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Receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas

El receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas , también denominado CD140a , es un receptor ubicado en la superficie de una amplia gama de tipos celulares. La pro...

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El receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas , también denominado CD140a , es un receptor ubicado en la superficie de una amplia gama de tipos celulares. La proteína está codificada en humanos por el gen PDGFRA . Este receptor se une a ciertas isoformas de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y, por lo tanto, se activa estimulando vías de señalización celular que desencadenan respuestas como el crecimiento y la diferenciación celular . El receptor es fundamental para el desarrollo embrionario de ciertos tejidos y órganos, y para su mantenimiento, particularmente los tejidos hematológicos , a lo largo de la vida. Las mutaciones en PDGFRA se asocian con una variedad de neoplasias clínicamente significativas , especialmente las de la clase de neoplasias malignas con hipereosinofilia clonal , así como con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

Estructura general

Este gen codifica una tirosina quinasa receptora típica , una proteína transmembrana compuesta por un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un dominio intracelular de tirosina quinasa. La masa molecular de la proteína PDGFRα madura y glicosilada es de aproximadamente 170 kDa. Esta proteína actúa como receptor de tirosina quinasa de superficie celular para miembros de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas.

Modos de activación

La activación de PDGFRA requiere la desrepresión de la actividad quinasa del receptor. El ligando de PDGFRα (PDGF) logra esto durante el ensamblaje de un dímero de PDGFRα . Cuatro de las cinco isoformas de PDGF activan PDGFRα ( PDGF-A , PDGF-B , PDGF-AB y PDGF-C ). El receptor activado se autofosforila y fosforila otras proteínas, activando así vías de señalización intracelular que desencadenan respuestas celulares como la migración y la proliferación.

También existen modos independientes de PDGF de desreprimir la actividad quinasa de PDGFRα y, por lo tanto, activarla. Por ejemplo, forzando a PDGFRα a estar muy cerca unos de otros mediante sobreexpresión o con anticuerpos dirigidos contra el dominio extracelular. Alternativamente, las mutaciones en el dominio quinasa que estabilizan una conformación quinasa activa dan como resultado una activación constitutiva . Finalmente, los factores de crecimiento fuera de la familia PDGF (no-PDGF) activan PDGFRα indirectamente. [ 5 ] Los no-PDGF se unen a sus propios receptores que desencadenan eventos intracelulares que desreprimen la actividad quinasa de los monómeros de PDGFRα. Los eventos intracelulares por los cuales los no-PDGF activan indirectamente PDGFRα incluyen el aumento de especies reactivas de oxígeno que activan las quinasas de la familia Src , que fosforilan PDGFRα.

El modo de activación determina la duración de la actividad del PDGFRα. El modo mediado por PDGF, que dimeriza el PDGFRα, acelera la internalización y degradación del PDGFRα activado, de modo que la vida media del PDGFRα activado por PDGF es de aproximadamente 5 min. [ 6 ] [ 7 ] La activación duradera del PDGFRα (vida media superior a 120 min) se produce cuando se activan los monómeros de PDGFRα. [ 8 ]

Función en fisiología/patología

La importancia de PDGFRA durante el desarrollo es evidente por la observación de que la mayoría de los ratones que carecen de un gen Pdgfra funcional desarrollan una plétora de defectos embrionarios, algunos de los cuales son letales; los ratones mutantes presentan defectos en los glomérulos renales debido a una falta de células mesangiales , pero también sufren un defecto sanguíneo mal definido caracterizado por trombocitopenia , una tendencia hemorrágica y anemia grave que podría deberse a la pérdida de sangre. Los ratones mueren al nacer o poco antes. [ 9 ] PDGF-A y PDGF-C parecen ser los activadores importantes de PDGFRα durante el desarrollo porque los ratones que carecen de genes funcionales para ambos ligandos activadores de PDGFRA, es decir, los ratones doblemente nulos Pdgfa / Pdgfc- muestran defectos similares a los ratones nulos Pdgra . [ 10 ] Los ratones modificados genéticamente para expresar un receptor mutante PDGFRα activado constitutivamente (es decir, continuamente) desarrollan fibrosis en la piel y múltiples órganos internos. [ 11 ] Los estudios sugieren que PDGFRA desempeña funciones fundamentales en el desarrollo y la función de los tejidos mesodérmicos , por ejemplo, células sanguíneas, tejido conectivo y células mesangiales.

