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Organoide

Organoide intestinal cultivado a partir de células madre Lgr5+ Un organoide es una versión miniaturizada y simplificada de un órgano , producida in vitro en tres dimensiones, qu...

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Organoide intestinal cultivado a partir de células madre Lgr5+

Un organoide es una versión miniaturizada y simplificada de un órgano , producida in vitro en tres dimensiones, que imita la complejidad funcional, estructural y biológica clave de dicho órgano. [ 1 ] Se deriva de una o pocas células de un tejido , células madre embrionarias o células madre pluripotentes inducidas , que pueden autoorganizarse en un cultivo tridimensional debido a sus capacidades de autorrenovación y diferenciación . La técnica para cultivar organoides ha mejorado rápidamente desde principios de la década de 2010, y The Scientist la nombró uno de los mayores avances científicos de 2013. [ 2 ] Los científicos e ingenieros utilizan organoides para estudiar el desarrollo y las enfermedades en el laboratorio , para el descubrimiento y desarrollo de fármacos en la industria, [ 3 ] diagnósticos y medicina personalizados, terapias génicas y celulares, ingeniería de tejidos y medicina regenerativa . [ 4 ]

Historia

Los intentos de crear órganos in vitro comenzaron en 1907 [ 5 ] con uno de los primeros experimentos de disociación-reagregación [ 6 ], donde Henry Van Peters Wilson demostró que las células de esponja disociadas mecánicamente pueden reagregarse y autoorganizarse para generar un organismo completo. [ 7 ] En las décadas siguientes, varios laboratorios lograron generar diferentes tipos de órganos [ 6 ] in vitro mediante la disociación y reagregación de tejidos orgánicos obtenidos de anfibios [ 8 ] y embriones de pollo. [ 9 ] La formación de las primeras colonias similares a tejidos in vitro se observó por primera vez mediante el cocultivo de queratinocitos y fibroblastos 3T3. [ 10 ] El fenómeno de las células disociadas mecánicamente que se agregan y reorganizan para reformar el tejido del que se obtuvieron condujo posteriormente al desarrollo de la hipótesis de adhesión diferencial por Malcolm Steinberg en 1964. [ 5 ] [ 6 ]

Con el advenimiento del campo de la biología de células madre y el primer aislamiento de células madre pluripotentes de embriones de ratón en 1981, [ 5 ] el potencial de las células madre para formar órganos in vitro se reconoció tempranamente con la observación de que cuando las células madre forman teratomas o cuerpos embrionarios , las células diferenciadas pueden organizarse en diferentes estructuras que se asemejan a las que se encuentran en múltiples tipos de tejido . [ 6 ] El advenimiento del campo de los organoides comenzó con un cambio del cultivo y diferenciación de células madre en medios bidimensionales (2D) a medios tridimensionales (3D) para permitir el desarrollo de las complejas estructuras tridimensionales de los órganos. [ 6 ] La utilización de métodos de medios de cultivo en medios 3D para la organización estructural fue posible con el desarrollo de matrices extracelulares (MEC). [ 11 ] A finales de la década de 1980, Bissell y colegas demostraron que un gel rico en laminina puede usarse como membrana basal para la diferenciación y morfogénesis en cultivos celulares de células epiteliales mamarias. [ 12 ] [ 13 ]

Desde 1987, los investigadores han ideado diferentes métodos para el cultivo 3D y han podido utilizar diferentes tipos de células madre para generar organoides que se asemejan a una multitud de órganos. [ 6 ] En la década de 1990, además de su función en el soporte físico, se informó sobre la función de los componentes de la ECM en la expresión génica a través de su interacción con las vías de adhesión focal basadas en integrinas. [ 14 ] En 1998, los científicos aislaron por primera vez células madre de blastocistos humanos y las cultivaron, mientras que la reprogramación de fibroblastos de ratón y humanos para generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se introdujo más tarde y mejoró enormemente la investigación de células madre y organoides. [ 5 ] En 2006, Yaakov Nahmias y David Odde mostraron el autoensamblaje de un organoide hepático vascular mantenido durante más de 50 días in vitro . [ 15 ] En 2008, Yoshiki Sasai y su equipo en el instituto RIKEN demostraron que las células madre pueden ser inducidas a formar esferas de células neuronales que se autoorganizan en capas distintivas. [ 16 ]

