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Articulo de referencia

Ramelteón

Ramelteon , vendido bajo la marca Rozerem, entre otras, es un medicamento agonista de la melatonina que se utiliza en el tratamiento del insomnio . [ 3 ] [ 5 ] Está indicado esp...

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Ramelteon , vendido bajo la marca Rozerem, entre otras, es un medicamento agonista de la melatonina que se utiliza en el tratamiento del insomnio . [ 3 ] [ 5 ] Está indicado específicamente para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultades para conciliar el sueño . [ 3 ] Reduce el tiempo necesario para dormirse, pero el grado de beneficio clínico es pequeño. [ 6 ] El medicamento está aprobado para uso a largo plazo. [ 3 ] Ramelteon se toma por vía oral . [ 3 ]

Los efectos secundarios del ramelteón incluyen somnolencia , mareos , fatiga , náuseas , insomnio agravado y cambios en los niveles hormonales . [ 3 ] El ramelteón es un análogo de la melatonina y un agonista selectivo de los receptores MT 1 y MT 2 de la melatonina . [ 3 ] La vida media y la duración del ramelteón son mucho más largas que las de la melatonina. [ 7 ] El ramelteón no es una benzodiazepina ni un fármaco Z y no interactúa con los receptores GABA , sino que tiene un mecanismo de acción distinto . [ 3 ] [ 8 ]

El ramelteón se describió por primera vez en 2002 [ 9 ] y se aprobó para uso médico en 2005. [ 10 ] A diferencia de otros medicamentos para dormir, el ramelteón no es una sustancia controlada en casi todos los países y no tiene potencial de uso indebido conocido . [ 3 ]

Usos médicos

Insomnio

Ramelteon está aprobado para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad para conciliar el sueño en adultos. [ 3 ] [ 5 ] En ensayos clínicos regulatorios , se encontró que reduce significativamente la latencia al sueño persistente (LPS). [ 3 ] Un análisis combinado de 2009 de cuatro ensayos clínicos encontró que ramelteon en una dosis de 8  mg redujo el inicio del sueño en 13  minutos (disminución del 30%) en relación con placebo en la primera y segunda noche de uso. [ 11 ] Metaanálisis posteriores de uso de mayor duración han encontrado que ramelteon disminuye la latencia subjetiva del sueño en aproximadamente 4 a 7  minutos. [ 6 ] [ 12 ] Los metaanálisis son mixtos sobre si ramelteon aumenta el tiempo total de sueño . [ 12 ] [ 6 ] Ramelteon también mejora la calidad del sueño ( diferencia de medias estandarizada SMD Tooltip -0,074, intervalo de confianza del 95% Tooltip -0,13 a -0,02) y la eficiencia del sueño . [ 6 ] La mejoría clínica del insomnio con ramelteón es pequeña y de beneficio cuestionable. [ 6 ] [ 8 ]

Ramelteon está aprobado en Estados Unidos, pero no en la Unión Europea debido a la preocupación por su falta de eficacia. [ 8 ] El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) señaló que solo se había observado que ramelteon mejoraba el inicio del sueño, pero no otros parámetros relacionados con él; solo uno de los tres ensayos clínicos demostró mejorar el inicio del sueño, y esta mejora era demasiado pequeña para tener relevancia clínica. [ 8 ] El CHMP también señaló que no se había demostrado la eficacia a largo plazo de ramelteon. [ 8 ]

Las guías de práctica clínica de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño recomendaron el uso de ramelteón en el tratamiento del insomnio de conciliación del sueño. [ 13 ] Calificaron la recomendación como débil y la calidad de la evidencia como muy baja, pero concluyeron que los beneficios potenciales superaban los daños potenciales. [ 13 ] Las guías encontraron que el ramelteón reduce la latencia del sueño en 9 minutos ( IC del 95%: intervalo de confianza de 6 a 12 minutos), pero no mejora la calidad del sueño. [ 13 ] A diferencia del ramelteón, las guías no recomendaron el uso de melatonina . [ 13 ]  

Trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano

Los agonistas del receptor de melatonina, como la melatonina y el tasimelteón, se consideran eficaces para regular los ciclos de sueño-vigilia y para el tratamiento de los trastornos del sueño del ritmo circadiano, como el trastorno de fase de sueño retrasada . [ 14 ] [ 15 ] El ramelteón se ha evaluado en pocos estudios para el tratamiento de los trastornos del sueño del ritmo circadiano, incluidos el trastorno de desfase horario , el trastorno del trabajo por turnos y el trastorno del sueño-vigilia no de 24 horas . [ 14 ] Estos estudios han sido de calidad variable y sus hallazgos en términos de eficacia han sido mixtos. [ 14 ] El ramelteón está aprobado únicamente para el tratamiento del insomnio y no para el tratamiento de los trastornos del sueño del ritmo circadiano. [ 14 ] [ 16 ] Anteriormente se estaba desarrollando para el tratamiento de los trastornos del sueño del ritmo circadiano, pero se interrumpió su desarrollo para estas indicaciones. [ 16 ]

Algunos ensayos clínicos realizados desde 2020 han encontrado que dosis mucho más bajas que la  tableta estándar de 8 mg pueden ser más efectivas para adelantar el ritmo circadiano. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Otros usos

Delirio

Una revisión sistemática, publicada en 2014, concluyó que "se encontró que el ramelteón era beneficioso para prevenir el delirio en individuos con enfermedades médicas en comparación con el placebo". [ 20 ] Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 encontró que la combinación de ramelteón y el antagonista del receptor de orexina suvorexant puede reducir la incidencia de delirio en pacientes adultos hospitalizados , mientras que el suvorexant solo fue ineficaz. [ 21 ]

Trastorno bipolar

El ramelteón ha recibido atención en psiquiatría como un posible tratamiento complementario para la manía en el trastorno bipolar . [ 22 ] Sin embargo, hasta la fecha, la escasa evidencia disponible no respalda la utilidad clínica del ramelteón y otros agonistas del receptor de melatonina, como la melatonina, para la manía. [ 22 ]

Formularios disponibles

Ramelteon está disponible en forma de comprimidos orales recubiertos con película  de 8 mg . [ 3 ]

Contraindicaciones

No se recomienda el uso de ramelteón en personas con apnea del sueño grave . [ 3 ]

Efectos adversos

Los efectos secundarios de ramelteon incluyen somnolencia (3% frente a 2% para placebo ), fatiga (3% frente a 2% para placebo), mareo (4% frente a 3% para placebo), náuseas (3% frente a 2% para placebo) e insomnio exacerbado (3% frente a 2% para placebo). [ 3 ] En general, los efectos secundarios ocurrieron en el 6% con ramelteon y en el 2% con placebo en los ensayos clínicos . [ 3 ] Los efectos secundarios que llevaron a la interrupción ocurrieron en el 1% o menos de las personas. [ 3 ] Raramente, pueden ocurrir reacciones anafilácticas , pensamiento anormal y empeoramiento de la depresión o pensamiento suicida en pacientes con depresión preexistente con ramelteon. [ 3 ] Se ha observado que el ramelteón aumenta ligeramente los niveles de prolactina en mujeres (+34% frente a –4% con placebo), pero no en hombres, y disminuye los niveles de testosterona libre (entre un 3 y un 6% en hombres jóvenes y entre un 13 y un 18% en hombres mayores). [ 3 ] [ 23 ] [ 24 ]

No se ha demostrado que el ramelteón produzca dependencia ni que tenga potencial de abuso . [ 3 ] El síndrome de abstinencia y el insomnio de rebote típicos de los moduladores positivos del receptor GABA A, como las benzodiazepinas y los fármacos Z, no se presentan con el ramelteón. [ 3 ]

Se ha observado una mayor incidencia de tumores hepáticos y testiculares  con ramelteón en roedores, pero solo a dosis equivalentes a al menos 20 veces mayores que la dosis recomendada en humanos. [ 3 ]

Sobredosis

Ramelteon se ha evaluado en dosis de hasta 64  mg en estudios clínicos. [ 3 ]

Interacciones

Se evaluó la posible interacción farmacológica de ramelteón con los siguientes medicamentos, sin observarse efectos significativos: omeprazol , teofilina , dextrometorfano , midazolam , digoxina y warfarina . No se observaron efectos clínicamente relevantes al coadministrar ramelteón con ninguno de estos fármacos.

