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PTPRU

La fosfatasa de proteína tirosina de tipo receptor PCP-2 (también conocida como PTP-pi, PTP lambda, hPTP-J, PTPRO y PTP psi), es una enzima que en los humanos está codificada po...

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La fosfatasa de proteína tirosina de tipo receptor PCP-2 (también conocida como PTP-pi, PTP lambda, hPTP-J, PTPRO y PTP psi), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PTPRU . [5] [6] [7]

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de la proteína tirosina fosfatasa (PTP). Se sabe que las PTP son moléculas de señalización que regulan una variedad de procesos celulares, incluido el crecimiento celular, la diferenciación, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica. Esta PTP posee una región extracelular, una única región transmembrana y dos dominios catalíticos de tirosina fosfatasa intracelulares en tándem, y por lo tanto representa una PTP de tipo receptor (RPTP). La región extracelular contiene un dominio de antígeno meprina-A5-PTPmu (MAM), un dominio similar a Ig y cuatro repeticiones similares a fibronectina tipo III, y por lo tanto es un miembro de la familia RPTP de tipo R2B. Fue clonada por muchos grupos y recibió diferentes nombres, incluidos PCP-2, [5] PTP pi, [8] PTP lambda, [9] hPTP-J, [10] PTPRO, [6] y PTP psi. [11] Otros RPTP de tipo R2B incluyen PTPRM , PTPRK y PTPRT . El análisis de la estructura genómica de PCP-2 sugiere que es el más distantemente relacionado de los RPTPS de tipo R2B. [12]

Los RPTP son capaces de eliminar fracciones de fosfato de los residuos de tirosina. Aunque la familia R2B de RPTP se caracteriza por tener dos dominios de tirosina fosfatasa en su dominio intracelular, normalmente solo uno es catalíticamente activo. [13] [14] Un estudio de mutación puntual sugiere que solo el primer dominio de fosfatasa de PCP-2 es catalíticamente activo y capaz de desfosforilar β-catenina. [15] Una proteína recombinante con ambos dominios de fosfatasa de PCP-2 también fue capaz de desfosforilar EGFR. [8] Sin embargo, cuando cada uno de los dos dominios catalíticos intracelulares de tirosina fosfatasa se expresan individualmente como proteínas recombinantes y se analizan in vitro utilizando el sustrato artificial ρ-nitrofenol fosfato (pNPP), tanto el primer como el segundo dominio de tirosina fosfatasa intracelular fueron capaces de desfosforilar pNPP. [8]

PTPRU como pseudofosfatasa

La estructura cristalográfica de rayos X del primer dominio de fosfatasa PTPRU (D1) muestra que varias secuencias divergentes en motivos catalíticos clave dan como resultado reordenamientos estructurales que hacen que este dominio sea catalíticamente inactivo. [16] La actividad de fosfatasa para el dominio de fosfatasa PTPRU D1 es indetectable contra una variedad de sustratos fosforilados, y el dominio intracelular PTPRU completo no puede desfosforilar pNPP, lo que sugiere que PTPRU carece por completo de actividad de fosfatasa. [16] Por lo tanto, PTPRU puede clasificarse como una pseudoenzima , en este caso una pseudofosfatasa. [17] A pesar de la falta de actividad catalítica, PTPRU puede unirse a los sustratos del RPTP relacionado, PTPRK. [16] La eliminación de PTPRU de las células epiteliales mamarias MCF10A conduce a una reducción en la fosforilación de la proteína de adhesión celular p120-Catenina , lo que sugiere que la unión de PTPRU puede actuar para secuestrar y proteger las proteínas de la desfosforilación por fosfatasas activas. [16]

Regulación

El ARNm de PCP-2 está regulado por el acetato de miristato de forbol (PMA) o el ionóforo de calcio, el ácido okadaico, el inhibidor de Ras manumicina y el ortovanadato en las células del linfoma T de Jurkat. [10] [18]

Empalme alternativo

Se han informado cuatro variantes de transcripción empalmadas alternativamente, que codifican proteínas distintas. [7]

El examen de secuencias de ADNc de longitud completa de ratón para genes de fosfatasa empalmados alternativamente identificó dos nuevas formas de PTPRU que se prevé que resulten en dos variantes de empalme de PCP-2: una variante anclada de PCP-2, que expresa un dominio extracelular y transmembrana intacto, y una variante de PCP-2 que carecía de un péptido señal, pero codificaba dominios transmembrana y citoplasmático intactos. [19]

Enlace homofílico

Se ha demostrado que el dominio MAM, Ig y el primer dominio de fibronectina III de PCP-2 median la agregación de microesferas in vitro. [9] PCP-2 logra esto uniéndose a otra molécula de PCP-2 en una microesfera fluorescente, conocida como unión homofílica. Sin embargo, PCP-2 no pudo mediar la agregación entre células no adherentes cuando se expresó como una proteína de longitud completa, lo que sugiere que PCP-2 no media la adhesión homofílica en las células. [20] Los dominios MAM e Ig de PCP-2 son capaces de mediar la adhesión débil entre células cuando se intercambian en la proteína PTPrho de tipo salvaje, lo que demuestra que el dominio MAM e Ig pueden mediar la adhesión débil entre células, pero que requieren otros dominios funcionales dentro de PTPrho para mediar la adhesión entre células. [20] El dominio Ig del RPTP R2B, PTPmu, es suficiente para mediar la agregación de microesferas in vitro, [21] por lo tanto, es posible que las construcciones de PCP-2 utilizadas por Cheng y colegas fueran capaces de mediar la agregación de microesferas debido a un dominio Ig funcional en PCP-2. [20] Sin embargo, un dominio Ig funcional por sí mismo no sería suficiente para mediar la adhesión célula-célula. Al igual que otros miembros de la subfamilia, PCP-2 no media la unión heterofílica entre diferentes RPTP R2B. [20]

