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Búsqueda de subestructura

El fármaco lenalidomida contiene las subestructuras isoindolina (roja) y glutarimida (azul). La búsqueda de subestructura ( SSS ) es un método para recuperar de una base de dato...

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El fármaco lenalidomida contiene las subestructuras isoindolina (roja) y glutarimida (azul).

La búsqueda de subestructura ( SSS ) es un método para recuperar de una base de datos solo aquellos productos químicos que coinciden con un patrón de átomos y enlaces que especifica un usuario. Es una aplicación de la teoría de grafos , específicamente la coincidencia de subgrafos en la que la consulta es un grafo molecular empobrecido en hidrógeno . Las bases matemáticas para el método se establecieron en la década de 1870, cuando se sugirió que los dibujos de estructura química eran equivalentes a grafos con átomos como vértices y enlaces como aristas. SSS es ahora una parte estándar de la quimioinformática y es ampliamente utilizada por los químicos farmacéuticos en el descubrimiento de fármacos .

Existen muchos sistemas comerciales que ofrecen SSS, que suelen tener una interfaz gráfica de usuario y un software de dibujo químico. De esta manera, se pueden realizar búsquedas en grandes bases de datos públicas como PubChem y ChemSpider , así como en artículos de Wikipedia que describen sustancias químicas individuales.

Definiciones

La búsqueda de subestructura se utiliza para recuperar de una base de datos de sustancias químicas aquellas que contienen el patrón de átomos y enlaces especificado por un usuario. Se implementa utilizando un tipo de lenguaje de consulta especializado y en aplicaciones del mundo real la búsqueda puede restringirse aún más utilizando operadores lógicos sobre datos adicionales almacenados en la base de datos. Por lo tanto, "devolver todos los ácidos carboxílicos de los que se disponga de una muestra de >1 g". [1] [2] En 2008 se proporcionó una definición de "subestructura": "dadas dos estructuras químicas A y B, si la estructura A está completamente contenida en la estructura B, entonces A es una subestructura de B, mientras que B es una superestructura de A". [3]

Definición de la IUPAC

grafo molecular : grafo con vértices etiquetados (coloreados) de forma diferente (grafo cromático) que representan diferentes tipos de átomos y aristas etiquetadas (coloreadas) de forma diferente relacionadas con diferentes tipos de enlaces. Dentro de la teoría de distribución electrónica topológica, una red completa de las rutas de enlace para una configuración nuclear dada. [4]

En esta definición, la palabra "estructura" no es sinónimo de " compuesto ". Si lo fuera, la estructura del etanol , CH 3 CH 2 OH no sería una subestructura del propanol , CH 3 CH 2 CH 2 OH , ya que el CH 3 terminal del etanol no está completamente contenido en la cadena del propanol a dos átomos del grupo OH. En cambio, la estructura de consulta es, formalmente, un grafo molecular empobrecido en hidrógeno . La búsqueda es, por lo tanto, para sustancias que contienen tres átomos y dos enlaces simples conectados como C–C–O. El propanol es un "resultado", al igual que el éter dietílico , con C–C–O–C–C. Si un usuario quisiera limitar los resultados a los alcoholes , entonces la estructura de consulta tendría que dibujarse con un "hidrógeno explícito", ya que C–C–O–H y el éter ya no coincidirían. [1] En términos matemáticos, encontrar subestructuras es una aplicación de la teoría de grafos , específicamente la coincidencia de subgrafos . [5]

Ejemplos

Las convenciones estándar que se utilizan cuando los químicos dibujan estructuras químicas [6] deben tenerse en cuenta al implementar la búsqueda de subestructuras. Históricamente, la representación de las formas de los tautómeros [7] y la estereoquímica [8] ha planteado dificultades. Esto se puede ilustrar utilizando la histidina [9] .

La fila superior muestra el dibujo químico bidimensional estándar para (S)-histidina (el isómero natural de este aminoácido ), su enantiómero (R)-histidina y un dibujo que indica convencionalmente la mezcla racémica de cantidades iguales de las formas R y S. [10] La fila inferior muestra los mismos tres compuestos con el anillo de imidazol dibujado en su forma tautómera alternativa. Para la histidina, se ha determinado experimentalmente mediante espectroscopia de RMN de 15 N que el tautómero 1-H es preferido sobre la forma 3-H en las muestras. [11] La elección de la representación para el almacenamiento en una base de datos puede influir en las búsquedas de subestructuras. Los seis dibujos son coincidencias para una subestructura de propanol C–C–C–O, como se muestra en rojo. Sin embargo, solo la fila superior, aparentemente, sería una coincidencia para la subestructura azul de 1-H imidazol-4-metil, ya que esta no está completamente contenida en los otros tres compuestos. De hecho, cada par vertical es la misma sustancia química: los tautómeros en general no pueden aislarse como muestras separadas. [7] En las bases de datos modernas, las sustancias se mantienen en una única forma canónica , con comprobaciones realizadas para su unicidad. La InChIKey proporciona una forma de hacer esto. [9] La clave estándar de (S)-histidina es HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N, [12] la clave de (R)-histidina es HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N [13] y la de (RS)-histidina es HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N. [14] El primer bloque de 14 letras es idéntico para todas estas sustancias, ya que codifica el gráfico molecular. [9]