Importancia clínica

mutaciones del gen PDGFRA

Células mieloides y linfoides

Las mutaciones somáticas que causan la fusión del gen PDGFRA con otros genes ocurren en las células madre hematopoyéticas y provocan una neoplasia hematológica perteneciente a la clase de neoplasias malignas de hipereosinofilia clonal . Estas mutaciones crean genes fusionados que codifican proteínas quiméricas con actividad tirosina quinasa derivada de PDGFRA continua . De este modo, estimulan continuamente el crecimiento y la proliferación celular, lo que conduce al desarrollo de leucemias , linfomas y síndromes mielodisplásicos comúnmente asociados a la hipereosinofilia y, por lo tanto, considerados un subtipo de eosinofilia clonal. En la más frecuente de estas mutaciones, el gen PDGFRA del cromosoma 4 humano, en la posición q12 (denominada 4q12), se fusiona con el gen FIP1L1 , también ubicado en la posición 4q12. Esta fusión intersticial (es decir, en el mismo cromosoma) crea un gen de fusión FIP1L1 - PDGFRA , con la consiguiente pérdida de material genético intermedio, que suele incluir los genes CHIC2 [ 12 ] o LNX . El gen fusionado codifica una proteína FIP1L1-PDGFRA que causa: a) eosinofilia crónica que progresa a leucemia eosinofílica crónica ; b) una forma de neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica asociada con poca o ninguna eosinofilia; c) leucemia/linfoma linfoblástico T asociado con eosinofilia; d) sarcoma mieloide con eosinofilia (ver genes de fusión FIP1L1-PDGFRA ); o e) combinaciones de estas presentaciones. Las variaciones en el tipo de malignidad formada probablemente reflejan el tipo o tipos específicos de células madre hematopoyéticas que portan la mutación. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El gen PDGFRA también puede mutar a través de cualquiera de varias translocaciones cromosómicas para crear genes de fusión que, como el gen de fusión Fip1l1-PDGFRA , codifican una proteína de fusión que posee tirosina quinasa relacionada con PDGFRA continuamente activa y causa neoplasias mieloides y/o linfoides. Estas mutaciones, incluida la mutación Fip1l1-PDGFRA , junto con la ubicación cromosómica de PDGFRA'El socio s y la notación utilizada para identificar el gen fusionado se dan en la siguiente tabla. [ 13 ] [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ]

Los pacientes afectados por cualquiera de estas mutaciones de translocación, similares a las afectadas por el gen de fusión intersticial PDGFRA-FIP1l1 : a) presentan hallazgos de eosinofilia crónica, hipereosinofilia, síndrome hipereosinofílico o leucemia eosinofílica crónica; neoplasia mieloproliferativa/leucemia mieloblástica; leucemia/linfoma linfoblástico T; o sarcoma mieloide; b) son diagnosticados citogenéticamente, generalmente mediante análisis que detectan puntos de ruptura en el brazo corto del cromosoma 4 utilizando hibridación in situ con fluorescencia ; y c) cuando reciben tratamiento (muchas de las translocaciones son extremadamente raras y no se ha probado completamente la sensibilidad a los fármacos), responden bien o se prevé que respondan bien a la terapia con imatinib como se describe para el tratamiento de enfermedades causadas por genes de fusión FIP1L1-PDGFRA . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Tracto gastrointestinal

