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Factor de liberación

Un factor de liberación es una proteína que permite la terminación de la traducción al reconocer el codón de terminación o codón de parada en una secuencia de ARNm . Se denomina...

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Un factor de liberación es una proteína que permite la terminación de la traducción al reconocer el codón de terminación o codón de parada en una secuencia de ARNm . Se denominan así porque liberan nuevos péptidos del ribosoma.

Fondo

Durante la traducción del ARNm, la mayoría de los codones son reconocidos por moléculas de ARNt "cargadas", llamadas aminoacil-ARNt porque se unen a aminoácidos específicos que corresponden al anticodón de cada ARNt . En el código genético estándar , existen tres codones de parada del ARNm: UAG ("ámbar"), UAA ("ocre") y UGA ("ópalo" o "sombra"). Aunque estos codones de parada son tripletes, al igual que los codones ordinarios, no son decodificados por los ARNt. En 1967, Mario Capecchi descubrió que, en realidad, los ARNt no reconocen los codones de parada y que lo que él denominó "factor de liberación" no era una molécula de ARNt, sino una proteína. [ 1 ] Posteriormente, se demostró que diferentes factores de liberación reconocen diferentes codones de parada. [ 2 ]

Clasificación

Existen dos clases de factores de liberación. Los factores de liberación de clase 1 reconocen los codones de parada; se unen al sitio A del ribosoma de forma similar a como lo hace el ARNt , liberando el nuevo polipéptido a medida que se desensambla del ribosoma. [ 3 ] [ 4 ] Los factores de liberación de clase 2 son GTPasas que potencian la actividad de los factores de liberación de clase 1. Ayudan a que el factor de liberación de clase 1 se disocie del ribosoma. [ 5 ]

Los factores de liberación bacterianos incluyen RF1, RF2 y RF3 (o PrfA, PrfB, PrfC en la nomenclatura de genes de "factor de liberación de péptidos"). RF1 y RF2 son RF de clase 1: RF1 reconoce UAA y UAG, mientras que RF2 reconoce UAA y UGA. RF3 es el factor de liberación de clase 2. [ 6 ] Los factores de liberación eucariotas y arqueales se nombran de forma análoga, cambiando la nomenclatura a "eRF" para "factor de liberación eucariota" y viceversa. a/eRF1 puede reconocer los tres codones de parada, mientras que eRF3 (las arqueas usan aEF-1α en su lugar) funciona igual que RF3. [ 6 ] [ 7 ]

Se cree que los factores de liberación bacterianos y arqueo-eucariotas evolucionaron por separado. Los dos grupos de factores de clase 1 no muestran homología de secuencia ni estructural entre sí. [ 8 ] [ 9 ] La homología en la clase 2 se limita al hecho de que ambos son GTPasas . Se cree que (b)RF3 evolucionó a partir de EF-G, mientras que eRF3 evolucionó a partir de eEF1α . [ 10 ]

En consonancia con su origen simbiótico, las mitocondrias y los plastidios eucariotas utilizan factores de liberación de clase I de tipo bacteriano. [ 11 ] A partir de abril de 2019 No se han encontrado informes definitivos sobre un factor de liberación de clase II organelar.

genes humanos

Estructura y función

Se han resuelto las estructuras cristalinas del ribosoma bacteriano 70S unido a cada uno de los tres factores de liberación, revelando detalles en el reconocimiento de codones por RF1/2 y la rotación tipo EF-G de RF3. [ 12 ] Se han obtenido estructuras de crio-EM del ribosoma eucariota 80S de mamíferos unido a eRF1 y/o eRF3, lo que proporciona una visión de los reordenamientos estructurales causados ​​por los factores. El ajuste de las imágenes de EM a las estructuras cristalinas previamente conocidas de partes individuales permite la identificación y una visión más detallada del proceso. [ 13 ] [ 14 ]

En ambos sistemas, la clase II (e)RF3 se une al sitio GTPasa universal en el ribosoma, mientras que las RF de clase I ocupan el sitio A. [ 12 ]

Bacteriano

Los factores de liberación de clase 1 bacterianos se pueden dividir en cuatro dominios. Los dominios catalíticamente importantes son: [ 12 ]

  • El motivo "anticodón de tripéptido" en el dominio 2, P[AV]Ten RF1 y SPFen RF2. Solo un residuo participa realmente en el reconocimiento del codón de parada mediante enlaces de hidrógeno.
  • El motivo GGQ en el dominio 3 es fundamental para la actividad de la peptidil-ARNt hidrolasa (PTH).