Interfaces de consulta y algoritmos de búsqueda

La mayoría de los sistemas de búsqueda de subestructuras presentan al usuario una interfaz gráfica de usuario con un componente de dibujo de la estructura química . Las estructuras de consulta pueden contener patrones de enlaces como "sencillo/aromático" o "cualquiera" para proporcionar flexibilidad. De manera similar, los vértices que en un compuesto real serían un átomo específico pueden reemplazarse con una lista de átomos en la consulta. La isomería cis - trans en los enlaces dobles se atiende al dar la opción de recuperar solo la forma E , la forma Z o ambas. [1] [15]

Los algoritmos de búsqueda requieren un gran esfuerzo computacional, a menudo de una complejidad temporal de O  ( n 3 ) u O ( n 4 ) (donde n es el número de átomos implicados), pero se sabe que el problema es NP-completo . [16] Las aceleraciones se consiguen utilizando el cribado de fragmentos como primer paso. Este precálculo normalmente implica la creación de cadenas de bits que representan la presencia o ausencia de fragmentos moleculares. Los compuestos objetivo que no poseen los fragmentos presentes en la consulta no pueden ser acertados y se eliminan. [17] [18] La búsqueda átomo por átomo, en la que se busca un mapeo de los átomos y enlaces de la consulta con la molécula objetivo, normalmente se realiza con una variante del algoritmo de Ullman. [5] [19]

Implementaciones

A partir de 2024 [actualizar], la búsqueda por subestructura es una característica estándar en las bases de datos químicas accesibles a través de la web . Grandes bases de datos como PubChem , [20] [15] mantenida por el Centro Nacional de Información Biotecnológica y ChemSpider , [21] mantenida por la Royal Society of Chemistry tienen interfaces gráficas para la búsqueda. El Chemical Abstracts Service , una división de la American Chemical Society , proporciona herramientas para buscar en la literatura química y Reaxys, suministrado por Elsevier , cubre tanto la información sobre productos químicos como sobre reacciones, incluida la que originalmente se encontraba en la base de datos Beilstein . [22] PATENTSCOPE, mantenido por la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual, hace que las patentes químicas sean accesibles por subestructura [23] y los artículos de Wikipedia que describen productos químicos individuales también se pueden buscar de esa manera. [24]

Los proveedores de productos químicos como intermediarios de síntesis o para cribado de alto rendimiento proporcionan habitualmente interfaces de búsqueda. Actualmente, la base de datos más grande que el público puede consultar libremente es la base de datos ZINC , que se afirma que contiene más de 37 mil millones de moléculas disponibles comercialmente. [25] [26]

Historia

Estructura de Kekulé del benceno, 1872

La idea de que las estructuras químicas representadas mediante dibujos del tipo introducido por Kekulé estaban relacionadas con lo que ahora se llama teoría de grafos fue sugerida por el matemático JJ Sylvester en 1878. Fue el primero en utilizar la palabra "grafo" en el sentido de una red . [27] [28] Arthur Cayley ya había considerado, en 1874, cómo enumerar los isómeros químicos , en lo que fue un enfoque temprano a los grafos moleculares , donde los átomos están en los vértices y los enlaces corresponden a las aristas . [29] [30]

Definición de la IUPAC

fórmula estructural : Fórmula que proporciona información sobre la forma en que los átomos de una molécula están conectados y dispuestos en el espacio. [31]

En el siglo XX, los químicos desarrollaron formas estándar para mostrar la fórmula estructural , especialmente para compuestos orgánicos individuales que cada vez se sintetizaban y probaban más como posibles fármacos o agroquímicos, [32] [6] En la década de 1950, a medida que crecía el número de compuestos fabricados y probados, se hicieron los primeros intentos de crear bases de datos químicas y se estableció la subdisciplina de la quimioinformática . [33] Como se afirmó en 2012, "la búsqueda de subestructuras en moléculas pertenece a las tareas más elementales de la quimioinformática y hoy en día forma parte de prácticamente todo el software de quimioinformática". [34]