En 2009, el Laboratorio de Hans Clevers en el Instituto Hubrecht y el Centro Médico Universitario de Utrecht , Países Bajos, demostró que las células madre intestinales individuales que expresan LGR5 se autoorganizan en estructuras de cripta-vellosidad in vitro sin necesidad de un nicho mesenquimal , convirtiéndolas en los primeros organoides. [ 17 ] En 2010, Mathieu Unbekandt y Jamie A. Davies demostraron la producción de organoides renales a partir de células madre renogénicas derivadas de fetos murinos. [ 18 ] En 2014, Qun Wang y colaboradores diseñaron geles a base de colágeno-I y laminina y biomateriales de espuma sintética para el cultivo y la administración de organoides intestinales [ 19 ] y encapsularon nanopartículas de oro funcionalizadas con ADN en organoides intestinales para formar un caballo de Troya intestinal para la administración de fármacos y la terapia génica . [ 20 ] Informes posteriores mostraron una función fisiológica significativa de estos organoides in vitro [ 21 ] e in vivo . [ 22 ] [ 23 ]

Otros avances iniciales significativos incluyeron en 2013, Madeline Lancaster en el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austríaca de Ciencias estableció un protocolo a partir de células madre pluripotentes para generar organoides cerebrales que imitan la organización celular del cerebro humano en desarrollo. [ 24 ] Meritxell Huch y Craig Dorrell en el Instituto Hubrecht y el Centro Médico Universitario de Utrecht demostraron que las células Lgr5+ individuales del hígado de ratón dañado pueden expandirse clonalmente como organoides hepáticos en un medio de cultivo basado en Rspo1 durante varios meses. [ 25 ] En 2014, Artem Shkumatov et al. en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign demostraron que los organoides cardiovasculares pueden formarse a partir de células ES mediante la modulación de la rigidez del sustrato al que se adhieren. La rigidez fisiológica promovió la tridimensionalidad de los EB y la diferenciación cardiomiogénica. [ 26 ]

Propiedades

Lancaster y Knoblich [ 6 ] definen un organoide como una colección de tipos de células específicas de órganos que se desarrolla a partir de células madre o progenitores de órganos, se autoorganiza a través de la clasificación celular y el compromiso de linaje espacialmente restringido de una manera similar a in vivo , y exhibe las siguientes propiedades:

  • Tiene múltiples tipos de células específicas de cada órgano;
  • es capaz de recapitular alguna función específica del órgano (por ejemplo, contracción , actividad neuronal , secreción endocrina , filtración, excreción );
  • Sus células están agrupadas y organizadas espacialmente, de forma similar a un órgano.

Proceso

La formación de organoides generalmente requiere el cultivo de células madre o células progenitoras en un medio 3D. [ 6 ] Las células madre tienen la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en varios subtipos celulares, y permiten comprender los procesos de desarrollo y progresión de enfermedades. [ 27 ] Por lo tanto, los organoides derivados de células madre permiten estudiar la biología y la fisiología a nivel de órgano. [ 28 ] El medio 3D se puede hacer usando un hidrogel de matriz extracelular como Matrigel o Cultrex BME , que es una matriz extracelular rica en laminina secretada por la línea tumoral Engelbreth-Holm-Swarm. [ 12 ] Luego se pueden hacer cuerpos organoides mediante la incrustación de células madre en el medio 3D. [ 6 ] Cuando se usan células madre pluripotentes para la creación del organoide, generalmente, pero no siempre, se permite que las células formen cuerpos embrioides . [ 6 ] Estos cuerpos embrioides luego se tratan farmacológicamente con factores de patrón para dirigir la formación de la identidad de organoide deseada. [ 6 ] También se han creado organoides utilizando células madre adultas extraídas del órgano objetivo y cultivadas en medios 3D. [ 29 ]

Se han incorporado señales bioquímicas en cultivos de organoides 3D y, con la exposición a morfógenos, inhibidores de morfógenos o factores de crecimiento, se pueden desarrollar modelos de organoides utilizando células madre embrionarias (ESC) o células madre adultas (ASC). Se pueden utilizar técnicas de vascularización para incorporar microambientes que sean cercanos a sus contrapartes, fisiológicamente. Los sistemas vasculares que pueden facilitar oxígeno o nutrientes a la masa interna de los organoides se pueden lograr a través de sistemas microfluídicos, sistemas de administración de factores de crecimiento endotelial vascular y módulos recubiertos de células endoteliales. [ 11 ] Con células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes [ 30 ] y tecnologías de edición del genoma basadas en CRISPR/Cas [ 31 ] , se pueden generar células madre pluripotentes (PSC) editadas o mutadas con señales de señalización alteradas para controlar señales intrínsecas dentro de los organoides.

Tipos

Se han recreado multitud de estructuras orgánicas mediante organoides. [ 6 ] Esta sección pretende describir el estado actual del campo, proporcionando una lista abreviada de los organoides que se han creado con éxito, junto con una breve descripción basada en la literatura más reciente para cada organoide y ejemplos de cómo se ha utilizado en la investigación.

Organoide cerebral

Un organoide cerebral describe órganos miniatura cultivados artificialmente, in vitro , que se asemejan al cerebro . Los organoides cerebrales se crean cultivando células madre pluripotentes humanas en una estructura tridimensional utilizando un biorreactor rotacional y se desarrollan a lo largo de varios meses. [ 24 ] El procedimiento tiene aplicaciones potenciales en el estudio del desarrollo, la fisiología y la función del cerebro. [ 32 ] Los organoides cerebrales pueden experimentar "sensaciones simples" en respuesta a la estimulación externa y los neurocientíficos se encuentran entre quienes expresan preocupación de que dichos órganos puedan desarrollar consciencia . Proponen que la evolución futura de la técnica debe estar sujeta a un procedimiento de supervisión riguroso. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] En 2023, los investigadores construyeron una biocomputadora híbrida que combina organoides cerebrales humanos cultivados en laboratorio con circuitos convencionales y puede completar tareas como el reconocimiento de voz. [ 36 ] Los organoides cerebrales se están utilizando actualmente para investigar y desarrollar tecnologías de Inteligencia Organoide (IO) . [ 37 ]

Organoide gastrointestinal

Los organoides gastrointestinales se refieren a organoides que recapitulan estructuras del tracto gastrointestinal . El tracto gastrointestinal surge del endodermo , que durante el desarrollo forma un tubo que se puede dividir en tres regiones distintas, que dan origen, junto con otros órganos, a las siguientes secciones del tracto gastrointestinal: [ 6 ]

  1. El intestino anterior da origen a la cavidad oral y al estómago.
  2. El intestino medio da origen al intestino delgado y al colon ascendente.
  3. El intestino posterior da origen al recto y al resto del colon.

Se han creado organoides para las siguientes estructuras del tracto gastrointestinal:

Organoide intestinal

Los organoides intestinales [ 17 ] han estado hasta ahora entre los organoides intestinales generados directamente a partir de tejidos intestinales o células madre pluripotentes. [ 6 ] Una forma en que las células madre pluripotentes humanas pueden ser inducidas a formar organoides intestinales es a través de la aplicación inicial de activina A para dirigir las células hacia una identidad mesoendodérmica, seguida de la regulación positiva farmacológica de las vías de señalización Wnt3a y Fgf4 , ya que se ha demostrado que promueven el destino del intestino posterior. [ 6 ] Los organoides intestinales también se han generado a partir de células madre intestinales, extraídas de tejido adulto y cultivadas en medios 3D. [ 29 ] Estos organoides derivados de células madre adultas a menudo se denominan enteroides o colonoides, dependiendo de su segmento de origen, y se han establecido a partir del intestino humano y murino. [ 17 ] [ 38 ] [ 39 ]

Los organoides intestinales consisten en una sola capa de células epiteliales intestinales polarizadas que rodean una luz central. [ 40 ] De esta manera, recapitulan la estructura cripta-vellosidad del intestino, reproduciendo su función, fisiología y organización, y manteniendo todos los tipos celulares que se encuentran normalmente en la estructura, incluidas las células madre intestinales. [ 6 ] Por lo tanto, los organoides intestinales son un modelo valioso para estudiar el transporte intestinal de nutrientes, [ 41 ] [ 42 ] la absorción y administración de fármacos, [ 43 ] [ 44 ] los nanomateriales y la nanomedicina, [ 45 ] [ 46 ] la secreción de hormonas incretinas, [ 47 ] [ 48 ] y la infección por diversos enteropatógenos. [ 49 ] [ 50 ]

Por ejemplo, el equipo de Qun Wang diseñó racionalmente nanopartículas de virus artificiales como vehículos de administración oral de fármacos (ODDV) con modelos mucosos derivados de organoides intestinales [ 51 ] y demostró un nuevo concepto de uso de organoides de colon recientemente establecidos como herramientas para la detección de fármacos de alto rendimiento, pruebas de toxicidad y desarrollo de fármacos orales. [ 52 ] O recientemente, Sakib, S., y Zou, S. desarrollaron nanopartículas de óxido de grafeno para administrar siRNA que regula la expresión del factor de necrosis tumoral-α, con el objetivo de tratar organoides intestinales que exhiben un fenotipo inflamatorio. [ 53 ]

Los organoides intestinales también recapitulan la estructura cripta-vellosidad con tal grado de fidelidad que se han trasplantado con éxito a intestinos de ratón, y por lo tanto se consideran un modelo valioso para la investigación. [ 6 ] Uno de los campos de investigación en los que se han utilizado organoides intestinales es el del nicho de células madre. Los organoides intestinales se utilizaron para estudiar la naturaleza del nicho de células madre intestinales , y la investigación realizada con ellos demostró el papel positivo que tiene la IL-22 en el mantenimiento de las células madre intestinales, [ 54 ] además de demostrar los roles de otros tipos de células como neuronas y fibroblastos en el mantenimiento de las células madre intestinales. [ 29 ]

En el campo de la biología de las infecciones, se han explorado diferentes sistemas modelo basados ​​en organoides intestinales. Por un lado, los organoides pueden infectarse en masa simplemente mezclándolos con el enteropatógeno de interés. [ 55 ] Sin embargo, para modelar la infección a través de una ruta más natural que comienza desde la luz intestinal , se requiere la microinyección del patógeno . [ 56 ] [ 57 ] Además, la polaridad de los organoides intestinales puede invertirse, [ 58 ] e incluso pueden disociarse en células individuales y cultivarse como monocapas 2D [ 59 ] [ 60 ] para hacer que tanto el lado apical como el basolateral del epitelio sean más accesibles. Los organoides intestinales también han demostrado potencial terapéutico. [ 61 ]

Un organoide intestinal (miniintestino) crece en 7 días. Las barras de escala miden 200 μm.

Para reproducir con mayor precisión el intestino in vivo , se han desarrollado cocultivos de organoides intestinales y células inmunitarias . [ 60 ] Además, los modelos de órgano en un chip combinan organoides intestinales con otros tipos de células, como células endoteliales o inmunitarias , así como flujo peristáltico . [ 62 ] [ 63 ]

Organoide gástrico

Los organoides gástricos recapitulan al menos parcialmente la fisiología del estómago . Los organoides gástricos se han generado directamente a partir de células madre pluripotentes mediante la manipulación temporal de las vías de señalización FGF , WNT , BMP , ácido retinoico y EGF en condiciones de cultivo tridimensionales. [ 64 ] Los organoides gástricos también se han generado utilizando células madre adultas del estómago que expresan LGR5 . [ 65 ] Los organoides gástricos se han utilizado como modelo para el estudio del cáncer [ 66 ] [ 67 ] junto con enfermedades humanas [ 64 ] y desarrollo. [ 64 ] Por ejemplo, un estudio [ 67 ] investigó las alteraciones genéticas subyacentes detrás de la población tumoral metastásica de un paciente , e identificó que, a diferencia del tumor primario del paciente, la metástasis tenía ambos alelos del gen TGFBR2 mutados. Para evaluar mejor el papel de TGFBR2 en la metástasis, los investigadores crearon organoides en los que se redujo la expresión de TGFBR2, a través de los cuales pudieron demostrar que la actividad reducida de TGFBR2 conduce a la invasión y metástasis de tumores cancerosos tanto in vitro como in vivo .

organoides hepáticos y pancreáticos

Se sabe que las células progenitoras hepáticas, que expresan marcadores tanto de conductos biliares como de hepatocitos, forman organoides en cultivos 3D con Matrigel y se convierten en hepatocitos completamente funcionales al ser implantadas en hígados de ratones enfermos. [ 5 ] Estudios posteriores demostraron que células progenitoras bipotentes similares, derivadas de conductos biliares humanos adultos, pueden multiplicarse y mantenerse a largo plazo en el laboratorio; y tanto los hepatocitos humanos como los de ratón formaron con éxito cultivos de organoides 3D que se integraron eficientemente en el tejido vivo. [ 5 ] Alternativamente, se ha demostrado que si las células madre pluripotentes humanas se diferencian en células endodérmicas hepáticas en un cultivo 2D junto con células madre mesenquimales humanas y células endoteliales humanas, al ser implantadas en Matrigel forman espontáneamente cúmulos con sus propias redes de vasos sanguíneos. Al ser trasplantadas a entornos in vivo, estos cúmulos pueden integrarse y formar tejido hepático funcional. [ 5 ]

Los organoides pancreáticos de ratón se forman cuando las células progenitoras pancreáticas embrionarias se cultivan en Matrigel, y se ha demostrado que tanto los organoides pancreáticos de ratón como los humanos se generan a partir de tejido pancreático adulto y pueden diferenciarse en células ductales y células endocrinas cuando se trasplantan a un organismo. [ 5 ]

organoide lingual

Los organoides linguales son organoides que recapitulan, al menos parcialmente, aspectos de la fisiología de la lengua. Se han generado organoides linguales epiteliales utilizando células madre epiteliales que expresan BMI1 en condiciones de cultivo tridimensionales mediante la manipulación de EGF , WNT y TGF-β . [ 68 ] Sin embargo, este cultivo de organoides carece de receptores del gusto , ya que estas células no se originan a partir de células madre epiteliales que expresan Bmi1. [ 68 ] No obstante, se han creado organoides de papilas gustativas linguales que contienen células del gusto utilizando células madre/progenitoras LGR5 + o CD44 + del tejido de la papila circunvalada (CV). [ 69 ] Estos organoides de papilas gustativas se han creado con éxito tanto directamente a partir de células madre/progenitoras del gusto aisladas que expresan Lgr5 o LGR6 . [ 70 ] como indirectamente, a través del aislamiento, digestión y cultivo posterior de tejido CV que contiene células madre/progenitoras Lgr5+ o CD44+. [ 69 ]

Organoide cerebeloso

Los organoides cerebelosos u organoides del rombencéfalo tienden a recapitular la diversidad celular del cerebelo fetal junto con algunas de sus características citoarquitectónicas distintivas. La generación de tejido cerebeloso a partir de células madre pluripotentes requiere una inducción secundaria que conduce a la formación del organizador ístmico, que aparece primero en el agregado celular en cultivo 3D. [ 71 ] [ 72 ] A lo largo de los años, esta área de investigación ha llevado al desarrollo de organoides cerebelosos que implican la organización de células madre pluripotentes humanas, lo que resulta en la generación de poblaciones de progenitores excitatorios e inhibitorios cerebelosos. Esto incluye los progenitores del labio rómbico y de la zona ventricular. Aunque la investigación continúa en el contexto del desarrollo funcional y morfológico de las células de Purkinje durante un período de tiempo de desarrollo más prolongado. [ 73 ] [ 74 ]

organoides cancerosos

Los organoides cancerosos son sistemas de cultivo celular tridimensionales in vitro que sirven como modelos para estudiar la biología tumoral y cómo reaccionan las diferentes terapias. Derivadas de células madre o muestras de tejido primario, estas estructuras se autoensamblan para replicar las características arquitectónicas y funcionales de su tejido de origen. [ 75 ] A diferencia de los cultivos tradicionales bidimensionales en monocapa, que no representan adecuadamente la organización espacial ni las interacciones celulares presentes en los tumores , los organoides conservan el microambiente tumoral, los perfiles genómicos y las firmas moleculares de las neoplasias malignas primarias. [ 75 ]

Existen múltiples metodologías para generar organoides tumorales, que van desde técnicas simples que utilizan superficies de cultivo no adhesivas hasta enfoques avanzados de bioingeniería que incorporan plataformas microfluídicas , biomateriales sintéticos y condiciones microambientales controladas con precisión. [ 75 ]

Actualmente es fácil obtener modelos de organoides 3D de cáncer cerebral, derivados de explantes de pacientes (PDX) o directamente del tejido canceroso, lo que permite realizar pruebas de alto rendimiento de estos tumores frente al panel actual de fármacos aprobados en todo el mundo.

Otro

  • Organoide dental (OT) [ 82 ] (véase también regeneración dental )
  • Organoide tiroideo [ 83 ] – En noticias recientes, la Dra. Sabine Costagliola y sus coautores lograron generar un organoide tiroideo humano a partir de células madre embrionarias mediante la inducción de la sobreexpresión transitoria de factores de transcripción específicos. Posteriormente, lo trasplantaron a ratones para probar su funcionalidad. [ 84 ]
  • Organoide tímico [ 85 ]
Los organoides tímicos recapitulan, al menos parcialmente, la arquitectura y la funcionalidad del nicho de células madre del timo , [ 86 ] que es un órgano linfoide donde maduran las células T. Los organoides tímicos se han generado mediante la siembra de células estromales tímicas en cultivo tridimensional. [ 86 ] Los organoides tímicos parecen recapitular con éxito la función del timo, ya que el cocultivo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea humanas con organoides tímicos de ratón dio como resultado la producción de células T. [ 86 ]
  • Organoides testiculares [ 87 ] [ 88 ] – En marzo de 2026, Wan et al. introdujeron un método de cultivo para producir organoides testiculares a partir de células primarias de ratones neonatos. Estos organoides también permitieron la espermatogénesis y la generación de células germinales haploides durante 90 días con éxito. [ 89 ]
  • Organoide de próstata [ 90 ]
  • Organoide hepático. [ 91 ] – Un estudio reciente demostró la utilidad de la tecnología para identificar nuevos medicamentos para el tratamiento de la hepatitis E , ya que permite recapitular todo el ciclo de vida viral. [ 92 ]
  • Organoide pancreático [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]
Los recientes avances en placas de microtitulación repelentes de células han permitido la detección rápida y rentable de grandes bibliotecas de fármacos de molécula pequeña frente a modelos 3D de cáncer de páncreas. Estos modelos presentan perfiles de fenotipo y expresión consistentes con los encontrados en el laboratorio del Dr. David Tuveson .
  • Organoides epiteliales [ 17 ] [ 97 ] – Ye et al. introdujeron recientemente el sistema RPMotion, un biorreactor giratorio que reduce el tiempo y el costo de la producción de organoides epiteliales. Si bien está optimizado específicamente para suspensiones de cultivo de 50 ml, el entorno dinámico del sistema mejora significativamente el crecimiento y la proliferación de los organoides. [ 98 ]
  • Organoide pulmonar [ 99 ] [ 100 ]
  • Organoides renales [ 18 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] – En 2025, investigadores del Centro Médico Sheba y la Universidad de Tel Aviv anunciaron que desarrollaron organoides renales humanos a partir de células madre de tejido que se desarrollaron sin contaminación ni degradación durante 34 semanas. [ 104 ] [ 105 ]
  • Gastruloide (organoide embrionario) [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] – Genera todos los ejes embrionarios e implementa completamente los patrones de expresión génica colineales Hox a lo largo del eje anteroposterior. [ 109 ]
  • Blastoide (organoide similar a un blastocisto) [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ]
  • Organoide endometrial [ 113 ]
  • Organoide cardíaco [ 114 ] – En 2018 se fabricaron organoides cardíacos huecos para que latieran y respondieran a estímulos para acelerar o ralentizar su ritmo. [ 115 ]
  • Mielinoide (organoide de mielina)
  • Organoide de la barrera hematoencefálica (BHE) [ 116 ]

    Los agregados celulares autoensamblados compuestos por BMEC, astrocitos y pericitos están surgiendo como una alternativa potencial a los modelos transwell y microfluídicos para ciertas aplicaciones. Estos organoides pueden generar muchas características de la BHE, como la expresión de uniones estrechas, transportadores moleculares y bombas de eflujo de fármacos, y por lo tanto pueden usarse para modelar el transporte de fármacos a través de la BHE. Además, pueden servir como modelo para evaluar las interacciones entre la BHE y el tejido cerebral adyacente y proporcionar una plataforma para comprender las capacidades combinadas de un nuevo fármaco para superar la BHE y su efecto en el tejido cerebral. Adicionalmente, estos modelos son altamente escalables y más fáciles de fabricar y operar que los dispositivos microfluídicos. Sin embargo, tienen una capacidad limitada para reconstruir la morfología y fisiología de la BHE y no pueden simular el flujo fisiológico ni el esfuerzo cortante .

Investigación básica

Los organoides permiten estudiar cómo interactúan las células entre sí en un órgano, su interacción con su entorno, cómo las enfermedades las afectan y el efecto de los fármacos. El cultivo in vitro hace que este sistema sea fácil de manipular y facilita su monitorización. Mientras que los órganos son difíciles de cultivar porque su tamaño limita la penetración de nutrientes, el pequeño tamaño de los organoides reduce este problema. Por otro lado, no exhiben todas las características de los órganos y las interacciones con otros órganos no se recapitulan in vitro . [ 117 ] Si bien la investigación sobre células madre y la regulación de la pluripotencia fue el primer campo de aplicación de los organoides intestinales, [ 17 ] ahora también se utilizan para estudiar, por ejemplo, la absorción de nutrientes, el transporte de fármacos y la secreción de hormonas incretinas . [ 118 ] Esto es de gran relevancia en el contexto de las enfermedades de malabsorción , así como de enfermedades metabólicas como la obesidad , la resistencia a la insulina y la diabetes .

Modelos de enfermedad

Los organoides brindan la oportunidad de crear modelos celulares de enfermedades humanas, que pueden estudiarse en el laboratorio para comprender mejor las causas de la enfermedad e identificar posibles tratamientos. [ 4 ] El poder de los organoides en este sentido se demostró por primera vez para una forma genética de microcefalia , donde se utilizaron células de pacientes para hacer organoides cerebrales , que eran más pequeños y mostraron anomalías en la generación temprana de neuronas. [ 24 ] En otro ejemplo, el sistema de edición del genoma llamado CRISPR se aplicó a células madre pluripotentes humanas para introducir mutaciones dirigidas en genes relevantes para dos enfermedades renales diferentes, la enfermedad renal poliquística y la glomeruloesclerosis segmentaria focal . [ 102 ] Estas células madre pluripotentes modificadas con CRISPR se cultivaron posteriormente en organoides renales humanos, que exhibieron fenotipos específicos de la enfermedad. Los organoides renales de células madre con mutaciones de enfermedad renal poliquística formaron grandes estructuras quísticas translúcidas a partir de túbulos renales. Cuando se cultivaron en ausencia de señales adherentes (en suspensión), estos quistes alcanzaron tamaños de 1  cm de diámetro en varios meses. [ 119 ] Los organoides renales con mutaciones en un gen vinculado a la glomeruloesclerosis segmentaria focal desarrollaron defectos de unión entre los podocitos, las células filtrantes afectadas en esa enfermedad. [ 120 ] Es importante destacar que estos fenotipos de la enfermedad estaban ausentes en organoides de control con un fondo genético idéntico, pero sin las mutaciones CRISPR. [ 102 ] [ 119 ] [ 120 ] La comparación de estos fenotipos de organoides con tejidos enfermos de ratones y humanos sugirió similitudes con defectos en el desarrollo temprano. [ 119 ] [ 120 ]

Como desarrollaron por primera vez Takahashi y Yamanaka en 2007, las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) también pueden ser reprogramadas a partir de fibroblastos de piel del paciente. [ 121 ] Estas células madre llevan el fondo genético exacto del paciente incluyendo cualquier mutación genética que pueda contribuir al desarrollo de la enfermedad humana. La diferenciación de estas células en organoides renales se ha realizado a partir de pacientes con síndrome de Lowe debido a mutaciones ORCL1 . [ 122 ] Este informe comparó organoides renales diferenciados a partir de iPSC del paciente con iPSC de control no relacionado y demostró una incapacidad de las células renales del paciente para movilizar el factor de transcripción SIX2 del complejo de Golgi . [ 122 ] Debido a que SIX2 es un marcador bien caracterizado de células progenitoras de nefronas en el mesénquima de la cápsula , los autores concluyeron que la enfermedad renal frecuentemente observada en el síndrome de Lowe (fallo global de la reabsorción del túbulo proximal o síndrome de Fanconi renal ) podría estar relacionada con una alteración en el patrón de nefronas que surge de células progenitoras de nefronas que carecen de la expresión de este importante gen SIX2 . [ 122 ] Un estudio de 2013 de Vosough et al. informó un método escalable de biorreactor de suspensión agitada para generar células funcionales similares a hepatocitos a partir de células madre pluripotentes humanas. Las células derivadas exhibieron funciones hepáticas clave in vitro y se injertaron con éxito en modelos de ratón de lesión hepática aguda, mejorando la supervivencia sin formación de tumores. [ 123 ]

Otros estudios han utilizado la edición genética CRISPR para corregir la mutación del paciente en las células iPSC del paciente para crear un control isogénico , que puede realizarse simultáneamente con la reprogramación de iPSC. [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] La comparación de un organoide derivado de iPSC del paciente con un control isogénico es el estándar de oro actual en el campo, ya que permite aislar la mutación de interés como la única variable dentro del modelo experimental. [ 127 ] En un informe de este tipo, los organoides renales derivados de iPSC de un paciente con síndrome de Mainzer-Saldino debido a mutaciones heterocigotas compuestas en IFT140 se compararon con un organoide de control isogénico en el que una variante de IFT140 que da lugar a un transcrito de ARNm no viable fue corregida por CRISPR. [ 125 ] Los organoides renales del paciente mostraron una morfología ciliar anormal consistente con los modelos animales existentes que se rescató a la morfología de tipo silvestre en los organoides corregidos genéticamente. [ 125 ] El perfil transcripcional comparativo de células epiteliales purificadas de organoides de pacientes y controles destacó vías involucradas en la polaridad celular , uniones célula-célula y ensamblaje del motor de dineína , algunas de las cuales habían sido implicadas para otros genotipos dentro de la familia fenotípica de ciliopatías renales. [ 125 ] Otro informe que utilizó un control isogénico demostró una localización anormal de nefrina en los glomérulos de organoides renales generados a partir de un paciente con síndrome nefrótico congénito . [ 126 ] También se pueden modelar aspectos como el metabolismo epitelial. [ 128 ]