Como RF1/2 se ubica en el sitio A del ribosoma, los dominios 2, 3 y 4 ocupan el espacio donde se cargan los ARNt durante la elongación. El reconocimiento del codón de parada activa el RF, promoviendo un cambio de conformación de compacta a abierta, [ 15 ] enviando el motivo GGQ al centro de peptidiltransferasa (PTC) junto al extremo 3′ del ARNt del sitio P. Mediante la hidrólisis del enlace éster peptidil-ARNt, que mostró dependencia del pH in vitro , [ 16 ] el péptido se separa y se libera. RF3 sigue siendo necesario para liberar RF1/2 de este complejo de terminación de la traducción. [ 12 ]

Tras la liberación del péptido, aún se requiere el reciclaje ribosomal para vaciar el ARNt y el ARNm del sitio P y así hacer que el ribosoma vuelva a ser utilizable. Esto se logra mediante la división del ribosoma con factores como IF1 - IF3 o RRF - EF-G . [ 17 ]

Eucariotas y arqueas

eRF1 se puede dividir en cuatro dominios: N-terminal (N), medio (M), C-terminal (C), más un minidominio:

  • El dominio N es responsable del reconocimiento del codón de parada. Los motivos incluyen TASNIKSy YxCxxxF.
  • Un motivo GGQ en el dominio M es fundamental para la actividad de la peptidil-ARNt hidrolasa (PTH).

A diferencia de la versión bacteriana, eRF1–eRF3–GTP se une en un subcomplejo mediante un GRFTLRDmotivo en RF3. El reconocimiento del codón de parada hace que eRF3 hidrolice el GTP, y el movimiento resultante coloca el GGQ en el PTC para permitir la hidrólisis. El movimiento también provoca un desplazamiento de +2 nt de la huella del pie del complejo de preterminación. [ 13 ] El complejo arqueal aRF1–EF1α–GTP es similar. [ 18 ] El mecanismo de activación es similar al de aa-tRNA – EF-Tu –GTP. [ 14 ]

Un sistema homólogo es Dom34/ Pelota - Hbs1 , un sistema eucariota que desintegra los ribosomas detenidos. No tiene GGQ. [ 14 ] El reciclaje y la desintegración están mediados por ABCE1 . [ 19 ] [ 20 ]

