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Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas

Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF-R ) son receptores de tirosina quinasa de la superficie celular para miembros de la familia del factor de c...

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Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF-R ) son receptores de tirosina quinasa de la superficie celular para miembros de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Las subunidades PDGF -A y -B son factores importantes que regulan la proliferación celular , la diferenciación celular , el crecimiento celular , el desarrollo y muchas enfermedades, incluido el cáncer . [ 2 ] Existen dos formas del PDGF-R, alfa y beta, cada una codificada por un gen diferente. [ 3 ] Dependiendo del factor de crecimiento al que se une, el PDGF-R se homo- o heterodimeriza. [ 4 ]

Mecanismo de acción

La familia PDGF consta de PDGF-A , -B, -C y -D, que forman homodímeros o heterodímeros ( PDGF-AA, -AB, -BB, -CC, -DD). Los cuatro PDGF son inactivos en sus formas monoméricas . Los PDGF se unen a los receptores de tirosina quinasa PDGF receptor-α y -β. Estas dos isoformas del receptor se dimerizan al unirse al dímero de PDGF, dando lugar a tres posibles combinaciones de receptores: -αα, -ββ y -αβ. ​​La región extracelular del receptor consta de cinco dominios similares a inmunoglobulinas , mientras que la parte intracelular es un dominio de tirosina quinasa . Los sitios de unión del ligando de los receptores se localizan en los tres primeros dominios similares a inmunoglobulinas. PDGF-CC interactúa específicamente con PDGFR-αα y -αβ, pero no con -ββ, y por lo tanto se asemeja a PDGF-AB. El PDGF-DD se une al PDGFR-ββ con alta afinidad y al PDGFR-αβ en menor medida, por lo que se considera específico para el PDGFR-ββ. El PDGF-AA se une únicamente al PDGFR-αα, mientras que el PDGF-BB es el único PDGF que puede unirse a las tres combinaciones de receptores con alta afinidad. [ 5 ]

La dimerización es un requisito previo para la activación de la quinasa . La activación de la quinasa se visualiza como la fosforilación de tirosina de las moléculas receptoras, que ocurre entre las moléculas receptoras dimerizadas ( transfosforilación ). Junto con la dimerización y la activación de la quinasa, las moléculas receptoras experimentan cambios conformacionales que permiten que una actividad quinasa basal fosforile un residuo de tirosina crítico , "desbloqueando" así la quinasa, lo que conduce a una actividad enzimática completa dirigida hacia otros residuos de tirosina en las moléculas receptoras, así como hacia otros sustratos para la quinasa. La expresión de ambos receptores y de cada uno de los cuatro PDGF está bajo control independiente, lo que confiere al sistema PDGF/PDGFR una gran flexibilidad. Los diferentes tipos celulares varían considerablemente en la proporción de isoformas de PDGF y PDGFR expresados. Diferentes estímulos externos, como la inflamación , el desarrollo embrionario o la diferenciación, modulan la expresión de los receptores celulares, permitiendo la unión de algunos PDGF pero no de otros. Además, algunas células muestran solo una de las isoformas de PDGFR, mientras que otras expresan ambas isoformas, simultáneamente o por separado.

Dominios estructurales del PDGFR

Péptido señal : El péptido señal del PDGFRα consta de 23 aminoácidos, mientras que el péptido señal del PDGFRβ contiene 32 aminoácidos.

Dominio extracelular : Comprende cinco dominios similares a inmunoglobulinas (D1-D5), cada uno con dos capas de láminas β antiparalelas. Posee múltiples sitios de glicosilación (8 en PDGFRα, 11 en PDGFRβ).

Hélice transmembrana : Un único segmento transmembrana (≈25 aminoácidos) que transmite señales conformacionales extracelulares a la región intracelular.

Segmento yuxtamembrana : Un segmento de aproximadamente 40 aminoácidos entre la hélice transmembrana y el dominio quinasa, involucrado en la autoinhibición de la quinasa.

