Lenalidomida

La lenalidomida , vendida bajo la marca Revlimid, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar el mieloma múltiple , el mieloma latente , varios linfomas indolentes y los síndromes mielodisplásicos (SMD). ^{[ 7 ]} Para el mieloma múltiple, es un tratamiento de primera línea y se administra con dexametasona . ^{[ 7 ]} Se toma por vía oral . ^{[ 7 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, picazón, dolor articular, fiebre, dolor de cabeza y dificultad para dormir. ^{[ 7 ]} Los efectos secundarios graves incluyen plaquetas bajas , glóbulos blancos bajos y coágulos sanguíneos . ^{[ 7 ]} Puede ser necesario ajustar la dosis en personas con problemas renales . ^{[ 7 ]} La lenalidomida está estrechamente relacionada con la talidomida , que se sabe que causa defectos congénitos graves, por lo que su uso durante el embarazo tiene una alta probabilidad de dañar al feto. ^{[ 7 ]}

La lenalidomida pertenece a una clase de fármacos conocidos como fármacos imida inmunomoduladores (IMiDs) o moduladores de la ligasa E3 Cereblon , que incluye la talidomida y sus análogos. ^{[ 8 ]} En los linfocitos , estos fármacos actúan sobre una ubiquitina ligasa E3 y modifican su especificidad para incluir nuevos objetivos. ^{[ 8 ]} Esto da como resultado la rápida degradación de varias proteínas relacionadas con enfermedades, como IKZF1 , IKZF3 y CSNK1A1 . ^{[ 8 ]}

La lenalidomida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2005. ^{[ 7 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 9 ]}

La lenalidomida se utiliza para tratar el mieloma múltiple . ^{[ 10 ]} Es un análogo molecular más potente de la talidomida, que inhibe la angiogénesis tumoral, las citocinas secretadas por el tumor y la proliferación tumoral mediante la inducción de apoptosis . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

La lenalidomida es eficaz para inducir una respuesta completa o una respuesta parcial muy buena y mejora la supervivencia libre de progresión . Los eventos adversos más comunes en personas que reciben lenalidomida para el mieloma incluyen neutropenia , trombosis venosa profunda , infecciones y un mayor riesgo de otras neoplasias hematológicas . ^{[ 14 ]} El riesgo de segundas neoplasias hematológicas primarias no supera el beneficio del uso de lenalidomida en el mieloma múltiple recidivante o refractario. ^{[ 15 ]} Puede ser más difícil movilizar células madre para autotrasplante en personas que han recibido lenalidomida. ^{[ 11 ]}

En 2006, la lenalidomida recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en combinación con dexametasona en personas con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa. ^{[ 16 ]} En 2017, la FDA aprobó la lenalidomida como terapia de mantenimiento independiente (sin dexametasona) para personas con mieloma múltiple después de un trasplante autólogo de células madre. ^{[ 17 ]}

En 2009, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica emitió una determinación de evaluación final que aprobaba la lenalidomida en combinación con dexametasona como una opción para tratar a personas con mieloma múltiple que habían recibido dos o más terapias previas en Inglaterra y Gales. ^{[ 18 ]}

Se evaluó el uso de lenalidomida en combinación con otros fármacos. Se observó que las combinaciones de lenalidomida más dexametasona y bortezomib continuo más lenalidomida más dexametasona probablemente aumentaron la supervivencia global. ^{[ 19 ]}

La lenalidomida fue aprobada por la FDA en diciembre de 2005 para personas con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1 que presentan síndrome de deleción del cromosoma 5q (síndrome 5q-) con o sin anomalías citogenéticas adicionales . ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} Fue aprobada el 17 de junio de 2013 por la Agencia Europea de Medicamentos para su uso en pacientes con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1 que presentan síndrome de deleción 5q- pero no otras anomalías citogenéticas y dependen de transfusiones de glóbulos rojos , para quienes otras opciones de tratamiento han resultado insuficientes o inadecuadas. ^{[ 23 ]}

La FDA aprueba la lenalidomida en combinación con rituximab para pacientes con enfermedad CD20 positiva que hayan recidivado o progresado tras al menos un tratamiento previo. Este tratamiento se conoce comúnmente como R² ("R al cuadrado").

La FDA aprueba la lenalidomida como un medicamento especializado que requiere distribución en farmacias especializadas para el linfoma de células del manto en personas cuya enfermedad ha recidivado o progresado después de al menos dos terapias previas, una de las cuales debe haber incluido el medicamento bortezomib . ^{[ 5 ]}

Aunque la FDA no ha aprobado específicamente su uso para el tratamiento de la amiloidosis AL , la lenalidomida se utiliza a veces en el tratamiento de esta afección, a menudo en combinación con dexametasona . ^{[ 24 ]}

Además de la toxicidad embriofetal , la lenalidomida presenta advertencias de recuadro negro por toxicidad hematológica (incluyendo neutropenia y trombocitopenia ) y tromboembolismo . ^{[ 5 ]} Los efectos secundarios graves incluyen trombosis , embolia pulmonar , hepatotoxicidad y toxicidad de la médula ósea que produce neutropenia y trombocitopenia. La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis, lo cual no ocurre con la talidomida. ^{[ 25 ]}

La lenalidomida puede estar asociada con efectos adversos como segunda neoplasia maligna primaria, reacciones cutáneas graves , reacciones de hipersensibilidad , síndrome de lisis tumoral , reacción de exacerbación tumoral, hipotiroidismo e hipertiroidismo . ^{[ 5 ]}

