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PTPRK

La tirosina-proteína fosfatasa kappa de tipo receptor es una enzima que en humanos está codificada por el gen PTPRK . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] PTPRK también se conoce como PTPkappa y P...

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La tirosina-proteína fosfatasa kappa de tipo receptor es una enzima que en humanos está codificada por el gen PTPRK . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] PTPRK también se conoce como PTPkappa y PTPκ.

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las tirosina fosfatasas (PTP). Las tirosina fosfatasas son enzimas que eliminan grupos fosfato de los residuos de tirosina de otras proteínas. Las tirosina quinasas, por su parte, añaden fosfatos a los residuos de tirosina y son las enzimas opuestas a las PTP. Se sabe que las PTP son moléculas de señalización que regulan diversos procesos celulares, como el crecimiento celular, la diferenciación, el ciclo mitótico y la transformación oncogénica .

El gen humano PTPRK se encuentra en el brazo largo del cromosoma 6, una supuesta región supresora de tumores del genoma . [ 8 ]

Durante el desarrollo

El mismo constructo reportero utilizado por Shen y sus colegas, y descrito anteriormente, fue creado por Skarnes et al. durante un cribado para identificar genes importantes en el desarrollo del ratón. [ 9 ] El ratón transgénico se creó combinando un gen reportero de β-galactosidasa (β-gal) con una secuencia señal y el dominio transmembrana de la proteína transmembrana tipo I CD4. Si el transgén se incorporaba a un gen con una secuencia señal, la actividad de β-gal permanecería en el citosol de la célula y, por lo tanto, sería activa. Si el gen reportero se incorporaba a un gen que carecía de una secuencia señal, la actividad de β-gal estaría en el RE, donde perdería su actividad. Este constructo se insertó en el dominio fosfatasa de PTPkappa. [ 10 ] Los ratones generados a partir de estas células ES fueron viables, lo que sugiere que la actividad fosfatasa de PTPkappa no es necesaria para el desarrollo embrionario. [ 9 ] [ 10 ]

Estudios adicionales han sugerido una función para PTPkappa durante el desarrollo del sistema nervioso. PTPkappa promueve el crecimiento de neuritas a partir de neuronas cerebelosas embrionarias y, por lo tanto, podría estar involucrada en la extensión o guía axonal in vivo. [ 11 ] Las neuritas son extensiones de las neuronas que pueden considerarse el equivalente in vitro de los axones y las dendritas. Se demostró que la extensión de neuritas cerebelosas sobre proteínas de fusión PTPkappa purificadas requiere la actividad de Grb2 y MEK1. [ 11 ]

En las células T

También se ha demostrado que PTPkappa regula el desarrollo de células T CD4+ positivas. [ 12 ] Tanto PTPkappa como el gen THEMIS están eliminados en la cepa de rata Long-Evans Cinnamon (LEC), y ambos son necesarios para la deficiencia de células T CD4+ observada en esta cepa de ratas. [ 12 ] [ 13 ] Se demostró que la eliminación de PTPkappa genera inmunodeficiencia de linfocitos T cooperadores en la cepa LEC. [ 14 ]

Al expresar una forma dominante negativa de PTPkappa o al usar ARN de horquilla corta para PTPkappa en células madre derivadas de la médula ósea, se inhibe el desarrollo de las células T CD4(+). [ 15 ] Es probable que PTPkappa regule el desarrollo de las células T regulando positivamente la fosforilación de ERK1/2 a través de la regulación de la fosforilación de MEK1/2 y c-Raf. [ 15 ]

señalización cadherina-catenina

PTPkappa se localiza en los sitios de contacto célula-célula, donde colocaliza y co-inmunoprecipita con β-catenina y plakoglobina/γ-catenina [ 6 ] β-catenina puede ser un sustrato de PTPkappa. [ 6 ] [ 16 ] La presencia de PTPkappa de longitud completa en células de melanoma disminuye el nivel de β-catenina citosólica libre, lo que en consecuencia reduce el nivel de β-catenina nuclear y reduce la expresión de los genes regulados por β-catenina, ciclina D1 y c-myc. [ 17 ] La expresión de PTPkappa de longitud completa en células de melanoma que normalmente carecen de su expresión resulta en una migración y proliferación celular reducidas. Debido a que se ha demostrado que la presencia de PTPkappa en la membrana celular secuestra la β-catenina hacia la membrana plasmática, estos datos sugieren que un mecanismo mediante el cual PTPkappa funciona como supresor tumoral es regulando la localización intracelular de la β-catenina libre. [ 17 ]