Un estudio de interacción farmacológica demostró que no hubo efectos clínicamente significativos ni un aumento de los eventos adversos cuando se administraron conjuntamente ramelteón y el ISRS Prozac (fluoxetina). Cuando se administró conjuntamente con ramelteón, la fluvoxamina (un potente inhibidor del CYP1A2 ) aumentó el AUC aproximadamente 190 veces y la Cmax aumentó aproximadamente 70 veces , en comparación con la administración de ramelteón solo. No se debe administrar conjuntamente ramelteón y fluvoxamina . [ 3 ]

Ramelteon tiene una interacción farmacológica significativa con los siguientes medicamentos: amiodarona , ciprofloxacino , fluvoxamina , ticlopidina .

Ramelteon debe administrarse con precaución en pacientes que estén tomando otros inhibidores de CYP1A2 , inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol e inhibidores potentes de CYP2C9 como fluconazol . [ 3 ]

La eficacia puede verse reducida cuando se utiliza ramelteón en combinación con potentes inductores de la enzima CYP , como la rifampicina , ya que las concentraciones de ramelteón pueden disminuir.

Farmacología

Farmacodinámica

Ramelteon es un agonista del receptor de melatonina con alta afinidad por los receptores MT 1 y MT 2 de melatonina y selectividad sobre el receptor MT 3 no humano . Ramelteon demuestra actividad agonista completa in vitro en células que expresan receptores MT 1 o MT 2 humanos , y alta selectividad por los receptores MT 1 y MT 2 humanos en comparación con el receptor MT 3 no humano . [ 25 ] La afinidad de ramelteon por los receptores MT 1 y MT 2 es de 3 a 16  veces mayor que la de la melatonina. [ 8 ] Ramelteon tiene 8 veces mayor afinidad por el receptor MT 1 que por el receptor MT 2. [ 8 ] El perfil de unión de ramelteon lo distingue de la melatonina , tasimelteon y agomelatina . [ 8 ] [ 26 ] Remelteon tiene una afinidad clínicamente irrelevante por el receptor de serotonina 5-HT 1A (Ki = 5,6 μM). [ 27 ]

El principal metabolito de ramelteón, M-II, es activo y tiene aproximadamente una décima y una quinta parte de la afinidad de unión de la molécula original para los receptores humanos MT1 y MT2 , respectivamente, y es de 17 a 25 veces menos potente que ramelteón en ensayos funcionales in vitro . Aunque la potencia de M-II en los receptores MT1 y MT2 es menor que la del fármaco original, M-II circula en concentraciones más altas que el original, produciendo una exposición sistémica media de 20 a 100 veces mayor en comparación con ramelteón. M-II tiene una afinidad débil por el receptor de serotonina 5-HT2B , pero no una afinidad apreciable por otros receptores o enzimas. Al igual que ramelteón, M-II no interfiere con la actividad de varias enzimas endógenas.

Ramelteon no tiene afinidad apreciable por los receptores GABA ni por los receptores que se unen a neuropéptidos , citocinas , serotonina , dopamina , noradrenalina , acetilcolina y opioides . Ramelteon tampoco interfiere con la actividad de varias enzimas seleccionadas en un panel estándar.

Mecanismo de acción

Se cree que la actividad del ramelteón en los receptores MT 1 y MT 2 del núcleo supraquiasmático del hipotálamo contribuye a sus propiedades inductoras del sueño, ya que se piensa que estos receptores, sobre los que actúa la melatonina endógena, participan en el mantenimiento del ritmo circadiano que subyace al ciclo normal de sueño-vigilia .

