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Articulo de referencia

XPO5

Exportina-5 ( XPO5 ) es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen XPO5 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] En las células eucariotas , la función principal de XPO5 es exportar pr...

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Exportina-5 ( XPO5 ) es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen XPO5 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] En las células eucariotas , la función principal de XPO5 es exportar pre-microARN (también conocido como pre-miARN) del núcleo al citoplasma , para su posterior procesamiento por la enzima Dicer . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Una vez en el citoplasma, el microARN (también conocido como miARN) puede actuar como un silenciador génico regulando la traducción del ARNm . Aunque XPO5 participa principalmente en el transporte de pre-miARN , también se ha informado que transporta ARNt . [ 12 ]

Se están realizando numerosas investigaciones sobre XPO5. El miRNA es un tema de investigación destacado debido a su potencial uso terapéutico, y ya se utilizan varios fármacos basados ​​en miRNA. [ 13 ]

Mecanismo

Unión al pre-miRNA

Imagen del complejo ternario XPO5 generada en PyMol a partir de la entrada de estructura cristalina 3A6P en el Protein Data Bank. XPO5 está etiquetado en verde, Ran en rojo, el ARN en varios colores y GTP en blanco. [ 14 ]

Tras la unión de RanGTP a XPO5, el complejo XPO5-RanGTP forma una estructura en forma de U que contiene el pre-miRNA. Este complejo reconoce el pre-miRNA por su saliente 3' de dos nucleótidos , una secuencia que consta de dos bases en el extremo 3' del pre-miRNA que no están apareadas con otras bases. Este motivo es exclusivo del pre-miRNA, y al reconocerlo, XPO5 garantiza la especificidad para el transporte únicamente de pre-miRNA. Por sí solo, el pre-miRNA se encuentra en una conformación "cerrada", con el saliente 3' orientado hacia el surco menor del ARN . Sin embargo, al unirse a XPO5, el saliente 3' se orienta hacia abajo, alejándose del resto de la molécula de pre-miRNA, en una conformación "abierta". Esto facilita que los fosfatos del esqueleto de estos dos nucleótidos formen enlaces de hidrógeno con numerosos residuos de XPO5, lo que permite a XPO5 reconocer el ARN como pre-miRNA. Debido a que estas interacciones involucran solo el esqueleto de fosfato del ARN, son inespecíficas y permiten que XPO5 reconozca y transporte cualquier pre-miRNA. El resto del tallo del pre-miRNA se une a XPO5 mediante interacciones entre el esqueleto de fosfato con carga negativa y varios residuos internos de XPO5 con carga positiva. [ 15 ]

Mecanismo de transporte del complejo ternario XPO5

La estructura combinada de XPO5, RanGTP y pre-miRNA se conoce como complejo ternario . Una vez formado, el complejo ternario se difunde a través de un complejo de poros nucleares hacia el citoplasma, transportando el pre-miRNA al citoplasma en el proceso. Una vez en el citoplasma, RanGAP hidroliza GTP a GDP , lo que provoca un cambio conformacional que libera el pre-miRNA al citoplasma. [ 15 ]

Exportación fuera del núcleo

Se ha sugerido, a través de la evidencia proporcionada por mapas de contorno de densidad de agua, que el interior de XPO5 es hidrófilo , mientras que el exterior de XPO5 es hidrófobo . [ 15 ] Por lo tanto, esto mejora la capacidad de unión de XPO5 al complejo del poro nuclear, permitiendo el transporte del complejo ternario fuera del núcleo. [ 15 ]

Interacciones adicionales

Se ha demostrado que XPO5 interactúa con ILF3 [ 5 ] y Ran . [ 5 ]