Los fragmentos intracelulares de PTPkappa, PΔE y PIC, son catalíticamente activos y también pueden desfosforilar la β-catenina. [ 16 ] La β-catenina fosforilada en tirosina se transloca al núcleo celular y activa la transcripción mediada por TCF para promover la proliferación y migración celular. Mientras que la PTPkappa completa antagoniza la transcripción mediada por TCF, el fragmento PIC la potencia, posiblemente regulando otras proteínas en la transcripción mediada por TCF. [ 16 ] Esto sugiere que la actividad fosfatasa del fragmento PIC se opone a la de la PTPkappa completa. [ 16 ]

La PTPκ interactúa mediante co-inmunoprecipitación con la E-cadherina, la α-catenina y la β-catenina en las células acinares pancreáticas antes de la disolución de las uniones adherentes en un modelo de pancreatitis en ratas. [ 18 ] Los autores sugieren que la presencia de PTPκ en la membrana plasmática, asociada al complejo cadherina/catenina, es importante para el mantenimiento de las uniones adherentes en las células acinares pancreáticas, tal como se sugirió anteriormente en las células de melanoma. [ 18 ]

señalización del EGFR

El uso de ARN de interferencia corto (siRNA) de PTPkappa para reducir la expresión de la proteína PTPkappa en la línea celular epitelial mamaria MCF10A resultó en un aumento de la proliferación celular. [ 19 ] Por el contrario, se demostró que la expresión de PTPkappa reduce la proliferación celular en células de ovario de hámster chino. [ 20 ] El mecanismo propuesto para explicar la influencia de PTPkappa en la proliferación celular es a través de la desfosforilación de EGFR por PTPkappa directamente en las tirosinas 1068 y 1173. La reducción de la expresión de PTPkappa en células CHO con siRNA de PTPkappa aumentó la fosforilación de EGFR. [ 20 ] Por lo tanto, la hipótesis es que PTPkappa funciona como un gen supresor de tumores al desfosforilar e inactivar EGFR. [ 20 ]

Además, se ha demostrado que la glicosilación por N-acetilglucosaminiltransferasa-V (GnT-V) reduce la expresión de PTPkappa de longitud completa, probablemente mediante un aumento de su escisión. [ 21 ] Se ha demostrado que esta glicosilación aberrante aumenta la fosforilación de EGFR en la tirosina 1068, probablemente debido a una expresión reducida de PTPkappa asociada a la membrana plasmática y, por lo tanto, a una desfosforilación reducida mediada por PTPkappa de sus sustratos asociados a la membrana, como EGFR. [ 22 ]

Estructura

PTPkappa posee una región extracelular, una única región transmembrana y dos dominios catalíticos en tándem, y por lo tanto representa una PTP de tipo receptor (RPTP). La región extracelular contiene un dominio meprina-antígeno-PTP mu (MAM), un dominio similar a Ig y cuatro repeticiones similares a fibronectina tipo III. [ 23 ] PTPkappa es un miembro de la subfamilia R2B de RPTP, que incluye RPTPM , RPTPT y RPTPU . PTPkappa comparte la mayor similitud de secuencia con PTPmu y PTPrho.

El análisis de la estructura cristalina del primer dominio fosfatasa de PTPkappa demuestra que comparte muchas características conformacionales con PTPmu, incluyendo una conformación abierta sin impedimentos para el bucle WPD, catalíticamente importante, y un bucle de unión al fosfato para la cisteína del sitio activo (Cys1083). PTPkappa existe como monómero en solución, con la salvedad de que se observan dímeros de PTPkappa dependiendo de la naturaleza del tampón utilizado. [ 24 ]

Empalme alternativo

Se ha descrito el empalme alternativo de los exones 16, 17a y 20a para PTPRK. [ 25 ] Se identificaron dos nuevas formas de PTPRK a partir de secuencias de ADNc de longitud completa de ratón y se predijo que darían lugar a dos variantes de empalme de PTPkappa: una forma secretada de PTPkappa y una forma anclada a la membrana. [ 26 ]

Unión homofílica

PTPkappa media la agregación célula-célula homofílica a través de su dominio extracelular. [ 27 ] PTPkappa solo media la unión entre células que expresan PTPkappa (es decir, homofílicas) y no mediará la agregación celular entre células que expresan PTPkappa, PTPmu o PTPrho (es decir, heterofílicas). [ 28 ] [ 29 ]