Dominio quinasa : Contiene una inserción de quinasa que lo divide en quinasa dividida I y quinasa dividida II. Tiene actividad fosfoquinasa e incluye sitios de autofosforilación. [ 6 ]

Cola C-terminal : Rica en serina y treonina, fundamental para la ubiquitinación y la regulación negativa del receptor. [ 7 ]

Interacción con moléculas de transducción de señales

Los sitios de fosforilación de tirosina en los receptores de factores de crecimiento cumplen dos funciones principales: controlar el estado de actividad de la quinasa y crear sitios de unión para moléculas de transducción de señales posteriores , que en muchos casos también son sustratos de la quinasa. La segunda parte del dominio de tirosina quinasa en el receptor PDGFβ está fosforilada en Tyr-857, y los receptores mutantes que presentan fenilalanina en esta posición tienen una actividad quinasa reducida. Por lo tanto, se le ha asignado a Tyr-857 un papel en la regulación positiva de la actividad quinasa. [ 8 ] Se han identificado sitios de fosforilación de tirosina involucrados en la unión de moléculas de transducción de señales en el dominio yuxtamembrana , el inserto de la quinasa y en la cola C-terminal en el receptor PDGFβ. El residuo de tirosina fosforilado y, en general, tres residuos de aminoácidos C-terminales adyacentes forman sitios de unión específicos para moléculas de transducción de señales. La unión a estos sitios implica segmentos conservados comunes, denominados dominio de homología Src (SH) 2 y/o dominios de unión a fosfotirosina (PTB). La especificidad de estas interacciones parece ser muy alta, ya que los receptores mutantes que presentan residuos de fenilalanina en uno o varios de los diferentes sitios de fosforilación generalmente carecen de la capacidad de unirse a la molécula de transducción de señales objetivo. Las moléculas de transducción de señales están equipadas con diferentes actividades enzimáticas o son moléculas adaptadoras, que en algunos casos, pero no en todos, se encuentran en complejos con subunidades que poseen actividad catalítica. Tras la interacción con el receptor activado, las actividades catalíticas se regulan positivamente, mediante fosforilación de tirosina u otros mecanismos, generando una señal que puede ser única para cada tipo de molécula de transducción de señales.

El examen de las diferentes cascadas de señalización inducidas por las RTK estableció las vías Ras/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), PI-3 quinasa y fosfolipasa-γ (PLCγ) como mediadores descendentes clave de la señalización de PDGFR. [ 9 ] [ 10 ] Además, se ha establecido que la activación de STAT3 dependiente de especies reactivas de oxígeno (ROS) es un mediador descendente clave de la señalización de PDGFR en las células del músculo liso vascular. [ 11 ]

vía MAPK

La proteína adaptadora Grb2 forma un complejo con Sos a través del dominio SH3 de Grb2 . Grb2 (o el complejo Grb2/Sos) es reclutado a la membrana por la unión del dominio SH2 de Grb2 a SHP2 unido a PDGFR activado (también conocido como PTPN11 , un PTP citosólico ), lo que permite la interacción con Ras y el intercambio de GDP por GTP en Ras . Mientras que la interacción entre Grb2 y PDGFR ocurre a través de la interacción con la proteína SHP2, Grb2 en cambio se une a EGFR activado a través de Shc , otra proteína adaptadora que forma un complejo con muchos receptores a través de su dominio PTB . [ 12 ] Una vez activado, Ras interactúa con varias proteínas, a saber, Raf. Raf activado estimula la MAPK-quinasa (MAPKK o MEK) fosforilando un residuo de serina en su bucle de activación . La MAPKK fosforila la MAPK (ERK1/2) en los residuos T e Y del bucle de activación, lo que conduce a su activación. La MAPK activada fosforila diversos sustratos citoplasmáticos, así como factores de transcripción, cuando se transloca al núcleo. Se ha descubierto que los miembros de la familia MAPK regulan diversas funciones biológicas mediante la fosforilación de moléculas diana específicas (como factores de transcripción, otras quinasas, etc.) ubicadas en la membrana celular, el citoplasma y el núcleo, contribuyendo así a la regulación de diferentes procesos celulares como la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y las respuestas inmunitarias .

