Hispanopedia WikiEl versicano es un proteoglicano de matriz extracelular de gran tamaño que está presente en diversos tejidos humanos. Está codificado por el gen VCAN . [5] [6]
El versicano es un proteoglicano de sulfato de condroitina de gran tamaño con una masa molecular aparente de más de 1000 kDa. En 1989, Zimmermann y Ruoslahti clonaron y secuenciaron la proteína central del proteoglicano de sulfato de condroitina de fibroblastos. [7] Lo denominaron versicano en reconocimiento a su estructura modular versátil.
El versicano pertenece a la familia de proteínas lecticanas , junto con el agrecano (abundante en el cartílago ), el brevicano y el neurocano (proteoglicanos del sistema nervioso). El versicano también se conoce como proteína central del proteoglicano de sulfato de condroitina 2 o proteoglicano de sulfato de condroitina 2 (CSPG2) y PG-M.
Estructura
Estos proteoglicanos comparten regiones globulares homólogas de unión N-terminal , C-terminal y glicosaminoglicano (GAG).
El dominio globular N-terminal (G1) consta de un bucle tipo Ig y dos módulos de enlace, y tiene propiedades de unión de hialuronano (HA).
El versicano se presenta en 5 isoformas: V0, V1, V2, V3, V4. [8] El dominio central del versicano V0 contiene tanto el dominio GAG-α como el dominio GAG-β. La isoforma V1 tiene el dominio GAG-β, la V2 tiene el dominio GAG-α, la V3 carece de cualquier dominio de unión de GAG y la V4 tiene una parte del dominio GAG-β. Los GAG, al estar compuestos de unidades de disacáridos repetidas, contribuyen a la carga negativa y a muchas otras propiedades de los proteoglicanos.
El dominio globular C-terminal (G3) consta de una o dos repeticiones del factor de crecimiento epidérmico (EGF), un dominio de lectina de tipo C y un dominio similar a la proteína reguladora del complemento (CRP). El dominio C-terminal se une a una variedad de ligandos en la matriz extracelular que contribuyen significativamente a las funciones de los lecticanos.
Función
Se ha estudiado ampliamente el papel del versicano en la adhesión, migración y proliferación celular . El versicano suele considerarse una molécula antiadhesiva. Teniendo en cuenta su gran tamaño (>1000 kDa) y su capacidad de hidratación, es posible que la interacción de las integrinas (una gran familia de moléculas de adhesión celular) con sus receptores de superficie celular esté impedida estéricamente.
La expresión de versicano se observa en varios tejidos adultos, como los vasos sanguíneos, la piel y el corazón en desarrollo. Las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, las células epiteliales de la piel y las células del sistema nervioso central y periférico son algunos ejemplos de tipos de células que expresan versicano fisiológicamente. El versicano participa en el desarrollo, guiando la migración de células embrionarias importantes para la formación del corazón y delineando la ruta para la migración de células de la cresta neural .
N-terminal
El extremo N-terminal del versicano tiene un papel importante en el mantenimiento de la integridad de la matriz extracelular al interactuar con el ácido hialurónico. También se han estudiado sus interacciones con la proteína de enlace.
Región de unión de glicosaminoglicanos
El dominio central de Versican está decorado con glicosaminoglicanos. La diversidad estructural y funcional de Versican aumenta por variaciones en los patrones de sulfatación de GAG y el tipo de cadenas de GAG unidas a la proteína central. Hay un solo gen versicano, sin embargo, el empalme alternativo de su ARNm produce 4 isoformas de versicano distintas que difieren en su número potencial de cadenas de GAG. Todas las isoformas tienen dominios homólogos N-terminal (unión de HA) y C-terminal (similar a lectina). El dominio central de versican V0 contiene los dominios GAG-α y GAG-β. Las isoformas V1 tienen el dominio GAG-β, V2 tiene el dominio GAG-α y V3 no tiene ningún dominio de unión de GAG, y solo consta de los dominios globulares N-terminal y C-terminal. Se sabe que las isoformas se expresan de manera diferencial en diferentes tipos de tejidos. La importancia biológica del empalme alternativo aún está por determinar.