Referencias

  1. ↑ Capecchi MR (septiembre de 1967). "Terminación de la cadena polipeptídica in vitro: aislamiento de un factor de liberación" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 58 (3): 1144– 1151. Bibcode : 1967PNAS...58.1144C . doi : 10.1073 / pnas.58.3.1144 . PMC 335760. PMID 5233840 .  
  2. ↑ Scolnick E, Tompkins R, Caskey T, Nirenberg M (octubre de 1968). "Factores de liberación que difieren en especificidad para codones terminadores" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 61 (2): 768– 774. Bibcode : 1968PNAS...61..768S . doi : 10.1073/pnas.61.2.768 . PMC 225226. PMID 4879404 .  
  3. ↑ Brown CM, Tate WP (diciembre de 1994). "Reconocimiento directo de señales de parada de ARNm por el factor de liberación de la cadena polipeptídica dos de Escherichia coli" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (52): 33164– 33170. doi : 10.1016/S0021-9258(20)30112-5 . PMID 7806547 . 
  4. ↑ Scarlett DJ, McCaughan KK, Wilson DN, Tate WP (abril de 2003). "Mapeo de los motivos funcionalmente importantes SPF y GGQ del factor de liberación de decodificación RF2 al ribosoma de Escherichia coli mediante huella de radical hidroxilo. Implicaciones para el mimetismo macromolecular y los cambios estructurales en RF2" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (17): 15095–15104 . doi : 10.1074/jbc.M211024200 . PMID 12458201 . 
  5. ^ Jakobsen CG, Segaard TM, Jean-Jean O, Frolova L, Justesen J (2001). "[Identificación de un nuevo factor de liberación de terminación eRF3b que expresa la actividad de eRF3 in vitro e in vivo]". Molekuliarnaia Biologiia . 35 (4 ) : 672–681.PMID 11524954 . 
  6. 1 2 Weaver RF (2005). Biología molecular . Nueva York, NY: McGraw-Hill. págs. 616–621 . ISBN  978-0-07-284611-9.
  7. ↑ Saito K, Kobayashi K, Wada M, Kikuno I, Takusagawa A, Mochizuki M, et al. (noviembre de 2010). "Función omnipotente del factor de elongación arqueal 1 alfa (EF1α) en la elongación y terminación traslacional y el control de calidad de la síntesis de proteínas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (45): 19242–19247 . Bibcode : 2010PNAS..10719242S . doi : 10.1073/pnas.1009599107 . PMC 2984191. PMID 20974926 .   
  8. ↑ Buckingham RH, Grentzmann G, Kisselev L (mayo de 1997). "Factores de liberación de la cadena polipeptídica" . Microbiología molecular . 24 (3): 449– 456. doi : 10.1046/j.1365-2958.1997.3711734.x . PMID 9179839. Los métodos estándar de comparación de secuencias no muestran una similitud significativa entre los factores procariotas RF1/2 y RF1 . 
  9. ↑ Kisselev L (enero de 2002). "Factores de liberación de polipéptidos en procariotas y eucariotas" . Structure . 10 (1): 8– 9. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00703-1 . PMID 11796105 . 
  10. ↑ Inagaki Y, Ford Doolittle W (junio de 2000). "Evolución del sistema de terminación de la traducción eucariota: orígenes de los factores de liberación" . Biología molecular y evolución . 17 (6): 882–889 . doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a026368 . PMID 10833194 . 
  11. ↑ Duarte I, Nabuurs SB, Magno R, Huynen M (noviembre de 2012). "Evolución y diversificación de la familia de factores de liberación de orgánulos" . Biología molecular y evolución . 29 (11): 3497–3512 . doi : 10.1093/molbev/mss157 . PMC 3472500. PMID 22688947 .  
  12. 1 2 3 4 Zhou J, Korostelev A, Lancaster L, Noller HF (diciembre de 2012). "Estructuras cristalinas de ribosomas 70S unidos a los factores de liberación RF1, RF2 y RF3" . Current Opinion in Structural Biology . 22 (6): 733– 742. doi : 10.1016/j.sbi.2012.08.004 . PMC 3982307. PMID 22999888 .  
  13. 1 2 Taylor D, Unbehaun A, Li W, Das S, Lei J, Liao HY, et al. (noviembre de 2012). "Estructura por crio-EM del complejo de terminación asociado al factor de liberación eucariótico de mamíferos eRF1-eRF3" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (45): 18413– 18418. Bibcode : 2012PNAS..10918413T . doi : 10.1073/pnas.1216730109 . PMC 3494903. PMID 23091004 .   
  14. 1 2 3 des Georges A, Hashem Y, Unbehaun A, Grassucci RA, Taylor D, Hellen CU, et al. (marzo de 2014). " Estructura del complejo de preterminación ribosomal de mamíferos asociado con eRF1.eRF3.GDPNP" . Nucleic Acids Research . 42 (5): 3409– 3418. doi : 10.1093/nar/gkt1279 . PMC 3950680. PMID 24335085 .   
  15. ↑ Fu Z, Indrisiunaite G, Kaledhonkar S, Shah B, Sun M, Chen B, et al. (junio de 2019). "La base estructural para la activación del factor de liberación durante la terminación de la traducción revelada por microscopía electrónica criogénica resuelta en el tiempo" . Nature Communications . 10 (1): 2579. Bibcode : 2019NatCo..10.2579F . doi : 10.1038/s41467-019-10608-z . PMC 6561943. PMID 31189921 .   
  16. ↑ Indrisiunaite G, Pavlov MY, Heurgué-Hamard V, Ehrenberg M (mayo de 2015). "Sobre la dependencia del pH de la terminación de la traducción del ARNm dependiente de RF de clase 1" . Journal of Molecular Biology . Translation: Regulation and Dynamics. 427 (9): 1848–1860 . doi : 10.1016/j.jmb.2015.01.007 . PMID 25619162 . 
  17. ↑ Pavlov MY, Antoun A, Lovmar M, Ehrenberg M (junio de 2008). "Funciones complementarias del factor de iniciación 1 y del factor de reciclaje del ribosoma en la escisión del ribosoma 70S" . The EMBO Journal . 27 (12): 1706– 1717. doi : 10.1038/emboj.2008.99 . PMC 2435134. PMID 18497739 .  
  18. ↑ Kobayashi K, Saito K, Ishitani R, Ito K, Nureki O (octubre de 2012). "Base estructural para la terminación de la traducción por RF1 arqueal y complejo EF1α unido a GTP" . Nucleic Acids Research . 40 (18): 9319– 9328. doi : 10.1093 / nar/gks660 . PMC 3467058. PMID 22772989 .  
  19. ↑ Becker T, Franckenberg S, Wickles S, Shoemaker CJ, Anger AM, Armache JP, et al. (febrero de 2012). "Base estructural del reciclaje de ribosomas altamente conservado en eucariotas y arqueas" . Nature . 482 (7386): 501– 506. Bibcode : 2012Natur.482..501B . doi : 10.1038/nature10829 . PMC 6878762. PMID 22358840 .   
  20. ↑ Hellen CU (octubre de 2018). "Terminación de la traducción y reciclaje de ribosomas en eucariotas" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 10 (10) a032656. doi : 10.1101/cshperspect.a032656 . PMC 6169810. PMID 29735640 .  
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