Las mutaciones activadoras en PDGFRA también están implicadas en el desarrollo del 2-15% de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), que es la neoplasia mesenquimal más común del tracto gastrointestinal . Los tumores GIST son sarcomas derivados del tejido conectivo del tracto gastrointestinal, mientras que la mayoría de los tumores del tracto gastrointestinal son adenocarcinomas derivados de las células epiteliales del tracto . Los tumores GIST se presentan en todo el tracto gastrointestinal, pero la mayoría (66%) se localizan en el estómago y, cuando se desarrollan allí, tienen un potencial maligno menor que los tumores GIST encontrados en otras partes del tracto gastrointestinal. Las mutaciones más comunes de PDGFRA encontradas en los tumores GIST ocurren en el exón 18 y se cree que estabilizan la tirosina quinasa de PDGFRA en una conformación activada. Una sola mutación, D842V, en este exón representa más del 70% de los tumores GIST. La siguiente mutación tumoral más común de GIST ocurre en el exón 18, representa <1% de los tumores GIST, y es una deleción de los codones 842 a 845. El exón 12 es el segundo exón PDGFRA mutado más comúnmente en GIST, encontrándose en ~1% de los tumores GIST. Las mutaciones en el exón 14 de PDGFRA se encuentran en <1% de los tumores GIST. Si bien algunos tumores GIST inducidos por mutaciones de PDGFRA son sensibles al inhibidor de la tirosina quinasa, imatinib , la mutación más común, D842V, así como algunas mutaciones muy raras son resistentes a este fármaco: la mediana de supervivencia global se informa es de solo 12,8 meses en pacientes cuyos tumores presentan la mutación D842V en comparación con 48-60 meses en grandes series de pacientes tratados con imatinib con otros tipos de mutaciones GIST. En consecuencia, es fundamental definir la naturaleza exacta de los tumores GIST mutantes inducidos por PDGFR para seleccionar la terapia adecuada, especialmente porque se está investigando un nuevo inhibidor selectivo de la quinasa PDGFRA, crenolanib , para el tratamiento de tumores GIST inducidos por D842V y otros tumores GIST resistentes a imatinib. [ 19 ] Se está reclutando a pacientes para un ensayo aleatorizado que evalúa la eficacia de crenolanib en pacientes con tumores GIST que presentan la mutación D842V. [ 20 ]

Olaratumab (LY3012207) es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 diseñado para unirse al PDGFRα humano con alta afinidad y bloquear la unión de los ligandos PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-CC al receptor. Se están llevando a cabo numerosos estudios que lo utilizan para tratar sarcomas de tejidos blandos, incluidos los GIST. Los estudios sobre GIST se han centrado en la enfermedad inoperable, metastásica y/o recurrente, y han comparado olaratumab con doxorrubicina frente a doxorrubicina sola. [ 21 ] La FDA de EE. UU . aprobó el uso de la terapia con olaratumab-doxorrubicina para sarcomas de tejidos blandos en el marco de su Programa de Aprobación Acelerada, basándose en los resultados del ensayo de fase II (NCT01185964). Además, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó la aprobación condicional a olaratumab para esta indicación en noviembre de 2016, tras una revisión en el marco del Programa de Evaluación Acelerada de la EMA. [ 22 ]

Sistema nervioso

Las mutaciones de ganancia de función H3K27M en la proteína histona H3 conducen a la inactivación de la metiltransferasa del complejo represor de policomb 2 (PRC2) y resultan en hipometilación global de H3K27me3 y desrepresión transcripcional de oncogenes potenciales . Alrededor del 40% de estas mutaciones están asociadas con mutaciones de ganancia de función o amplificaciones en el gen PDGFRA en casos de gliomas difusos pediátricos del puente . Parece que las mutaciones iniciales de la histona H3 por sí solas son insuficientes, sino que requieren mutaciones secundarias cooperativas, como mutaciones activadoras de PDGFRA o amplificaciones de PDGFRA , para desarrollar este tipo de tumor cerebral. [ 23 ] En un pequeño estudio de ensayo no aleatorizado, la terapia con imatinib en pacientes con glioblastoma seleccionados en base a tener tirosina quinasas inhibibles por imatinib en el tejido de biopsia causó una mejora marginal de la enfermedad en comparación con un tratamiento similar de pacientes con glioblastoma recurrente no seleccionado. Esto sugiere que las subpoblaciones de pacientes con hiperactividad excesiva relacionada con PDGFRA u otra tirosina quinasa podrían beneficiarse de la terapia con imatinib. [ 24 ] Se han realizado varios estudios clínicos de fase I y fase II sobre gliomas/glioblastomas con imatinib, pero no se han publicado estudios de fase III de seguimiento concluyentes. [ 25 ]

Interacciones

Se ha demostrado que PDGFRA interactúa con:

Notas

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .