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factor de crecimiento derivado de plaquetas

El factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ) es uno de los numerosos factores de crecimiento que regulan el crecimiento y la división celular . En particular, el PDGF...

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El factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ) es uno de los numerosos factores de crecimiento que regulan el crecimiento y la división celular . En particular, el PDGF desempeña un papel importante en la formación de vasos sanguíneos , el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de tejido vascular preexistente, la mitogénesis (proliferación) de células mesenquimales como fibroblastos, osteoblastos, tenocitos, células musculares lisas vasculares y células madre mesenquimales, así como la quimiotaxis (migración dirigida) de células mesenquimales. El factor de crecimiento derivado de plaquetas es una glicoproteína dimérica que puede estar compuesta por dos subunidades A (PDGF-AA), dos subunidades B (PDGF-BB) o una de cada una (PDGF-AB).

El PDGF [ 1 ] [ 2 ] es un potente mitógeno para células de origen mesenquimal , incluyendo fibroblastos , células musculares lisas y células gliales . Tanto en ratones como en humanos, la red de señalización del PDGF consta de cinco ligandos, PDGF-AA a -DD (incluyendo -AB), y dos receptores, PDGFRalfa y PDGFRbeta. Todos los PDGF funcionan como homodímeros secretados unidos por enlaces disulfuro, pero solo PDGFA y B pueden formar heterodímeros funcionales.

Aunque el PDGF se sintetiza, [ 3 ] se almacena (en los gránulos alfa de las plaquetas ), [ 4 ] y es liberado por las plaquetas tras su activación, también es producido por otras células, incluidas las células del músculo liso, los macrófagos activados y las células endoteliales. [ 5 ]

El PDGF recombinante se utiliza en medicina para ayudar a curar úlceras crónicas , enfermedades de la superficie ocular y en cirugía ortopédica y periodoncia como alternativa al autoinjerto óseo para estimular la regeneración y reparación ósea.

Tipos y clasificación

Existen cinco isoformas diferentes de PDGF que activan la respuesta celular a través de dos receptores distintos. Los ligandos conocidos incluyen: PDGF-AA ( PDGFA ), -BB ( PDGFB ), -CC ( PDGFC ), -DD ( PDGFD ) y -AB (un heterodímero de PDGFA y PDGFB ) . Estos ligandos interactúan con los dos monómeros del receptor tirosina quinasa , PDGFRα ( PDGFRA ) y -Rβ ( PDGFRB ). [ 6 ] La familia PDGF también incluye otros miembros, como la subfamilia VEGF . [ 7 ]

Mecanismos

El receptor para PDGF, PDGFR, se clasifica como un receptor tirosina quinasa (RTK), un tipo de receptor de superficie celular . Se han identificado dos tipos de PDGFR: PDGFR de tipo alfa y PDGFR de tipo beta. [ 8 ] El tipo alfa se une a PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB, mientras que el PDGFR de tipo beta se une con alta afinidad a PDGF-BB y PDGF-AB. [ 9 ] El PDGF se une al bolsillo de unión del ligando del PDGFR ubicado dentro del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina. [ 10 ] Tras la activación por PDGF, estos receptores se dimerizan y se "activan" mediante la autofosforilación de varios sitios en sus dominios citosólicos , que sirven para mediar la unión de cofactores y posteriormente activar la transducción de señales , por ejemplo, a través de la vía PI3K o a través de la activación de la vía STAT3 mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS) . [ 11 ] Los efectos posteriores de esto incluyen la regulación de la expresión génica y el ciclo celular . El papel de PI3K ha sido investigado por varios laboratorios. Los datos acumulados sugieren que, si bien esta molécula es, en general, parte del complejo de señalización del crecimiento, juega un papel más profundo en el control de la migración celular. [ 12 ] Las diferentes isoformas del ligando tienen afinidades variables por las isoformas del receptor, y las isoformas del receptor pueden formar heterodímeros u homodímeros de manera variable. Esto conduce a la especificidad de la señalización posterior. Se ha demostrado que el oncogén sis se deriva del gen de la cadena B de PDGF . PDGF-BB es el ligando de mayor afinidad para PDGFR-beta; PDGFR-beta es un marcador clave de la activación de las células estrelladas hepáticas en el proceso de fibrogénesis .

Función

Los PDGF son mitogénicos durante las primeras etapas del desarrollo, impulsando la proliferación del mesénquima indiferenciado y algunas poblaciones progenitoras . Durante las etapas de maduración posteriores, la señalización de PDGF se ha implicado en la remodelación tisular y la diferenciación celular, y en eventos inductivos involucrados en la formación de patrones y la morfogénesis. Además de impulsar la proliferación mesenquimal, se ha demostrado que los PDGF dirigen la migración, diferenciación y función de una variedad de tipos celulares mesenquimales y migratorios especializados, tanto durante el desarrollo como en el animal adulto. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Otros factores de crecimiento en esta familia incluyen los factores de crecimiento endotelial vascular B y C (VEGF-B, VEGF-C) [ 16 ] [ 17 ] que son activos en la angiogénesis y el crecimiento de células endoteliales, y el factor de crecimiento placentario (PlGF) que también es activo en la angiogénesis. [ 18 ]