Papel oncogénico potencial

Evidencia reciente ha mostrado niveles más altos de XPO5 en líneas celulares de cáncer de próstata in vitro, lo que sugiere que los niveles alterados de expresión de XPO5 podrían desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. También se ha descubierto que la supresión de XPO5 tiene efectos terapéuticos in vitro. [ 16 ] Asimismo, se ha demostrado que funciona como un oncogén en el cáncer colorrectal . [ 17 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000124571 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000067150 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 Brownawell AM, Macara IG (enero de 2002). "Exportina-5, una nueva carioferina, media la exportación nuclear de proteínas de unión a ARN de doble cadena" . The Journal of Cell Biology . 156 (1): 53– 64. doi : 10.1083/jcb.200110082 . PMC 2173575. PMID 11777942 .  
  6. ↑ Bohnsack MT, Regener K, Schwappach B, Saffrich R, Paraskeva E, Hartmann E, et al. (noviembre de 2002). "Exp5 exporta eEF1A a través de ARNt desde los núcleos y actúa en sinergia con otras vías de transporte para confinar la traducción al citoplasma" . The EMBO Journal . 21 (22): 6205– 6215. doi : 10.1093/emboj/cdf613 . PMC 137205. PMID 12426392 .   
  7. ↑ "Entrez Gene: XPO5 exportin 5" .
  8. ↑ Yi R, Qin Y, Macara IG, Cullen BR (diciembre de 2003). "La exportina-5 media la exportación nuclear de pre-microARN y ARN de horquilla corta" . Genes & Development . 17 (24): 3011– 3016. doi : 10.1101/gad.1158803 . PMC 305252. PMID 14681208 .  
  9. ↑ Wilson RC, Doudna JA (2013). "Mecanismos moleculares de la interferencia de ARN" . Annual Review of Biophysics . 42 : 217–239 . doi : 10.1146/annurev-biophys-083012-130404 . PMC 5895182. PMID 23654304 .  
  10. ↑ Siomi H, Siomi MC (mayo de 2010). "Regulación postranscripcional de la biogénesis de microARN en animales" . Molecular Cell . 38 (3): 323– 332. doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.013 . PMID 20471939 . 
  11. ↑ Macias S, Cordiner RA, Cáceres JF (agosto de 2013). "Funciones celulares del microprocesador". Biochemical Society Transactions . 41 (4): 838– 843. doi : 10.1042/BST20130011 . hdl : 1842/25877 . PMID 23863141 . 
  12. ↑ Gupta A, Kailasam S, Bansal M (marzo de 2016). "Perspectivas sobre la dinámica estructural del transporte nucleocitoplasmático de ARNt por Exportin-t" . Biophysical Journal . 110 (6): 1264–1279 . Bibcode : 2016BpJ...110.1264G . doi : 10.1016/j.bpj.2016.02.015 . PMC 4816717. PMID 27028637 .  
  13. ↑ Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P (2016). "Terapias con microARN: Descubriendo nuevos objetivos y desarrollando terapias específicas" . Perspectives in Clinical Research . 7 (2): 68– 74. doi : 10.4103/2229-3485.179431 . PMC 4840794. PMID 27141472 .  
  14. ↑ Okada C, Yamashita E, Lee SJ, Shibata S, Katahira J, Nakagawa A, et al. (noviembre de 2009). "Una estructura de alta resolución de la maquinaria de exportación nuclear del pre-microARN". Science . 326 (5957). Nueva York, NY: 1275– 1279. Bibcode : 2009Sci...326.1275O . doi : 10.1126/science.1178705 . PMID 19965479 . S2CID 206522317 .   
  15. 1 2 3 4 Wang X, Xu X, Ma Z, Huo Y, Xiao Z, Li Y, et al. (agosto de 2011). "Mecanismos dinámicos para la unión y exportación de pre-miRNA por Exportina-5" . RNA . 17 (8). Nueva York, NY: 1511–1528 . doi : 10.1261/rna.2732611 . PMC 3153975. PMID 21712399 .   
  16. ↑ Höti N, Yang S, Aiyetan P, Kumar B, Hu Y, Clark D, et al. (octubre de 2017). "La sobreexpresión de Exportina-5 anula el efecto inhibidor de la regulación de los miRNAs, controla y estabiliza las proteínas mediante modificaciones postraduccionales en el cáncer de próstata" . Neoplasia . 19 ( 10). Nueva York, NY: 817–829 . doi : 10.1016/j.neo.2017.07.008 . PMC 5587889. PMID 28881308 .   
  17. ↑ Shigeyasu K, Okugawa Y, Toden S, Boland CR, Goel A (marzo de 2017). "La exportina-5 funciona como un oncogén y un objetivo terapéutico potencial en el cáncer colorrectal" . Clinical Cancer Research . 23 (5): 1312– 1322. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1023 . PMC 5435115. PMID 27553833 .  

Lecturas adicionales

  • Calado A, Treichel N, Müller EC, Otto A, Kutay U (noviembre de 2002). "Exportina nuclear mediada por exportina-5 del factor de elongación eucariota 1A y ARNt" . La Revista EMBO . 21 (22): 6216– 6224. doi : 10.1093/emboj/cdf620 . PMC 137209 . PMID 12426393 .  
  • Gwizdek C, Ossareh-Nazari B, Brownawell AM, Doglio A, Bertrand E, Macara IG, et  al. (febrero de 2003). "La exportina-5 media la exportación nuclear de ARN que contienen minihélices" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (8): 5505– 5508. doi : 10.1074/jbc.C200668200 . PMID 12509441 . 
  • Gwizdek C, Ossareh-Nazari B, Brownawell AM, Evers S, Macara IG, Dargemont C (enero de 2004). "Los ARN que contienen minihélices median la exportación nuclear dependiente de exportina-5 de la proteína de unión a ARN de doble cadena ILF3" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (2): 884–891 . doi : 10.1074/jbc.M306808200 . PMID 14570900 . 
  • Lund E, Güttinger S, Calado A, Dahlberg JE, Kutay U (enero de 2004). "Exportación nuclear de precursores de microARN" . Science . 303 ( 5654). Nueva York, NY: 95–98 . Bibcode : 2004Sci...303...95L . doi : 10.1126/science.1090599 . PMID 14631048. S2CID 30217099 .  
  • Bohnsack MT, Czaplinski K, Gorlich D (febrero de 2004). "La exportina 5 es una proteína de unión a ARN bicatenario dependiente de RanGTP que media la exportación nuclear de pre-miARN" . RNA . 10 ( 2). Nueva York, NY: 185–191 . doi : 10.1261/rna.5167604 . PMC 1370530. PMID 14730017 .  
  • Chen T, Brownawell AM, Macara IG (agosto de 2004). "Transporte nucleocitoplasmático de JAZ, una nueva proteína de carga para la exportina-5" . Biología Molecular y Celular . 24 (15): 6608– 6619. doi : 10.1128/MCB.24.15.6608-6619.2004 . PMC 444848. PMID 15254228 .  
  • Yi R, Doehle BP, Qin Y, Macara IG, Cullen BR (February 2005). "Overexpression of exportin 5 enhances RNA interference mediated by short hairpin RNAs and microRNAs". RNA. 11 (2). New York, N.Y.: 220–226. doi:10.1261/rna.7233305. PMC 1370710. PMID 15613540.
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