vía PI3K

La fosfolípido quinasa de clase IA, PI-3 quinasa, es activada por la mayoría de los RTK. De manera similar a otras proteínas que contienen dominios SH2, la PI-3 quinasa forma un complejo con sitios PY en los receptores activados. La función principal de la activación de PI3K es la generación de PIP3, que actúa como segundo mensajero para activar las tirosina quinasas Btk e Itk, las serina/treonina quinasas PDK1 y Akt (PKB). Las principales funciones biológicas de la activación de Akt se pueden clasificar en tres categorías: supervivencia, proliferación y crecimiento celular. También se sabe que Akt está implicada en varios tipos de cáncer, en particular el de mama. La PLCγ es reclutada inmediatamente por un RTK activado mediante la unión de sus dominios SH2 a los sitios de fosfotirosina del receptor. Tras la activación, la PLCγ hidroliza su sustrato PtdIns(4,5)P2 y forma dos segundos mensajeros: diacilglicerol e Ins(1,4,5)P3. El Ins(1,4,5)P3 estimula la liberación de Ca2+ de las reservas intracelulares. El Ca2+ se une a la calmodulina, que posteriormente activa una familia de quinasas de proteínas dependientes de calmodulina (CamKs). Además, tanto el diacilglicerol como el Ca2+ activan miembros de la familia PKC. Los segundos mensajeros generados por la hidrólisis de PtdIns(4,5)P2 estimulan diversos procesos intracelulares como la proliferación, la angiogénesis y la motilidad celular.

Vía de señalización PDGF/PDGFR en la enfermedad

Vía de señalización PDGF/PDGFR en enfermedades La vía de señalización PDGF/PDGFR desempeña un papel crucial en el desarrollo normal. En organismos adultos, la expresión de los ligandos PDGF y los receptores PDGFR, así como la activación de la cascada de señalización PDGF/PDGFR, están estrictamente reguladas a nivel molecular. La activación desregulada o aumentada de esta vía, más allá de su función fisiológica bien establecida en la reparación de heridas, se ha relacionado con diversas patologías, como el cáncer, los trastornos fibróticos y la aterosclerosis.

Función en la cicatrización de heridas

El PDGF es reconocido como un mediador clave de la cicatrización de heridas, un proceso complejo que generalmente se divide en tres fases secuenciales: respuesta inflamatoria, formación de tejido de granulación y maduración del tejido cicatricial. Tras una lesión tisular, las plaquetas activadas liberan grandes cantidades de PDGF desde sus gránulos α al microambiente de la herida. El PDGF contribuye a la reparación temprana de la herida reclutando células inflamatorias (como los neutrófilos) y células reparadoras de tejido al sitio de la lesión. También estimula la producción de moléculas vasodilatadoras, incluyendo la prostaciclina I2 (PGI2) y la prostaglandina E2 (PGE2), que inducen hiperemia local y favorecen la cicatrización del tejido. Durante la formación del tejido de granulación, el PDGF promueve principalmente la migración y proliferación de fibroblastos, que sintetizan y depositan componentes de la matriz extracelular (MEC), incluyendo colágeno, en el sitio de la herida. En la formación de cicatrices, el PDGF actúa como factor quimiotáctico para neutrófilos, monocitos, fibroblastos y células musculares lisas, guiando su migración hacia la interfaz de la herida y promoviendo su diferenciación, proliferación y producción de matriz extracelular (MEC). Además, el PDGF inhibe la degradación del tejido conectivo y prolonga la supervivencia de las células productoras de MEC, ejerciendo así un efecto estimulante selectivo sobre el crecimiento del tejido conectivo durante la maduración de la cicatriz.