Regulación

Proteólisis y N-glicosilación

La proteína PTPkappa de longitud completa es escindida por la furina para generar dos fragmentos escindidos que permanecen asociados en la membrana plasmática: una subunidad extracelular (E) y una subunidad fosfatasa intracelular (P). [ 6 ] [ 23 ] En respuesta a una alta densidad celular o a la entrada de calcio tras la estimulación con trifluoperazina (TFP), la PTPkappa es escindida adicionalmente por ADAM 10 para producir un fragmento extracelular liberado y un fragmento intracelular anclado a la membrana, PΔE. [ 16 ] El fragmento PΔE anclado a la membrana es escindido posteriormente por el complejo gamma secretasa para producir un fragmento liberado de la membrana, PIC, que puede translocarse al núcleo celular, donde es catalíticamente activo. [ 16 ]

Se demostró que la glicosilación del dominio extracelular de PTPkappa ocurre preferentemente en células de cáncer de colon WiDr que sobreexpresan la N-acetilglucosaminil transferasa V (GnT-V). [ 21 ] La sobreexpresión de GnT-V en estas células aumentó la escisión y el desprendimiento del ectodominio de PTPkappa y aumentó la migración de las células WiDr en ensayos de transwell. [ 21 ] Como resultado de la glicosilación de PTPkappa por GnT-V, el EGFR se fosforiló en la tirosina 1068 y se activó, y es probable que sea la causa del aumento de la migración celular observado después de la escisión de PTPkappa. [ 22 ]

La liberación de PTPkappa también puede estar regulada por la presencia de la proteína de unión a galectina-3, como se ha demostrado en células WiDr. [ 30 ] Los autores sugieren que la proporción de la proteína de unión a galectina-3 con respecto a la galectina 3 influye en la escisión y liberación de PTPkappa, aunque no se determinó el mecanismo exacto de cómo estas proteínas regulan la escisión de PTPkappa.

Por especies reactivas de oxígeno en el cáncer

Un mecanismo por el cual la actividad de la tirosina fosfatasa PTPkappa puede verse alterada en el cáncer es a través de la inhibición oxidativa mediada por especies reactivas de oxígeno generadas por peróxido de hidrógeno in vitro o irradiación UV de células de la piel in vivo. [ 31 ] En ensayos libres de células, la presencia de peróxido de hidrógeno reduce la actividad de la tirosina fosfatasa PTPkappa y aumenta la fosforilación de tirosina del EGFR. [ 31 ] La irradiación UV de queratinocitos humanos primarios produce los mismos resultados, a saber, una reducción de la actividad de la tirosina fosfatasa PTPkappa y un aumento de la fosforilación de tirosina del EGFR. La fosforilación del EGFR conduce entonces a la proliferación celular, lo que sugiere que la PTPkappa puede funcionar como un supresor tumoral en el cáncer de piel, además del melanoma. [ 31 ]

Expresión

PTPkappa se expresa en queratinocitos humanos. TGFβ1 es un inhibidor del crecimiento en queratinocitos humanos. La estimulación de la línea celular de queratinocitos humanos cultivada, HaCaT , con TGFβ1 aumenta los niveles de ARNm de PTPkappa (PTPRK) según se analizó mediante Northern blot. [ 32 ] TGFβ1 también aumentó el ARNm y la proteína PTPkappa en líneas celulares mamarias normales y tumorales. [ 19 ] La sobreexpresión de HER2 redujo la expresión de ARNm y proteína PTPkappa. [ 19 ]

Importancia clínica

Melanoma y cáncer de piel

El análisis de la expresión del ARNm de PTPkappa en melanocitos normales y en células y tejidos de melanoma demostró que PTPkappa está regulado a la baja o ausente en el 20% de los casos de melanoma, lo que sugiere que PTPkappa es un gen supresor de tumores en el melanoma. [ 33 ] Se identificó una forma de PTPkappa con una mutación puntual en la cuarta repetición de fibronectina III como un antígeno específico de melanoma reconocido por células T CD4+ en un paciente con melanoma que logró una supervivencia libre de tumor de 10 años después de la resección de ganglios linfáticos. [ 34 ] Esta forma mutada particular de PTPkappa no se identificó en otras 10 líneas celulares de melanoma y, por lo tanto, podría representar una mutación única en un paciente. [ 34 ]

Linfoma

PTPkappa también fue identificado como el supuesto gen supresor de tumores comúnmente eliminado en los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC). [ 35 ]

Se observó una regulación negativa de PTPkappa tras la infección de células de linfoma de Hodgkin por el virus de Epstein-Barr (VEB). [ 36 ]

