63 puede ser esencial para que los bucles de ADN se activen en la transcripción. [21]

Cáncer de vulva

Se ha observado una sobreexpresión de TP63 en muestras de carcinoma de células escamosas de la vulva , en asociación con la inactivación inducida por hipermetilación del gen supresor de tumores IRF6 . [22] De hecho, los niveles de ARNm de TP63 resultaron más altos en muestras de cáncer de vulva en comparación con los de piel normal y lesiones vulvares preneoplásicas, lo que subraya un vínculo epigenético cruzado entre el gen IRF6 y el oncogén TP63. [22]

Utilidad de diagnóstico

Principales patrones de tinción en inmunohistoquímica cromogénica.

La inmunotinción de p63 tiene utilidad para los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, diferenciando el adenocarcinoma de próstata (el tipo más común de cáncer de próstata ) y el tejido prostático benigno; [23] los núcleos de las células basales de las glándulas prostáticas normales se tiñen con p63, mientras que las glándulas malignas en el adenocarcinoma de próstata (que carece de estas células) no lo hacen. [24] P63 también es útil para distinguir el carcinoma de células escamosas poco diferenciado del carcinoma de células pequeñas o adenocarcinoma. P63 debe teñirse intensamente en células escamosas poco diferenciadas, pero negativo en células pequeñas o adenocarcinoma. [25]

La tinción citoplasmática en la inmunohistoquímica se observa en células con diferenciación muscular. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que TP63 interactúa con HNRPAB . [27] También activa la transcripción de IRF6 a través del elemento potenciador IRF6. [18]

Regulación

Existe cierta evidencia de que la expresión de p63 está regulada por el microARN miR-203 [28] [29] y USP28 a nivel de proteína [30] [31]

Véase también

  • AMACR : otro marcador para el adenocarcinoma de próstata

Referencias

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Lectura adicional

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  • Entradas de OMIM sobre AEC
  • Ubicación del gen humano TP63 en el navegador del genoma de la UCSC .
  • Detalles del gen humano TP63 en el navegador del genoma de la UCSC .
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