Red perineuronal

Las redes perineuronales ( PNN ) son estructuras especializadas de la matriz extracelular responsables de la estabilización sináptica en el cerebro adulto. ^[1] Las PNN se encuentran alrededor de ciertos cuerpos celulares neuronales y neuritas proximales en el sistema nervioso central . Las PNN desempeñan un papel fundamental en el cierre del período crítico de la infancia , y su digestión puede provocar la restauración de la plasticidad sináptica similar al período crítico en el cerebro adulto. Están en gran parte cargadas negativamente y compuestas de proteoglicanos de sulfato de condroitina , moléculas que desempeñan un papel clave en el desarrollo y la plasticidad durante el desarrollo posnatal y en el adulto.

Las PNN parecen estar presentes principalmente en la corteza , el hipocampo , el tálamo , el tronco encefálico y la médula espinal . Los estudios del cerebro de ratas han demostrado que la corteza contiene una gran cantidad de PNN en las áreas motoras y sensoriales primarias y relativamente menos en las cortezas de asociación y límbicas . ^[2] En la corteza, las PNN se asocian principalmente con interneuronas inhibidoras y se cree que son responsables de mantener el equilibrio excitatorio / inhibitorio en el cerebro adulto. ^[3]

La existencia de las PNN ha sido inferida por Golgi , Lugaro, Donaggio, Martinotti, Ramón y Cajal y Meyer. Sin embargo, Ramón y Cajal atribuye a Golgi el descubrimiento de las PNN porque fue el primero en llamar la atención sobre ellas y dio la primera descripción precisa en 1893. Además, Golgi atrajo el interés por el tema debido a su opinión de que la PNN no era una estructura neuronal sino más bien una "especie de corsé de neuroqueratina que impedía la propagación de la corriente de célula a célula". A pesar de debatir el tema, Ramón y Cajal afirmó que la red perineuronal era simplemente un artefacto de tinción derivado de la coagulación de los fluidos extracelulares. Debido a su influyente opinión en ese momento, el interés en el tema disminuyó.

El interés surgió en la década de 1960 cuando varios autores llamaron la atención sobre la presencia de material ácido peryódico de Schiff positivo (PAS positivo) alrededor de las células nerviosas. Se sospechaba que este material PAS positivo estaba compuesto de sustancias con carga negativa, como los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG). Sin embargo, los autores se aferraron a la idea de que el material estaba intrincadamente conectado a la barrera hematoencefálica y no vieron las similitudes que tenía con la red perineuronal descrita por Golgi. El interés solo volvió a surgir en las últimas décadas cuando se descubrió que las PNN constituyen marcadores de neuronas fisiológicamente maduras. ^[4]

Las PNN están compuestas por una matriz condensada de proteoglicanos de sulfato de condroitina , moléculas que consisten en una proteína central y una cadena de glicosaminoglicanos (GAG). Las cadenas CS-GAG asociadas con las PNN difieren de las que se encuentran flotando en la matriz extracelular en una forma no condensada. Las PNN están compuestas de brevicano , neurocan , versicano , agrecano , fosfocano , hialuronano , tenascina-R y varias proteínas de enlace. Los CSPG agrecano, versicano, neurocan, brevicano y fosfocano están unidos al hialuronano. Muchos de los componentes de las PNN también se expresan en otras formas de ECM en el cerebro. El agrecano se expresa selectivamente en las PNN y es esencial para la construcción y el mantenimiento de las PNN. ^[5] Las PNN que se encuentran tanto en el cerebro como en la médula espinal tienen la misma composición. ^[6] La condroitinasa ABC (ChABC), una enzima bacteriana que se utiliza habitualmente para digerir los CSPG, actúa catalizando la eliminación de las cadenas CS-GAG de los CSPG, ^[2] por lo que no es selectiva para las PNN. Los ratones mutantes deficientes en tenascina-R o proteína de enlace tienen PNN atenuadas,

En la corteza y otras áreas subcorticales, las PNN rodean preferentemente a las interneuronas GABAérgicas que contienen la proteína de unión al calcio parvalbúmina . ^{[7] [8]} El inicio del período crítico se corresponde estrechamente con la aparición de células positivas a la parvalbúmina. Las células positivas a la parvalbúmina hacen sinapsis con los receptores GABA _A que contienen la subunidad α1. Se ha demostrado que los receptores GABA _A que contienen la subunidad α1 son los únicos receptores GABA _A que impulsan la plasticidad cortical. ^[3] Por esta razón, primero se pensó que las PNN tenían un papel importante en el cierre del período crítico .