Ejemplo de una estructura Markush

El primer uso sugerido para la búsqueda de subestructuras fue en 1957, para reducir la carga de trabajo de los examinadores de patentes . Tienen que buscar literatura publicada para decidir si una invención es novedosa, lo que para las patentes químicas a menudo significa encontrar ejemplos conocidos dentro de las reivindicaciones genéricas de una estructura de Markush. [35] [33] Antes de que esto pudiera convertirse en una realidad, se requirió una serie de desarrollos. Es importante destacar que la literatura existente tuvo que ser buscable y se tuvo que idear una forma de ingresar una consulta de estructura química y devolver los resultados coincidentes. Estos requisitos se habían cumplido parcialmente ya en 1881 cuando Friedrich Konrad Beilstein presentó el Handbuch der organischen Chemie ( Manual de química orgánica ) que clasificaba cuidadosamente los productos químicos conocidos de una manera muy sistemática para que todos los ejemplos que contenían un heterociclo dado se ubicaran juntos. [36] [37]

En 1907, la Sociedad Química Americana creó el Chemical Abstracts Service (CAS). Este servicio de suscripción semanal incluía una publicación impresa con resúmenes de artículos en miles de revistas académicas y reivindicaciones de patentes en todo el mundo. Este tenía un índice de sustancias químicas que, en principio, permitía realizar búsquedas por nombre químico o fórmula. [38] Sin embargo, solo cuando los registros del CAS se convirtieron completamente a un formato legible por máquina e Internet estuvo disponible para conectar su base de datos a los usuarios finales, fue posible realizar búsquedas exhaustivas. El CAS proporcionó varios servicios de búsqueda especializados desde la década de 1980, pero no fue hasta 2008 que su sistema "SciFinder" estuvo disponible a través de la web . [39]

En la década de 1960, las empresas que sintetizaban y probaban nuevos productos químicos lograron avances significativos en la creación de bases de datos internas. Imperial Chemical Industries almacenaba estructuras químicas codificadas como cadenas de texto , utilizando la notación de línea de Wiswesser . Su software asociado CROSSBOW permitía la búsqueda de subestructuras utilizando búsquedas basadas en claves seguidas de una búsqueda átomo por átomo más intensiva en el procesador. [40] [41] Se reconoció que los químicos investigadores querían no solo buscar inventario existente en las colecciones de las empresas, sino también buscar bases de datos de terceros suministradas por proveedores de intermediarios de moléculas pequeñas. La última aplicación evolucionó como una colaboración que involucraba a seis empresas con intereses farmacéuticos y sus proveedores comerciales. [42] [9]

En la década de 1980, se empezaron a utilizar otras notaciones de línea para los sistemas de búsqueda de subestructuras disponibles comercialmente. La codificación SMILES , junto con su lenguaje de consulta SMARTS , [43] y la notación de línea SYBYL [9] [44] son ​​ejemplos. [45] En 1985, se elaboró ​​para la NASA un estudio exhaustivo de los sistemas de información química disponibles en ese momento. [46]

La necesidad de combinar la búsqueda química con los datos biológicos producidos por el cribado de compuestos a escalas cada vez mayores condujo a la implementación de sistemas como MACCS. [46] : 73–77  [47] Este sistema comercial de MDL Information Systems hizo uso de un algoritmo diseñado específicamente para el almacenamiento y la búsqueda dentro de grupos de sustancias químicas que diferían solo en su estereoquímica. [48] Una revisión de los muchos sistemas disponibles a mediados de la década de 1980 señaló que "la mayoría de los sistemas desarrollados internamente han sido reemplazados por software estandarizado disponible comercialmente para administrar bases de datos de estructura química". [49] El MDL Molfile es ahora un formato de archivo abierto para almacenar datos de moléculas individuales en forma de tabla de conexión. [50] [9]

En la década del 2000, las computadoras personales se habían vuelto lo suficientemente potentes como para que fuera posible almacenar y buscar datos químicos dentro de programas de oficina como Microsoft Excel . [51]

Los desarrollos posteriores implicaron el uso de nuevas técnicas para permitir búsquedas eficientes en bases de datos muy grandes y, lo que es más importante, el uso de un Identificador Químico Internacional estandarizado , un tipo de notación de línea, para definir de forma única una sustancia química. [9] [25] [52] [53]

Véase también

Referencias

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  • Explorador de estructuras químicas de Wikipedia para buscar artículos de química en Wikipedia por subestructura
  • Buscar en PubChem
  • Buscar en ChemSpider
  • Busque en ZINC-22, una base de datos de más de 50 mil millones de moléculas
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