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ORF3a (anteriormente conocido como X1 o U274 ) [2] es un gen que se encuentra en los coronavirus del subgénero Sarbecovirus , incluidos el SARS-CoV [3] [2] y el SARS-CoV-2 . [1] [4] Codifica una proteína accesoria de unos 275 residuos de aminoácidos de longitud, que se cree que funciona como una viroporina . [1] Es la proteína accesoria más grande [2] [4] y fue la primera de las proteínas accesorias del SARS-CoV en describirse. [3]
Genómica comparativa
ORF3a está bien conservada dentro del subgénero Sarbecovirus . [3] [2] La proteína tiene un 73% de identidad de secuencia entre SARS-CoV (274 residuos) y SARS-CoV-2 (275 residuos). [1] Dentro del marco de lectura abierto de ORF3a hay varios genes superpuestos en el genoma: ORF3a, ORF3b y (solo en SARS-CoV-2) ORF3c . En SARS-CoV-2, la superposición entre ORF3a, ORF3c y ORF3d representa potencialmente un raro ejemplo de los tres posibles marcos de lectura de la misma región de secuencia que codifica proteínas funcionales. [5] [6]
Aunque ORF3a está presente en Sarbecovirus , está ausente en otro subgénero de Betacoronavirus , Embecovirus , que incluye los coronavirus humanos HKU1 y OC43 . Puede estar distantemente relacionado con ORF5 en Merbecovirus , que incluye MERS-CoV . Se han identificado homólogos distantes de ORF3a en Alphacoronavirus , que incluye los coronavirus humanos 229E y NL63 , pero no en Gammacoronavirus o Deltacoronavirus . [1]
Estructura
La proteína ORF3a es una proteína transmembrana que contiene tres dominios transmembrana . Tiene un ectodominio N-terminal y un endodominio C-terminal , que está separado del dominio transmembrana por una región rica en cisteína . [3] [2] Se cree que funciona como un dímero o tetrámero , que se ensambla en la membrana plasmática. También puede formar oligómeros de orden superior , con efectos funcionales desconocidos. [3] [2] [1]
Modificaciones postraduccionales
En el SARS-CoV, se ha observado una modificación postraduccional de ORF3a por O -glicosilación . [3] [7] En hCoV-NL63, está N -glicosilado . [8]
Expresión y localización
Junto con los genes de otras proteínas accesorias, el gen ORF3a se encuentra cerca de los que codifican las proteínas estructurales, en el extremo 3' del genoma del ARN del coronavirus. ORF3a se encuentra entre los genes de la espícula (S) y la envoltura (E). [3] ORF3a se expresa a partir del segundo ARN subgenómico más grande . [2] En el SARS-CoV, la localización subcelular es diversa y se puede encontrar en el citoplasma , en la membrana plasmática y en el aparato de Golgi . [3] [2] Su secuencia contiene señales de tráfico de proteínas que lo dirigen a la membrana plasmática. [3] En hCoV-NL63, se dirige al compartimento intermedio retículo endoplásmico-Golgi (ERGIC). [8]
Función
La proteína ORF3a no parece ser esencial para la replicación viral . A partir de estudios con SARS-CoV, hay evidencia contradictoria sobre si su eliminación reduce o no la eficiencia de la replicación. [3] [2]
Viroporina
Se cree que la proteína ORF3a forma un canal iónico permeable a los cationes . [3] [1] [9] Se cree que funciona como una viroporina . [1] Junto con la proteína de la envoltura , es una de las dos posibles viroporinas en el SARS-CoV-2 y una de las tres en el SARS-CoV, que codifica la posible viroporina adicional ORF8a . [1]
Interacciones entre proteínas virales
Se ha demostrado que la proteína ORF3a en el SARS-CoV forma interacciones proteína-proteína con varias proteínas estructurales ( proteína de pico , proteína de membrana y proteína de la nucleocápside ), así como con ORF7a , otra proteína accesoria. [3] A través de la región rica en cisteína, puede formar enlaces disulfuro con la proteína de pico. [3] [2] Se ha observado la incorporación de la proteína ORF3b en viriones para el SARS-CoV [3] [2] y el hCoV-NL63, [8] lo que indica que es una proteína estructural viral .
Efectos sobre la célula huésped
Se han descrito varios efectos de ORF3a en la célula huésped en condiciones experimentales. ORF3a se ha asociado con la inducción de apoptosis en estudios tanto de SARS-CoV como de SARS-CoV-2 en cultivos celulares . [3] [2] [4]
Inmunogenicidad
La proteína ORF3a es antigénica y se han observado anticuerpos en pacientes recuperados de infecciones con SARS-CoV (que causa la enfermedad SARS ) [3] [2] o con SARS-CoV-2 (que causa COVID-19 ). [1]
Referencias
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