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ORF8

ORF8 es un gen que codifica una proteína accesoria viral , la proteína NS8 del betacoronavirus , en los coronavirus del subgénero Sarbecovirus . Es una de las partes menos conse...

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ORF8 es un gen que codifica una proteína accesoria viral , la proteína NS8 del betacoronavirus , en los coronavirus del subgénero Sarbecovirus . Es una de las partes menos conservadas y más variables del genoma . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] En algunos virus, una deleción divide la región en dos marcos de lectura abiertos más pequeños , llamados ORF8a y ORF8b , una característica presente en muchos aislados virales de SARS-CoV de la última etapa de la epidemia de SARS , así como en algunos coronavirus de murciélago . [ 4 ] [ 3 ] Por esta razón, el gen de longitud completa y su proteína a veces se denominan ORF8ab . [ 3 ] [ 6 ] El gen de longitud completa, ejemplificado en el SARS-CoV-2 , codifica una proteína con un dominio de inmunoglobulina de función desconocida, posiblemente involucrando interacciones con el sistema inmunitario del huésped . [ 4 ] [ 3 ] [ 1 ] Es similar en estructura a la proteína ORF7a , lo que sugiere que puede haberse originado a través de la duplicación de genes . [ 7 ] [ 8 ]

Estructura

ORF8 en SARS-CoV-2 codifica una proteína de 121 residuos de aminoácidos con una secuencia señal N-terminal . [ 4 ] ORF8 forma un dímero que está unido covalentemente por enlaces disulfuro . [ 1 ] Tiene un dominio similar a la inmunoglobulina con similitud distante a la proteína ORF7a . [ 1 ] [ 2 ] A pesar de un plegamiento general similar, una inserción en ORF8 probablemente sea responsable de diferentes interacciones proteína-proteína y crea una interfaz de dimerización adicional. [ 1 ] [ 2 ] A diferencia de ORF7a, ORF8 carece de una hélice transmembrana y, por lo tanto, no es una proteína transmembrana , [ 1 ] [ 4 ] aunque se ha sugerido que podría tener una forma anclada a la membrana. [ 3 ]

ORF8 en SARS-CoV y SARS-CoV-2 son muy divergentes, con menos del 20% de identidad de secuencia . [ 1 ] El ORF8 de longitud completa en SARS-CoV codifica una proteína de 122 residuos. En muchos aislados de SARS-CoV se divide en ORF8a y ORF8b, expresando por separado proteínas ORF8a de 39 residuos y ORF8b de 84 residuos. [ 6 ] Se ha sugerido que las proteínas ORF8a y ORF8b pueden formar un complejo proteico . [ 2 ] [ 9 ] El residuo de cisteína responsable de la dimerización de la proteína SARS-CoV-2 no está conservado en la secuencia de SARS-CoV. [ 1 ] También se ha informado que la proteína ORF8ab forma multímeros unidos por enlaces disulfuro . [ 10 ]

Modificaciones postraduccionales

La proteína ORF8ab completa del SARS-CoV se modifica postraduccionalmente mediante N-glicosilación , [ 6 ] que se predice que se conserva en la proteína del SARS-CoV-2. [ 1 ] En condiciones experimentales, tanto 8b como 8ab se ubiquitinan . [ 6 ]

Expresión y localización

Junto con los genes de otras proteínas accesorias, el gen ORF8 se encuentra cerca de los que codifican las proteínas estructurales, en el extremo 5' del genoma de ARN del coronavirus. Junto con ORF6 , ORF7a y ORF7b , ORF8 se encuentra entre los genes de membrana (M) y nucleocápside (N). [ 6 ] [ 4 ] La proteína ORF8 del SARS-CoV-2 tiene una secuencia señal para el transporte al retículo endoplasmático (RE) [ 4 ] y se ha localizado experimentalmente en el RE. [ 11 ] Probablemente sea una proteína secretada . [ 4 ] [ 3 ]

Existen informes variables en la literatura sobre la localización de las proteínas ORF8a, ORF8b u ORF8ab del SARS-CoV. [ 6 ] No está claro si ORF8b se expresa en niveles significativos en condiciones naturales. [ 10 ] [ 12 ] La proteína ORF8ab completa parece localizarse en el RE. [ 12 ]

Función

Se desconoce la función de la proteína ORF8. No es esencial para la replicación viral ni en el SARS-CoV [ 6 ] ni en el SARS-CoV-2 [ 4 ] , aunque existe evidencia contradictoria sobre si la pérdida de ORF8 afecta la eficiencia de la replicación viral [ 13 ] .