Cáncer colorrectal

Utilizando un cribado genético basado en transposones, los investigadores descubrieron que la alteración del gen PTPRK en el epitelio del tracto gastrointestinal daba lugar a una lesión intestinal, clasificada como neoplasia intraepitelial, adenocarcinoma o adenoma. [ 37 ]

Cáncer de pulmón

Se demostró mediante RT-PCR que el ARNm de PTPRK se redujo significativamente en líneas celulares derivadas de cáncer de pulmón humano. [ 38 ]

Cáncer de próstata

También se ha demostrado que la PTPRK se regula negativamente en respuesta a la estimulación con andrógenos en células de cáncer de próstata humanas LNCaP. [ 39 ] El mecanismo por el cual la PTPRK se regula negativamente es a través de la expresión de un microARN, miR-133b, que se regula positivamente en respuesta a la estimulación con andrógenos. [ 39 ]

Cáncer de mama

Los pacientes con expresión reducida del transcrito PTPRK tienen tiempos de supervivencia más cortos en el cáncer de mama y son más propensos a tener metástasis o a morir a causa de esta enfermedad. [ 40 ] En un modelo experimental de cáncer de mama, se redujo la expresión de PTPRK en líneas celulares de cáncer de mama con ribozimas PTPRK. [ 40 ] En estas células, la adhesión al matrigel, la migración transwell y el crecimiento celular aumentaron tras la reducción de la expresión de PTPRK, lo que respalda nuevamente la función de PTPRK como supresor tumoral. [ 40 ]

Glioma

Assem y colegas identificaron eventos de pérdida de heterocigosidad (LOH) en muestras de glioma maligno, e identificaron PTPRK como un gen candidato significativo en una región LOH. [ 41 ] Se observó una correlación significativa entre la presencia de mutaciones de PTPRK y un tiempo de supervivencia corto del paciente. [ 41 ] Se amplificó PTPRK a partir de ADNc tumoral para confirmar la LOH observada. En estas muestras, se observaron 6 mutaciones diferentes, dos de las cuales (una en cada dominio de fosfatasa) alteraron la actividad enzimática de PTPRK. [ 42 ] La expresión de PTPkappa de tipo silvestre en células U87-MG y U251-MG resultó en una reducción en la proliferación, migración e invasión celular. [ 42 ] Sin embargo, la expresión de las variantes de PTPkappa con mutaciones en los dominios de fosfatasa aumentó la proliferación, migración e invasión celular, lo que respalda un papel para la participación de las variantes mutadas de PTPkappa en la tumorigenicidad. [ 42 ]

En desarrollo

La hibridación in situ localizó el ARNm de PTPkappa en el cerebro, pulmón, músculo esquelético, corazón, placenta, hígado, riñón e intestinos durante el desarrollo. [ 43 ] También se encontró que PTPkappa se expresa en la retina en desarrollo, en células progenitoras radiales positivas para nestina y, posteriormente en el desarrollo, en la capa de células ganglionares, la capa plexiforme interna y los segmentos externos de los fotorreceptores. [ 44 ] La proteína PTPkappa también se observa en células progenitoras neurales y células gliales radiales del colículo superior del ratón en desarrollo. [ 45 ]

En el cerebro de la rata adulta, el ARNm de PTPkappa se expresa en gran medida en regiones cerebrales con plasticidad y crecimiento celular, como el bulbo olfatorio, el hipocampo y la corteza cerebral. [ 23 ] También se observa ARNm de PTPkappa en el cerebelo del ratón adulto. [ 25 ]

Utilizando un gen reportero de β-galactosidasa (β-gal) insertado en el dominio de fosfatasa del gen PTPkappa murino (PTPRK), Shen y colegas determinaron el patrón de expresión detallado de PTPRK endógeno. [ 10 ] Se observó actividad de β-gal en muchas áreas del prosencéfalo adulto, incluidas las capas II y IV, y en menor medida en la capa VI de la corteza. También se observó actividad de β-gal en las dendritas apicales de las células piramidales corticales, la capa granular de los bulbos olfatorios y olfatorios accesorios, el hipotálamo anterior, el núcleo paraventricular y en las capas granular y piramidal del giro dentado y las regiones CA 1-3 del hipocampo. [ 10 ] En el mesencéfalo, se observó β-gal en el núcleo subtalámico, los colículos superior e inferior y en el núcleo rojo. También se observó actividad de β-gal en la retina neural, en la capa nuclear interna y en las pequeñas células ganglionares de la capa de células ganglionares. [ 10 ]

Interacciones

Se ha demostrado que PTPRK interactúa con:

Referencias

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Lecturas adicionales

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