Debido a sus grupos carboxilo o sulfatos cargados negativamente, las cadenas de sulfato de condroitina son atraídas por varias moléculas cargadas positivamente, como ciertos factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas. Esta interacción en la matriz extracelular o en la superficie celular es importante en la formación de gradientes inmovilizados de estos factores, su protección contra la escisión proteolítica y su presentación a receptores específicos de la superficie celular. La unión del versicano con las moléculas de adhesión leucocítica L-selectina, P-selectina y CD44 también está mediada por la interacción de las cadenas CS del versicano con el dominio de unión a carbohidratos de estas moléculas. Tanto el CD44 como la L-selectina han sido implicados en el tráfico leucocitario. También se ha examinado la capacidad del versicano para unirse a un gran panel de quimiocinas y las consecuencias biológicas de dicha unión. El versicano puede unirse a quimiocinas específicas a través de sus cadenas CS y esta interacción regula a la baja la función de las quimiocinas. Recientemente, a la luz de los resultados de que las isoformas V1 y V2 del versicano tienen efectos opuestos sobre la proliferación celular, el dominio glicosaminoglicano GAG-β se ha implicado en la proliferación celular mejorada por versicano y en la reducción de la apoptosis celular inducida por versicano.
C-terminal
El C-terminal de Versican interactúa con una variedad de moléculas en la matriz. Una familia importante de ligandos es la familia de tenascina . [9] Por ejemplo, el dominio C-lectina de versican interactúa con tenascina R a través de su dominio de repetición 3-5 de fibronectina tipo III (FnIII) de una manera dependiente del calcio, in vivo . Diferentes dominios de tenascina interactúan con una amplia gama de receptores celulares, incluidas las integrinas, las moléculas de adhesión celular y los miembros de las familias de proteoglicanos sindecano y glipicano. El dominio C-terminal de versican interactúa con fibulina-2 , una proteína cuya expresión está asociada con la de versican en el corazón en desarrollo. El dominio EGF del C-terminal de versican también se une a la molécula del receptor de EGF in vivo .
Importancia clínica
El versicano es un factor clave en la inflamación a través de interacciones con moléculas de adhesión en las superficies de los leucocitos inflamatorios e interacciones con quimiocinas que participan en el reclutamiento de células inflamatorias.
En el sistema nervioso central adulto, el versicano se encuentra en las redes perineuronales , donde puede estabilizar las conexiones sinápticas. El versicano también puede inhibir la regeneración del sistema nervioso y el crecimiento axonal después de una lesión en el sistema nervioso central.
Cáncer y metástasis
A menudo se observa una mayor expresión de versicano en el crecimiento de tumores en tejidos como mama, cerebro, [10] ovario, tracto gastrointestinal, próstata y melanoma , sarcoma y mesotelioma peritoneal . Una quinta isoforma de versicano, V4, que es similar a V1 pero con una región beta-GAG acortada, está presente y regulada positivamente en el cáncer de mama humano . [8]
El versicano es necesario para que el carcinoma de pulmón de Lewis en ratones haga metástasis en los pulmones, el hígado y las glándulas suprarrenales, actuando a través de TLR2 para activar las células mieloides y producir TNF-alfa . [11]
Trastornos pulmonares
El versicano aumenta en la matriz extracelular del tejido cambiante en trastornos inflamatorios pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma y el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS). [12] Las células ( miofibroblastos , macrófagos y otras células inflamatorias) pueden migrar más fácilmente a través de la matriz extracelular que tiene un mayor contenido de versicano.
Trastornos de la piel
Los depósitos de versicano no están presentes en la piel normal, pero se encuentran en la dermis reticular durante la cicatrización queloide , una afección en la que la formación de cicatrices se vuelve incontrolada y se produce un crecimiento excesivo de tejido cutáneo en el sitio de la herida . [13]
Interacciones
Se ha demostrado que el versicano interactúa con el hialuronano y una proteína de enlace (proteína de enlace de hialuronano y proteoglicano 1; HAPLN1 ). [14]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000038427 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021614 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Entrez Gene: VCAN versican".
- ^ Iozzo RV, Naso MF, Cannizzaro LA, Wasmuth JJ, McPherson JD (1992). "Mapeo del gen del proteoglicano versicano (CSPG2) en el brazo largo del cromosoma humano 5 (5q12-5q14)". Genomics . 14 (4): 845– 51. doi :10.1016/S0888-7543(05)80103-X. PMID 1478664.
- ^ Zimmermann DR, Ruoslahti E (octubre de 1989). "Múltiples dominios del proteoglicano de fibroblastos grandes, versican". EMBO J. 8 (10): 2975– 81. doi :10.1002/j.1460-2075.1989.tb08447.x. PMC 401368 . PMID 2583089.
- ^ ab Kischel P, Waltregny D, Dumont B, Turtoi A, Greffe Y, Kirsch S, De Pauw E, Castronovo V (febrero de 2010). "Sobreexpresión de Versican en lesiones de cáncer de mama humano: isoformas nuevas y conocidas para la focalización de tumores estromales". Revista Internacional de Cáncer . 126 (3): 640– 50. doi : 10.1002/ijc.24812 . PMID 19662655. S2CID 36289786.