Regulación de la adhesión dependiente de cadherina

Se localizó PCP-2 en sitios de contacto célula-célula mediante inmunohistoquímica y se demostró que se co-localiza con E-cadherina y cateninas. [10] Se demostró que PCP-2 está asociado con B-catenina (β-catenina) en lisados ​​celulares. [9] [10] y que se une directamente a β-catenina probablemente a través de una secuencia en el dominio yuxtamembrana de PCP-2. [15] [22] Desde entonces se ha demostrado que β-catenina es un sustrato de PCP-2. [15] La actividad de la fosfatasa de PCP-2 antagoniza la transcripción mediada por β-catenina. [23] Una consecuencia de la desfosforilación de β-catenina por PCP-2 es promover la adhesión célula-célula mediada por E-cadherina, reducir la migración celular, [15] y reducir el crecimiento y la transformación celular. [23]

Papel en el desarrollo

Distribución de tejidos

El PCP-2 se expresa en el sistema nervioso del ratón en desarrollo. En concreto, se expresa en la placa del techo y la placa del suelo de la médula espinal en desarrollo entre los días embrionarios (E) 10,5 y 13,5. [24] Al mismo tiempo, se expresa en la zona ventricular del telecéfalo y el rombencéfalo. [24] [25] El PCP-2 también se detectó en la capa nuclear interna en desarrollo de la retina, en el epitelio olfativo de las cavidades nasales y en las cubiertas meníngeas del cerebro. [25] En el sistema nervioso del pollo en desarrollo, el ARNm del PCP-2 se expresa en la línea media ventral del tubo neural y en el límite entre el mesencéfalo y el rombencéfalo, conocido como límite mesencéfalo-rombencéfalo. [11] [26] El ARNm del PCP-2 también se observa en la zona ventricular de la retina neural del pollo en desarrollo. [26]

La PCP-2 se expresa en tejidos no neuronales durante el desarrollo, incluido el primer somita en formación en el pollo, conocido como S2, [11] las células de las fibras del cristalino del ojo, en el esófago, el escleretomo, los riñones, los pulmones, los órganos del esmalte (los primeros dientes incisivos y molares) y los conductos cocleares del oído interno. [24] [25] La expresión de PCP-2 en la mayoría de estos tejidos cambia a lo largo del desarrollo. [25]

PCP-2 se expresa en las neuronas dopaminérgicas mesodiencefálicas (mdDA). [27] Su expresión aquí está regulada por la actividad coordinada del receptor nuclear huérfano Nurr1 que se une al promotor de PCP-2 junto con el factor de transcripción homeobox Pitx3. [27] Tanto Nurr1 como Pitx3 son necesarios para el desarrollo de neuronas mdDA en el cerebro. Esto sugiere que PCP-2 también es un gen importante para el desarrollo de neuronas mdDA. [27]

Función

Utilizando morfolinos para reducir la expresión de la proteína PCP-2 (PTP psi) en embriones de pez cebra, Aerne e Ish-Horowicz demostraron que la PCP-2 era necesaria para la formación de somitas, o segmentos corporales, durante el desarrollo del pez cebra. [28] La reducción de la expresión de PCP-2 resultó en la pérdida de límites entre somitas, acortamiento del eje corporal y alteración de la polaridad anteroposterior dentro de los somitas en desarrollo. Finalmente, se demostró que la PCP-2 reducía la expresión de los genes del reloj de somitogénesis her1, her7 y delta C, lo que sugiere a los autores que la PCP-2 está involucrada en sentido ascendente o en paralelo con la vía de señalización Notch-delta durante el desarrollo del pez cebra. [28]

La PCP-2 se expresa en líneas celulares megacariocíticas. [29] La expresión de la proteína PCP-2 en estas líneas celulares aumenta con la estimulación con PMA. [29] La PCP-2 y el receptor de tirosina quinasa c-Kit interactúan de manera constitutiva en estas células, y se demostró que la PCP-2 se fosforila en tirosina tras la estimulación con el ligando c-Kit, SCF. [29] El tratamiento con oligonucleótidos antisentido de células megacariocíticas para reducir la expresión de la proteína PCP-2 resultó en una reducción significativa en la proliferación de progenitores megacariocíticos. [29]

Papel en el cáncer

Se predice que el PCP-2 es un gen supresor de tumores debido a su expresión reducida en el tejido y las líneas celulares del melanoma . [30]

Interacciones

El PCP-2 interactúa con las siguientes proteínas:

Referencias

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