La lenalidomida está relacionada con la talidomida , que se sabe que es teratogénica . Las pruebas en monos sugieren que la lenalidomida también es teratogénica. ^{[ 26 ]} No se puede recetar a mujeres embarazadas ni a mujeres que puedan quedar embarazadas durante el tratamiento. ^{[ 1 ]} Por este motivo, el medicamento solo está disponible en Estados Unidos a través de un sistema de distribución restringido, junto con una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos . Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben usar al menos dos métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y durante al menos cuatro semanas después de suspender el tratamiento con lenalidomida. ^{[ 5 ] [ 27 ]}

La lenalidomida, al igual que su precursor, la talidomida, puede causar tromboembolismo venoso , una complicación potencialmente grave asociada a su uso. Se han observado altas tasas de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que recibieron talidomida o lenalidomida junto con dexametasona , melfalán o doxorrubicina . ^{[ 28 ]}

En marzo de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) incluyó la lenalidomida en una lista de veinte medicamentos recetados que estaban siendo investigados por posibles problemas de seguridad. El medicamento fue investigado por un posible aumento del riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson , una afección cutánea potencialmente mortal. ^{[ 29 ]}

En 2011, la FDA inició una revisión continua de ensayos clínicos que encontraron un mayor riesgo de desarrollar cánceres como la leucemia mielógena aguda y el linfoma de células B , ^{[ 30 ]} aunque no aconsejó a los pacientes que interrumpieran el tratamiento con lenalidomida. ^{[ 31 ]}

La lenalidomida altera la especificidad del sustrato de la ubiquitina ligasa E3 CRL4 ^CRBN , un complejo formado por la proteína de unión al ADN 1 ( DDB1 ), la cullina 4a ( CUL4A ), el regulador de las culinas 1 (ROC1) y el cereblón (CRBN). ^{[ 8 ]} El cereblón es el adaptador de sustrato del complejo y es el principal objetivo molecular del fármaco. ^{[ 8 ]} El tratamiento con lenalidomida altera los objetivos del complejo ligasa. ^{[ 8 ]} Posteriormente, las proteínas IKZF1 , IKZF3 y CK1α se incorporan al complejo, se ubiquitinan y luego se degradan por el proteasoma . ^{[ 8 ]}

IKZF1 e IKZF3 son factores de transcripción esenciales para las células plasmáticas malignas. ^{[ 32 ]} En particular, la pérdida de IKZF3 disminuye la expresión del factor regulador del interferón 4 ( IRF4 ). ^{[ 8 ]} IRF4 es un regulador maestro de varios genes que promueven el cáncer y es necesario para la supervivencia del mieloma múltiple. ^{[ 8 ]}

La pérdida de IKZF1 e IKZF3 también produce un aumento en la expresión y secreción de interleucina 2 e interferón gamma , lo que estimula una respuesta inmune local de las células T y las células NK . ^{[ 32 ]}

La primera síntesis de lenalidomida se divulgó en patentes presentadas por Celgene . ^{[ 33 ]}

El 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo se broma con N -bromosuccinimida y el producto se trata con 3-amino-piperidina-2,6-diona, un derivado cíclico de la glutamina , para formar una lactama . La hidrogenación catalítica posterior produce lenalidomida. ^{[ 34 ]}

La lenalidomida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2005. ^{[ 7 ]}

La lenalidomida costaba 235.920 dólares estadounidenses al año antes del seguro en Estados Unidos a partir de 2024, mientras que la versión genérica costaba 208.188 dólares estadounidenses . ^{[ 35 ]} La lenalidomida generó casi 9.700 millones de dólares para Celgene en 2018. ^{[ 36 ]}

Desde su aprobación inicial por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en diciembre de 2005 para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, el precio de la lenalidomida, fabricada por Celgene, ha aumentado significativamente. En su lanzamiento, el costo por pastilla era de $218, lo que equivalía a un costo anual de aproximadamente $55,000 para un régimen estándar. Tras la aprobación de la FDA para el mieloma múltiple a mediados de 2006, el precio por pastilla aumentó a $280, o alrededor de $70,560 anuales. En 2023, el precio por pastilla había alcanzado los $892. ^{[ 37 ]}

Desde su aprobación, el costo de Revlimid ha aumentado 26 veces. ^{[ 35 ]} Según una declaración jurada de un ejecutivo de Celgene, marcada como altamente confidencial, el costo de fabricación de cada píldora de Revlimid se ha mantenido en aproximadamente $0.25 durante todo este período. ^{[ 37 ]} Celgene afirmó que su patente protegía a Revlimid hasta 2027 y ha llevado a cabo varias prácticas para impedir que otros fabricantes produzcan una versión genérica del medicamento, incluyendo la negativa a vender el medicamento a otros fabricantes de medicamentos para fines de prueba. ^{[ 35 ]}

En 2013, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido (NICE) rechazó la lenalidomida para su uso en el tratamiento de personas con un tipo específico del trastorno de la médula ósea, el síndrome mielodisplásico (SMD) en Inglaterra y Escocia, argumentando que Celgene no proporcionó suficiente evidencia para justificar el precio de 3780 libras esterlinas al mes ( 5746,73 dólares estadounidenses ) de la lenalidomida para su uso en el tratamiento de personas con un tipo específico del trastorno de la médula ósea, el síndrome mielodisplásico (SMD)]. ^{[ 38 ]}

En Australia, un tratamiento de 21 días con comprimidos de lenalidomida de 25 mg le cuesta a Medicare 2397 dólares australianos; sin embargo, el paciente solo paga 30 dólares debido al Plan de Beneficios Farmacéuticos . ^{[ 39 ]}

En 2025, la versión genérica de Revlimid es solo marginalmente más barata que la versión de marca en Estados Unidos, $17,349 frente a $19,660 por mes. ^{[ 35 ]}