En el SNC adulto se requiere una fina regulación del crecimiento axonal y dendrítico para preservar conexiones importantes y al mismo tiempo permitir la plasticidad estructural . Se ha reconocido que esta función está mediada por varias proteínas asociadas a la mielina y CSPG. Para evaluar el papel fisiológico de las PNN en el SNC no dañado, se inyectó ChABC en el cerebelo sano de ratas adultas. En el sitio de las inyecciones de ChABC, hubo un crecimiento profuso de las ramas terminales de las neuronas de células de Purkinje . Sin embargo, los segmentos axónicos mielinizados no se vieron afectados y permanecieron normales. El brote de axones de Purkinje fue evidente por primera vez cuatro días después de la degradación de CSPG. En 42 días, la expresión de CSPG se recuperó gradualmente, momento en el que el crecimiento axonal retrocedió, lo que indica que no hubo una formación significativa de contactos sinápticos estables. Si bien los CSPG son muy importantes en la neuroprotección, esto indica que los CSPG pueden no ser las únicas moléculas importantes para la preservación de la plasticidad anatómica. ^[9]

Las proteínas de la superficie celular, incluidos los receptores de neurotransmisores , son muy móviles en la membrana plasmática debido a la difusión lateral. Los movimientos rápidos de los receptores de glutamato de tipo AMPA (AMPAR) están involucrados en la modulación de la transmisión sináptica. A medida que se utiliza un receptor, se vuelve desensibilizado y no puede funcionar de manera eficiente durante un corto período de tiempo. La difusión del receptor desensibilizado para el intercambio de uno funcional ingenuo aumenta la fidelidad sináptica durante la estimulación repetitiva rápida. Las PNN compartimentan la superficie neuronal y actúan como barreras de difusión lateral para los AMPAR, lo que limita el intercambio sináptico. Esto puede ser parte de la razón por la que la plasticidad sináptica es limitada una vez que las PNN se regulan al alza. ^[10]

La mayoría de las neuronas parvalbúmina-positivas rodeadas por PNN también contienen la subunidad Kv3.1b del canal de potasio. Estas células específicas han sido identificadas como células de activación rápida. Estas neuronas tienen una baja resistencia de entrada de la membrana celular, un alto potencial de membrana en reposo , una corta duración tanto de los potenciales de acción como del período refractario , una alta frecuencia de disparo y una amplitud casi constante de sus potenciales de acción. Parece que tanto los canales Kv3.1 como las PNN son necesarios para el comportamiento de activación rápida de estas neuronas. Estos canales de potasio son importantes porque las corrientes de potasio salientes son responsables de la repolarización de la membrana celular durante un potencial de acción. Se ha demostrado que las corrientes Kv3.1 permiten que una neurona siga una estimulación de alta frecuencia y/o genere altas tasas de activación sin adaptación de la activación, características que encajan bien con las células de activación rápida. ^[11] Esta característica de las células es importante ya que se ha demostrado que el bloqueo del canal Kv3.1b reduce la tasa de plasticidad de dominancia ocular. ^[3]

Las PNN, con su carga fuertemente negativa, pueden servir como intercambiadores de cationes que impiden la libre difusión de iones de potasio o sodio. Debido a las desproporciones espaciales, temporales y numéricas entre la entrada de Na ⁺ y la salida de K ⁺ , las PNN proporcionan un posible sistema de amortiguación para los cationes extracelulares. Sin embargo, esta hipótesis aún no ha sido probada. ^[11]