- ^ Aspberg A, Miura R, Bourdoulous S, Shimonaka M, Heinegârd D, Schachner M, Ruoslahti E, Yamaguchi Y (1997). "Los dominios de lectina de tipo C de los lecticanos, una familia de proteoglicanos de sulfato de condroitina agregantes, se unen a la tenascina-R mediante interacciones proteína-proteína independientes de la fracción de carbohidrato". Proc. Natl. Sci. USA . 94 (19): 10116– 21. Bibcode :1997PNAS...9410116A. doi : 10.1073/pnas.94.19.10116 . PMC 23322 . PMID 9294172.
- ^ Paulus W, Baur I, Dours-Zimmermann MT, Zimmermann DR (1996). "Expresión diferencial de isoformas de versicano en tumores cerebrales". J. Neuropathol. Exp. Neurol . 55 (5): 528– 33. doi : 10.1097/00005072-199605000-00005 . PMID: 8627343. S2CID : 24838751.
- ^ Kim S, Takahashi H, Lin WW, Descargues P, Grivennikov S, Kim Y, Luo JL, Karin M (enero de 2009). "Los factores producidos por el carcinoma activan las células mieloides a través de TLR2 para estimular la metástasis". Nature . 457 (7225): 102– 6. Bibcode :2009Natur.457..102K. doi :10.1038/nature07623. PMC 2746432 . PMID 19122641.
- ^ Andersson-Sjöland A, Hallgren O, Rolandsson S, Weitoft M, Tykesson E, Larsson-Callerfelt AK, Rydell-Törmänen K, Bjermer L, Malmström A, Karlsson JC, Westergren-Thorsson G (2015). "Versican en inflamación y remodelación tisular: el impacto en los trastornos pulmonares". Glicobiología . 25 (3): 243– 251. doi :10.1093/glicob/cwu120. PMC 4310351 . PMID 25371494.
- ^ Jumper N, Paus R, Bayat A (22 de abril de 2015). "Histopatología funcional de la enfermedad queloide". Histol. Histopathol . 30 (11624): 1033– 57. doi :10.14670/HH-11-624. PMID 25900252.
- ^ Matsumoto K, Shionyu M, Go M, Shimizu K, Shinomura T, Kimata K, Watanabe H (octubre de 2003). "Interacción distinta de versican/PG-M con hialuronano y proteína de enlace". J. Biol. Chem . 278 (42): 41205– 12. doi : 10.1074/jbc.M305060200 . PMID 12888576. S2CID 45915209.
Lectura adicional
- Wight TN, Merrilees MJ (2004). "Proteoglucanos en la aterosclerosis y la reestenosis: funciones clave del versicano". Circ. Res . 94 (9): 1158– 67. doi : 10.1161/01.RES.0000126921.29919.51 . PMID 15142969.
- Kenagy RD, Plaas AH, Wight TN (2006). "Degradación versicana y enfermedad vascular". Trends Cardiovasc. Med . 16 (6): 209– 15. doi :10.1016/j.tcm.2006.03.011. PMC 3169384. PMID 16839865 .
- Perides G, Rahemtulla F, Lane WS, Asher RA, Bignami A (1992). "Aislamiento de un gran proteoglicano agregante del cerebro humano". J. Biol. Chem . 267 (33): 23883– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)35919-2 . PMID 1429726.
- Iozzo RV, Naso MF, Cannizzaro LA, Wasmuth JJ, McPherson JD (1993). "Mapeo del gen del proteoglicano versicano (CSPG2) en el brazo largo del cromosoma humano 5 (5q12-5q14)". Genomics . 14 (4): 845– 51. doi :10.1016/S0888-7543(05)80103-X. PMID 1478664.
- Perides G, Lane WS, Andrews D, Dahl D, Bignami A (1989). "Aislamiento y caracterización parcial de una proteína de unión al hialuronato glial". J. Biol. Chem . 264 (10): 5981– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)83646-8 . PMID 2466833.
- Bignami A, Lane WS, Andrews D, Dahl D (1989). "Similitud estructural de las proteínas de unión al hialuronato en el cerebro y el cartílago". Brain Res. Bull . 22 (1): 67– 70. doi :10.1016/0361-9230(89)90129-9. PMID 2469524. S2CID 25745740.
- Zimmermann DR, Ruoslahti E (1990). "Múltiples dominios del proteoglicano de fibroblastos grandes, versican". EMBO J. 8 (10): 2975– 81. doi :10.1002/j.1460-2075.1989.tb08447.x. PMC 401368 . PMID 2583089.
- Krusius T, Gehlsen KR, Ruoslahti E (1987). "Una proteína del núcleo del proteoglicano de sulfato de condroitina de fibroblastos contiene secuencias similares a lectinas y a factores de crecimiento". J. Biol. Chem . 262 (27): 13120– 5. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45176-9 . PMID 2820964.
- Naso MF, Zimmermann DR, Iozzo RV (1995). "Caracterización de la estructura genómica completa del gen versicano humano y análisis funcional de su promotor". J. Biol. Chem . 269 (52): 32999– 3008. doi : 10.1016/S0021-9258(20)30090-9 . PMID 7528742.
- Brown DM, Graemiger RA, Hergersberg M, Schinzel A, Messmer EP, Niemeyer G, Schneeberger SA, Streb LM, Taylor CM, Kimura AE (1995). "Enlace genético de la enfermedad de Wagner y la vitreorretinopatía erosiva al cromosoma 5q13-14". Arch. Ophthalmol . 113 (5): 671– 5. doi :10.1001/archopht.1995.01100050139045. PMID 7748141.
- Dours-Zimmermann MT, Zimmermann DR (1995). "Un nuevo dominio de unión de glicosaminoglicano identificado en dos variantes de empalme alternativo de versicano humano". J. Biol. Chem . 269 (52): 32992– 8. doi : 10.1016/S0021-9258(20)30089-2 . PMID 7806529.
- Zako M, Shinomura T, Ujita M, Ito K, Kimata K (1995). "Expresión de PG-M(V3), una forma alternativamente empalmada de PG-M sin una unión de sulfato de condroitina en la región en tejidos humanos y de ratón". J. Biol. Chem . 270 (8): 3914– 8. doi : 10.1074/jbc.270.8.3914 . PMID 7876137. S2CID 26136117.
- Yao LY, Moody C, Schönherr E, Wight TN, Sandell LJ (1994). "Identificación del proteoglicano versicano en células de la aorta y del músculo liso mediante análisis de secuencia de ADN, hibridación in situ e inmunohistoquímica". Matrix Biol . 14 (3): 213– 25. doi :10.1016/0945-053X(94)90185-6. PMID 7921538.
- Bode-Lesniewska B, Dours-Zimmermann MT, Odermatt BF, Briner J, Heitz PU, Zimmermann DR (1996). "Distribución del proteoglicano versicano agregante grande en tejidos humanos adultos". J. Histochem. Citoquímica . 44 (4): 303– 12. doi : 10.1177/44.4.8601689 . PMID 8601689. S2CID 23190687.
- Sartipy P, Johansen B, Camejo G, Rosengren B, Bondjers G, Hurt-Camejo E (1996). "Unión de la fosfolipasa A2 humana tipo II a los proteoglicanos. Efecto diferencial de los glicosaminoglicanos sobre la actividad enzimática". J. Biol. Chem . 271 (42): 26307– 14. doi : 10.1074/jbc.271.42.26307 . PMID: 8824283. S2CID : 21537718.
- Sartipy P, Bondjers G, Hurt-Camejo E (1999). "La fosfolipasa A2 tipo II se une al biglicano de la matriz extracelular: modulación de su actividad sobre LDL por colocalización en matrices de glicosaminoglicano". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 18 (12): 1934– 41. doi : 10.1161/01.ATV.18.12.1934 . PMID 9848887.
- Perveen R, Hart-Holden N, Dixon MJ, Wiszniewski W, Fryer AE, Brunner HG, Pinkners AJ, van Beersum SE, Black GC (1999). "Localización genética y física refinada del locus de la enfermedad de Wagner (WGN1) y los genes CRTL1 y CSPG2 en una región de 2 a 2,5 cM del cromosoma 5q14.3". Genomics . 57 (2): 219– 26. doi :10.1006/geno.1999.5766. PMID 10198161. S2CID 43814139.
- Lemire JM, Braun KR, Maurel P, Kaplan ED, Schwartz SM, Wight TN (1999). "Isoformas de versican/PG-M en células musculares lisas vasculares". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 19 (7): 1630– 9. doi : 10.1161/01.ATV.19.7.1630 . PMID 10397680.
- Yan Y, Qin D, Hu B, Zhang C, Liu S, Wu D, Huang W, Huang X, Wang L, Chen X, Zhang L (abril de 2019). "La eliminación de miR-126a promovió el envejecimiento hepático y la inflamación en un modelo de ratón de colestasis". Molecular Therapy-Nucleic Acids . 16 : 494– 504. doi :10.1016/j.omtn.2019.04.002. PMC 6495079 . PMID 31051334.
Versican identificado como un objetivo directo de miR-126a-5p que induce el acortamiento de los telómeros, la senescencia y el activador de la vía del factor nuclear κB (NF-κB)
Enlaces externos
- La entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la vitreorretinopatía relacionada con VCAN incluye: degeneración vitreorretiniana de Wagner (síndrome de Wagner), vitreorretinopatía erosiva (ERVR)
- Versicanos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.