Medicina personalizada

Los organoides intestinales cultivados a partir de biopsias rectales utilizando protocolos de cultivo establecidos por el grupo Clevers se han utilizado para modelar la fibrosis quística , [ 129 ] y llevaron a la primera aplicación de organoides para el tratamiento personalizado. [ 130 ] La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria causada por mutaciones genéticas del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística que codifica un canal iónico epitelial necesario para los fluidos de la superficie epitelial sanos. Estudios del laboratorio de Jeffrey Beekman (Hospital Infantil Wilhelmina, Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos) describieron en 2013 que la estimulación de organoides colorrectales con agonistas que aumentan el AMPc, como la forskolina o la toxina colérica, indujo una rápida hinchazón de los organoides de una manera totalmente dependiente de CFTR. [ 129 ] Mientras que los organoides de sujetos sin fibrosis quística se hinchan en respuesta a la forskolina como consecuencia del transporte de fluidos hacia la luz de los organoides, esto se reduce considerablemente o está ausente en los organoides derivados de personas con fibrosis quística. La hinchazón podría restaurarse mediante terapias que reparan la proteína CFTR (moduladores de CFTR), lo que indica que las respuestas individuales a la terapia moduladora de CFTR podrían cuantificarse en un entorno de laboratorio preclínico. Schwank et al. también demostraron que el fenotipo del organoide de fibrosis quística intestinal podría repararse mediante la edición genética CRISPR-Cas9 en 2013. [ 131 ]

Estudios de seguimiento realizados por Dekkers et al. en 2016 revelaron que las diferencias cuantitativas en la hinchazón inducida por forskolina entre organoides intestinales derivados de personas con fibrosis quística se asocian con marcadores diagnósticos y pronósticos conocidos, como mutaciones del gen CFTR o biomarcadores in vivo de la función de CFTR. [ 130 ] Además, los autores demostraron que las respuestas a los moduladores de CFTR en organoides intestinales con mutaciones específicas de CFTR se correlacionaban con los datos publicados de ensayos clínicos de estos tratamientos. Esto condujo a estudios preclínicos donde se encontró que los organoides de pacientes con mutaciones de CFTR extremadamente raras para las que no existía un tratamiento registrado respondían fuertemente a un modulador de CFTR disponible clínicamente. El beneficio clínico sugerido del tratamiento para estos sujetos, basado en la prueba preclínica de organoides, fue posteriormente confirmado tras la introducción clínica del tratamiento por miembros del centro clínico de FQ bajo la supervisión de Kors van der Ent (Departamento de Neumología Pediátrica, Hospital Infantil Wilhelmina, Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos). Estos estudios demuestran por primera vez que los organoides pueden utilizarse para la personalización individualizada de la terapia o la medicina personalizada .

Trasplantes de organoides

Las propiedades de autorrenovación y regeneración de los organoides intestinales los convierten en candidatos prometedores para terapias de trasplante, particularmente para enfermedades que implican la disrupción de la barrera epitelial. Cabe destacar que se ha demostrado que el trasplante de organoides en el duodeno de ratones ayuda a la recuperación de los daños en la mucosa en ratones con lesión por isquemia-reperfusión. [ 132 ]

El primer trasplante exitoso de un organoide en un ser humano, un paciente con colitis ulcerosa cuyas células se utilizaron para el organoide, se llevó a cabo en 2022. [ 133 ] [ 134 ]

Como modelo para la biología del desarrollo

Los organoides ofrecen a los investigadores un modelo excepcional para estudiar la biología del desarrollo . [ 135 ] Desde la identificación de las células madre pluripotentes , se han producido grandes avances en la dirección del destino de las células madre pluripotentes in vitro utilizando cultivos 2D. [ 135 ] Estos avances en la dirección del destino de las PSC, junto con los avances en las técnicas de cultivo 3D, permitieron la creación de organoides que recapitulan las propiedades de varias subregiones específicas de multitud de órganos. [ 135 ] El uso de estos organoides ha contribuido así enormemente a ampliar nuestra comprensión de los procesos de organogénesis y del campo de la biología del desarrollo. [ 135 ] En el desarrollo del sistema nervioso central , por ejemplo, los organoides han contribuido a nuestra comprensión de las fuerzas físicas que subyacen a la formación de la copa retiniana. [ 135 ] [ 136 ] Trabajos más recientes han extendido extensamente los períodos de crecimiento de organoides corticales y, en casi un año bajo condiciones de diferenciación específicas, los organoides persisten y tienen algunas características de las etapas del desarrollo fetal humano. [ 137 ]

Véase también

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