Las PNN desempeñan un papel importante en la neuroplasticidad . La lesión traumática del SNC produce la degeneración de las neuronas desnervadas y dañadas, la formación de una cicatriz glial y el brote colateral de las neuronas supervivientes. Se ha demostrado que las PNN inhiben la regeneración y el crecimiento axonal. ^[12] Los CSPG son las principales moléculas inhibidoras del crecimiento axonal en la cicatriz glial que desempeñan un papel en la incapacidad del axón para regenerarse después de una lesión. ^[13] En el cerebro y la médula espinal de la rata, la expresión de varios CSPG ( brevican , versican , neurocan y NG2 ) aumenta después de una lesión. El tratamiento in vivo con ChABC da como resultado la mejora de la regeneración de los axones (específicamente las neuronas dopaminérgicas ) y la promoción de la regeneración axonal y la recuperación funcional después de una lesión de la médula espinal. ^[2]

Los CSPG y los PNN también están implicados en la plasticidad restringida presente después de una lesión del SNC. En el cerebelo de la rata, la aplicación de ChABC promueve la plasticidad estructural de los axones de Purkinje. ^[9] Después de una lesión de la médula espinal, las ratas tratadas con ChABC muestran una recuperación estructural y funcional en forma de un mayor recrecimiento de los axones en el territorio desnervado y la recuperación de la función motora y vesical. La plasticidad de las áreas intactas en el tronco encefálico y la médula espinal también aumenta después de una lesión de la médula espinal. ^[2]

El período crítico es una etapa en la que se requiere una cantidad necesaria de experiencia para la organización adecuada de una vía neuronal. La ausencia de esta experiencia puede conducir a la formación permanente de conexiones incorrectas. ^[2] El modelo clásico del período crítico ha sido el sistema visual . Normalmente, la corteza visual primaria contiene neuronas organizadas en columnas de dominancia ocular , con grupos de neuronas que responden preferentemente a un ojo o al otro. Si el ojo dominante de un animal se sutura temprano en la vida y se mantiene suturado durante el período crítico visual ( privación monocular ), la corteza responde permanentemente de forma preferencial al ojo que se mantuvo abierto, lo que resulta en un cambio de dominancia ocular . Sin embargo, si el ojo se sutura después del período crítico, el cambio no ocurre.

En ratas, la digestión de las PNN mediante la enzima bacteriana condroitinasa ABC reactiva el período crítico visual. En concreto, la digestión de las PNN en la corteza visual mucho después del cierre del período crítico (día 70 posnatal) reactivó la plasticidad del período crítico y permitió que se produjera un cambio de dominancia ocular. Sin embargo, los efectos de la privación monocular en el caso reactivado no fueron tan fuertes como la privación monocular durante un período crítico normal. ^[14] Además, en ratas adultas que habían sido privadas monocularmente desde la juventud, la digestión de las PNN provocó una recuperación estructural y funcional completa (recuperación de la dominancia ocular, la agudeza visual y la densidad de las espinas dendríticas ). Sin embargo, esta recuperación solo se produjo una vez que se suturó el ojo abierto para permitir que se recuperara la representación cortical del ojo privado. ^[15]

El condicionamiento del miedo en animales se utiliza para modelar trastornos de ansiedad como el TEPT . El condicionamiento del miedo funciona emparejando un estímulo inicialmente neutral con un estímulo aversivo, lo que lleva a recuerdos de miedo duraderos. En un animal adulto, el condicionamiento del miedo induce un recuerdo permanente resistente al borrado por extinción . Después de la extinción, las respuestas de miedo condicionadas pueden recuperarse espontáneamente después de una reexposición al estímulo aversivo. Por el contrario, en el desarrollo posnatal temprano, la extinción de una respuesta de miedo condicionada lleva al borrado de la memoria. La organización de las PNN en la amígdala coincide con este cambio en la resiliencia de la memoria del miedo. En el animal adulto, la degradación de las PNN en la amígdala con ChABC hace que los recuerdos de miedo adquiridos posteriormente sean susceptibles al borrado. El entrenamiento de extinción fue necesario para la pérdida de la conducta de miedo. Además, los recuerdos de miedo adquiridos antes de la degradación de las PNN no se vieron afectados por su degradación. ^[16]

El aprendizaje del canto durante el desarrollo es un modelo utilizado para el período crítico sensoriomotor. El aprendizaje del canto de los pájaros en el pinzón cebra ocurre durante un período crítico similar al del habla humana. Este período crítico ocurre en dos partes. La primera consiste en una fase perceptiva temprana en la que los sonidos son simplemente memorizados. A esto le sigue una segunda fase sensoriomotora en la que se utiliza la retroalimentación para dar forma a los sonidos adecuados. En los núcleos del canto HVC, más del 80% de las PNN rodean a las neuronas parvalbúmina -positivas. La presencia de redes perineuronales predice la madurez del canto de un pinzón cebra, con una mayor densidad de PNN indicando un canto más maduro y probablemente una mayor estabilidad sináptica. A diferencia del período crítico visual, una amplia investigación preliminar ha demostrado que la degradación de las PNN con ChABC no vuelve a abrir el período crítico de plasticidad sensoriomotora. Esto puede atribuirse a los factores de complicación adicionales presentes en un sistema sensoriomotor en comparación con un sistema puramente sensorial. En los humanos, las complicaciones en el período crítico sensoriomotor del habla están implicadas en trastornos como el autismo . La reapertura del período crítico en los pinzones cebra puede conducir a descubrimientos que conduzcan al tratamiento de estos trastornos. ^[17]

La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que se caracteriza por una actividad eléctrica anormal en el cerebro. Esta actividad eléctrica anormal produce un aumento de los cambios plásticos que juegan un papel en la patogénesis de la enfermedad. ^[18] Después de las convulsiones, hay una disminución de fosfocano y PNN fosfo-positivos y un aumento de brevicano hendido en el lóbulo temporal y el hipocampo . Las convulsiones también aumentan la cantidad de neurocan de longitud completa , un CSPG que solo se encuentra en el cerebro neonatal. Esta degradación de CSPG y PNN podría ser responsable de la mayor plasticidad asociada con el trastorno. ^[2]

Después de un accidente cerebrovascular , hay un aumento de la plasticidad que da como resultado la restauración de alguna función. En el modelo de rata, después de una lesión cortical, hay una reducción de PNN en la región que rodea el infarto. Específicamente, hay una reducción en los CSPG agrecano , versicano y fosfocano y una acumulación de neurocan de longitud completa . Esta regulación negativa de PNN también ocurre en regiones cerebrales tan distantes como el tálamo . La degradación de PNN puede ser responsable de la mayor plasticidad observada después del accidente cerebrovascular. ^[19] Un problema con la recuperación típica del accidente cerebrovascular es que el período típico de mayor plasticidad generalmente no es lo suficientemente largo como para permitir que los pacientes con accidente cerebrovascular recuperen aceptablemente la función. Una posible estrategia de tratamiento puede ser degradar PNN durante un período de tiempo más largo para permitir una mayor recuperación.

Parece haber varias funciones para los CSPG en la enfermedad de Alzheimer . Las PNN pueden proporcionar protección contra la excitotoxicidad , el estrés oxidativo y la formación de ovillos neurofibrilares . ^[2] Ha habido informes contradictorios en cuanto al número de PNN en el cerebro humano con Alzheimer, con algunos estudios informando una reducción ^{[20] [21]} y otros informando que no hubo cambios. ^[22] No hay un consenso claro sobre la susceptibilidad de las neuronas parvalbúmina -positivas, la mayoría de las neuronas rodeadas de PNN. Sin embargo, se ha descubierto que las PNN se localizan tanto con placas amiloides como con ovillos neurofibrilares . Dado que las placas amiloides se han implicado en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, esto sugiere que las PNN son instrumentales en su formación o son una reacción a su formación. Estudios in vitro han demostrado que los CSPG promueven la formación de fibrillas beta amiloide . Dado que la beta amiloide es un fuerte estimulante de la producción de CSPG y los CSPG inhiben el crecimiento neuronal y la plasticidad sináptica, esto puede conducir a una disminución de la densidad axonal y a la pérdida sináptica en la enfermedad de Alzheimer. ^[2]

• Matriz extracelular
• Proteoglicanos de sulfato de condroitina
• Periodo crítico
• Plasticidad sináptica
• Matriz pericelular

• Atlas de PNN