Farmacocinética

Absorción

La absorción total de ramelteón es del 84%, mientras que su biodisponibilidad oral es del 1,8%. [ 3 ] La baja biodisponibilidad de ramelteón se debe a un extenso metabolismo de primer paso . [ 3 ] El ramelteón tiene una lipofilicidad mayor que la melatonina y, por lo tanto, penetra más fácilmente en los tejidos. [ 27 ] La absorción de ramelteón es rápida, alcanzándose los niveles máximos después de aproximadamente 0,75 horas (rango 0,5–1,5 horas). [ 3 ] Los alimentos aumentan las concentraciones máximas de ramelteón en un 22% y la exposición total en un 31% y retrasan el tiempo para alcanzar los niveles máximos en aproximadamente 0,75 horas. [ 3 ] La farmacocinética del ramelteón es lineal en un rango de dosis de 4 a 64 mg. [ 3 ] Existe una variabilidad interindividual sustancial en las concentraciones máximas y los niveles del área bajo la curva de ramelteón, lo que es consistente con un alto metabolismo de primer paso. [ 3 ]    

Distribución

El volumen de distribución de ramelteón es de 73,6 L, lo que sugiere una distribución tisular  sustancial . [ 3 ] La unión a proteínas plasmáticas de ramelteón es del 82%, independientemente de la concentración. [ 3 ] Ramelteón se une principalmente a la albúmina (70%). [ 3 ] El medicamento no se distribuye selectivamente a los glóbulos rojos . [ 3 ]

Metabolismo

El ramelteón se metaboliza en el hígado principalmente por oxidación mediante hidroxilación y carbonilación . [ 3 ] También se metaboliza secundariamente para producir conjugados de glucurónido . [ 3 ] El ramelteón se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2, mientras que las enzimas CYP2C y CYP3A4 participan en menor medida. [ 3 ] Los metabolitos del ramelteón incluyen MI, M-II, M-III y M-IV. [ 3 ] La exposición a M-II es aproximadamente de 20 a 100 veces mayor que la exposición al ramelteón. [ 3 ]

Eliminación

El ramelteón se excreta en un 84 % en la orina y en un 4 % en las heces . [ 3 ] Menos del 0,1 % del fármaco se excreta como ramelteón sin metabolizar. [ 3 ] La eliminación del ramelteón es prácticamente completa a las 96  horas de una dosis única. [ 3 ]

La semivida de eliminación del ramelteón es de 1 a 2,6  horas, mientras que la semivida del M-II, el principal metabolito activo del ramelteón, es de 2 a 5  horas. [ 3 ] [ 7 ] Las semividas del ramelteón y del M-II son sustancialmente más largas que la de la melatonina , que tiene una semivida en el rango de 20 a 45  minutos. [ 7 ] Los niveles de ramelteón y sus metabolitos suelen estar en o por debajo del límite de detección dentro de las 24  horas posteriores a una dosis. [ 3 ]

poblaciones especiales

Los niveles máximos de ramelteón y la exposición total son aproximadamente un 86 % y un 97 % más altos, respectivamente, en adultos mayores en comparación con adultos jóvenes. [ 3 ] Por el contrario, los niveles máximos de M-II son un 13 % y la exposición total un 30 % más altos en adultos mayores que en adultos jóvenes. [ 3 ] La semivida de eliminación del ramelteón es de 2,6  horas en adultos mayores. [ 3 ]

Historia

El ramelteón se describió por primera vez en la literatura médica en 2002. [ 9 ] Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en julio de 2005. [ 10 ]

Sociedad y cultura

El ramelteón no tiene potencial de abuso ni de dependencia de drogas y no es una sustancia controlada . [ 28 ]

Investigación

El ramelteón, junto con otros agonistas del receptor de melatonina como la melatonina , se ha reutilizado en ensayos clínicos como tratamiento coadyuvante para episodios maníacos agudos en sujetos con trastorno bipolar . [ 22 ] Sin embargo, la evidencia metaanalítica se basa en muy pocos ensayos y no permite respaldar el uso de agonistas del receptor de melatonina como opciones coadyuvantes para la manía en la práctica clínica, aunque el pequeño tamaño de la muestra no permite descartar su efecto beneficioso. [ 22 ]

Referencias

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