El PDGF participa en el desarrollo embrionario , la proliferación celular, la migración celular y la angiogénesis . [ 19 ] La sobreexpresión de PDGF se ha relacionado con varias enfermedades como la aterosclerosis , los trastornos fibróticos y las neoplasias malignas. Su síntesis se produce debido a estímulos externos como la trombina, la baja tensión de oxígeno u otras citocinas y factores de crecimiento. [ 20 ]

El PDGF es un elemento necesario en la división celular de los fibroblastos , un tipo de célula del tejido conectivo especialmente frecuente en la cicatrización de heridas. [ 20 ] En esencia, los PDGF permiten que una célula omita los puntos de control G1 para dividirse. [ 21 ] Se ha demostrado que en monocitos-macrófagos y fibroblastos, la administración exógena de PDGF estimula la quimiotaxis, la proliferación y la expresión génica, e incrementa significativamente la afluencia de células inflamatorias y fibroblastos, acelerando la formación de matriz extracelular y colágeno y, por lo tanto, reduciendo el tiempo necesario para que se produzca el proceso de cicatrización. [ 22 ]

En términos de diferenciación osteogénica de células madre mesenquimales, al comparar PDGF con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que también está implicado en la estimulación del crecimiento, proliferación y diferenciación celular, [ 23 ] se demostró que las MSC tienen una diferenciación osteogénica más fuerte en células formadoras de hueso cuando son estimuladas por el factor de crecimiento epidérmico (EGF) que por PDGF. Sin embargo, al comparar las vías de señalización entre ellos revela que la vía PI3K es activada exclusivamente por PDGF, sin que EGF tenga efecto. La inhibición química de la vía PI3K en células estimuladas por PDGF anula el efecto diferencial entre los dos factores de crecimiento y, de hecho, le da a PDGF una ventaja en la diferenciación osteogénica. [ 23 ] Wortmannin es un inhibidor específico de PI3K, y el tratamiento de células con Wortmannin en combinación con PDGF resultó en una diferenciación osteoblástica mejorada en comparación con solo PDGF, así como en comparación con EGF. [ 23 ] Estos resultados indican que la adición de Wortmannin puede aumentar significativamente la respuesta de las células hacia un linaje osteogénico en presencia de PDGF, y por lo tanto podría reducir la necesidad de concentraciones más altas de PDGF u otros factores de crecimiento, lo que hace que el PDGF sea un factor de crecimiento más viable para la diferenciación osteogénica que otros factores de crecimiento más costosos que se utilizan actualmente en el campo, como BMP2. [ 24 ]

También se sabe que el PDGF mantiene la proliferación de las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC). [ 25 ] [ 26 ] También se ha demostrado que el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) activa una vía de señalización que regula positivamente los receptores de PDGF en las OPC. [ 27 ]

Historia

El PDGF fue uno de los primeros factores de crecimiento caracterizados, [ 28 ] y ha permitido comprender el mecanismo de muchas vías de señalización de factores de crecimiento . La primera proteína dominante negativa modificada genéticamente se diseñó para inhibir el PDGF [ 29 ].

Medicamento

El PDGF recombinante se utiliza para ayudar a curar úlceras crónicas y en cirugía ortopédica y periodoncia para estimular la regeneración y reparación ósea. [ 30 ] El PDGF puede ser beneficioso cuando se usa solo o especialmente en combinación con otros factores de crecimiento para estimular la curación de tejidos blandos y duros (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Investigación

Al igual que muchos otros factores de crecimiento que se han relacionado con enfermedades, el PDGF y sus receptores han generado un mercado para los antagonistas de receptores utilizados en el tratamiento de enfermedades. Dichos antagonistas incluyen (pero no se limitan a) anticuerpos específicos que se dirigen a la molécula de interés y que actúan únicamente de forma neutralizante. [ 31 ]

El oncogén "c-Sis" se deriva del PDGF. [ 26 ] [ 32 ]

Se ha demostrado que la disminución relacionada con la edad del receptor de PDGF en las células beta de los islotes previene la proliferación de estas células tanto en células animales como humanas, y su reexpresión desencadenó la proliferación de las células beta y corrigió la regulación de la glucosa mediante la secreción de insulina. [ 33 ] [ 34 ]

Un parche biológico de PDGF no viral puede regenerar hueso dañado o faltante mediante la administración de ADN en nanopartículas directamente a las células a través de genes. Entre sus posibles usos se incluyen la reparación de fracturas óseas, la corrección de defectos craneofaciales y la mejora de implantes dentales. El parche emplea una plataforma de colágeno sembrada con partículas que contienen los genes necesarios para la producción de hueso. En experimentos, se observó que el nuevo hueso cubrió completamente las heridas del cráneo en animales de prueba y estimuló el crecimiento de células estromales de médula ósea humana . [ 35 ] [ 36 ]

Se ha demostrado que la adición de PDGF en momentos específicos estabiliza la vasculatura en andamios de colágeno- glicosaminoglicanos . [ 37 ]

miembros de la familia

Los genes humanos que codifican proteínas que pertenecen a la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluyen:

Véase también

Referencias

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