Una función frecuentemente sugerida para la proteína ORF8 es la interacción con el sistema inmunitario del huésped . [ 13 ] Se cree que la proteína del SARS-CoV-2 tiene un papel en la inmunomodulación a través de la evasión inmunitaria o la supresión de las respuestas inmunitarias del huésped. [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ] Se ha informado que es un antagonista del interferón tipo I y que regula negativamente el MHC de clase I. [ 4 ] [ 3 ] La proteína ORF8 del SARS-CoV-2 es altamente inmunogénica y se han encontrado altos niveles de anticuerpos contra la proteína en pacientes con COVID-19 o recuperados de ella . [ 4 ] [ 14 ] Un estudio indica que ORF8 es un inhibidor de la transcripción . [ 15 ] [ 16 ]

Se ha sugerido que la proteína ORF8a del SARS-CoV se ensambla en multímeros y forma una viroporina . [ 17 ]

Evolución

Superposición estructural de los dominios Ig de ORF8 (azul, PDB : 7JTL ​[1 ] ) y ORF7a (naranja, PDB : 7CI3 ​[18 ] ) que ilustra la similitud de sus topologías de sándwich beta .

La historia evolutiva de ORF8 es compleja. Se encuentra entre las regiones menos conservadas del genoma del Sarbecovirus . [ 3 ] [ 2 ] [ 4 ] Está sujeta a mutaciones y deleciones frecuentes, y se ha descrito como "hipervariable" y un punto caliente de recombinación . [ 3 ] Se ha sugerido que las estructuras secundarias de ARN en la región están asociadas con la inestabilidad genómica . [ 3 ] [ 19 ]

En el SARS-CoV, se cree que la región ORF8 se originó a través de la recombinación entre coronavirus de murciélago ancestrales. [ 3 ] [ 6 ] [ 5 ] [ 20 ] Entre las características más distintivas de esta región en el SARS-CoV está la aparición de una deleción de 29 nucleótidos que dividió el marco de lectura abierto de longitud completa en dos ORF más pequeños, ORF8a y ORF8b. Los aislados virales del inicio de la epidemia de SARS tienen un ORF8 completo e intacto, pero la estructura dividida surgió más tarde en la epidemia. [ 3 ] [ 6 ] Desde entonces se han observado estructuras divididas similares en coronavirus de murciélago . [ 21 ] También se han visto mutaciones y deleciones en variantes de SARS-CoV-2 . [ 2 ] [ 19 ] Con base en observaciones en el SARS-CoV, se ha sugerido que los cambios en ORF8 pueden estar relacionados con la adaptación del huésped , pero es posible que ORF8 no afecte la aptitud en huéspedes humanos. [ 19 ] [ 5 ] En el SARS-CoV, se ha observado una alta relación dN/dS en ORF8, consistente con selección positiva o con selección relajada . [ 5 ]

ORF8 codifica una proteína cuyo dominio de inmunoglobulina (Ig) tiene una similitud distante con el de ORF7a . [ 1 ] Se ha sugerido que ORF8 probablemente evolucionó a partir de ORF7a a través de duplicación génica , [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] aunque algunos análisis bioinformáticos sugieren que la similitud puede ser demasiado baja para respaldar la duplicación, que es relativamente poco común en virus. [ 19 ] Los dominios de inmunoglobulina son poco comunes en coronavirus; aparte del subconjunto de betacoronavirus con ORF8 y ORF7a, solo se ha identificado un pequeño número de alfacoronavirus de murciélago que contienen dominios Ig probables, mientras que están ausentes en gammacoronavirus y deltacoronavirus . [ 2 ] [ 8 ] ORF8 está notablemente ausente en MERS-CoV . [ 8 ] Los dominios Ig beta y alfa pueden ser adquisiciones independientes, donde ORF8 y ORF7a pueden haber sido adquiridos de proteínas del huésped. [ 2 ] También es posible que la ausencia de ORF8 refleje la pérdida de genes en esos linajes. [ 8 ]

Referencias

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