Papel en el cáncer

La sobreexpresión de ligandos de PDGF o receptores PDGFR se ha reportado frecuentemente en diversos tipos de tumores humanos. Los PDGF pueden promover la proliferación, diferenciación y migración de células tumorales a través de mecanismos de señalización autocrinos (que actúan sobre la misma célula que los secreta) o paracrinos (que actúan sobre células adyacentes). Además, se han identificado mutaciones o reordenamientos genéticos que involucran a los PDGFR como impulsores de la activación aberrante de quinasas, lo que contribuye a la tumorigénesis. La angiogénesis —la formación de nuevos vasos sanguíneos— está estrechamente relacionada con el crecimiento, la invasión y la metástasis tumoral. Los tumores dependen de los vasos sanguíneos para obtener nutrientes y oxígeno, mientras que las células cancerosas utilizan el sistema vascular para diseminarse a tejidos distantes. Como potente factor angiogénico, el PDGF desempeña un papel fundamental en la maduración vascular y el reclutamiento de pericitos (células de soporte que estabilizan los vasos sanguíneos). El PDGF también puede promover indirectamente la angiogénesis al inducir a los pericitos a producir y secretar factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Por lo tanto, la inhibición de la vía de señalización PDGF/PDGFR para bloquear la angiogénesis tumoral es un área destacada de investigación y desarrollo terapéutico en el tratamiento del cáncer.

Función en las enfermedades fibróticas

La activación de la vía de señalización PDGF/PDGFR se asocia comúnmente con la patogénesis de enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis hepática, fibrosis pulmonar y fibrosis renal. Fibrosis hepática: PDGF funciona como un mitógeno clave para las células estrelladas hepáticas (CEH), un tipo celular fundamental en la fibrogénesis hepática. La activación de las CEH es un paso crítico en el desarrollo de la fibrosis hepática: las CEH activadas se transforman en un fenotipo similar al de los miofibroblastos y secretan grandes cantidades de matriz extracelular (MEC). La acumulación excesiva de MEC conduce a la formación de tejido cicatricial fibroso, y se ha demostrado que PDGF promueve la activación, proliferación y capacidad de producción de MEC de las CEH.

Fibrosis pulmonar: Las lesiones pulmonares causadas por diversos factores (como infecciones, toxinas o procesos autoinmunes) pueden progresar a fibrosis pulmonar. El PDGF contribuye a este proceso estimulando la proliferación de fibroblastos, regulando la síntesis y degradación de la matriz extracelular (MEC) e induciendo a los fibroblastos a producir colagenasa, una enzima que provoca la fragmentación y desorganización del colágeno. El PDGF también recluta neutrófilos y macrófagos al tejido pulmonar lesionado, promoviendo la liberación de citocinas y mediadores proinflamatorios que exacerban la inflamación e impulsan la remodelación fibrótica.

Fibrosis renal: Las enfermedades fibroproliferativas renales progresivas, incluyendo la nefropatía por IgA y la glomerulonefritis membranoproliferativa, se caracterizan por la proliferación de células mesangiales y la acumulación excesiva de matriz extracelular (MEC) en los glomérulos. En riñones adultos normales, la expresión de PDGF y sus receptores es baja, pero sus niveles aumentan significativamente durante el desarrollo renal y en el contexto de la fibrosis renal. Se ha demostrado que las células mesangiales renales expresan ARNm de PDGF-B y secretan homodímeros de PDGF-BB in vitro. El PDGFRβ se expresa constitutivamente en las células mesangiales, y la vía de señalización PDGF-BB/PDGFRββ desempeña un papel fundamental en la promoción de la proliferación, migración y secreción de MEC de las células mesangiales, procesos clave que contribuyen al desarrollo de la fibrosis renal.

Véase también

Referencias

  1. ↑ PDB : 3MJG ​;Shim AH, Liu H, Focia PJ, Chen X, Lin PC, He X (junio de 2010). "Estructuras de un complejo factor de crecimiento derivado de plaquetas/propéptido y un complejo factor de crecimiento derivado de plaquetas/receptor" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (25): 11307– 12. Bibcode : 2010PNAS..10711307H . doi : 10.1073/pnas.1000806107 . PMC 2895058. PMID 20534510 .  ; renderizado usando PyMOL .
  2. ↑ Williams LT (marzo de 1989). "Transducción de señales por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas". Science . 243 (4898): 1564–70 . Bibcode : 1989Sci...243.1564W . doi : 10.1126/science.2538922 . PMID 2538922 . 
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  12. ↑ Schlessinger, J. Proteínas de señalización SH2/SH3. Curr. Op. Gen. Dev. 1994, 4 (1):25-30.