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Netrin

La eliminación de Netrin 1 altera la topografía de las proyecciones talamocorticales en el cerebro del ratón. De Powell et al., 2008. [ 1 ] Las netrinas son una clase de proteín...

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La eliminación de Netrin 1 altera la topografía de las proyecciones talamocorticales en el cerebro del ratón. De Powell et al., 2008. [ 1 ]

Las netrinas son una clase de proteínas implicadas en la guía axonal . Su nombre proviene de la palabra sánscrita "netr", que significa "el que guía". Las netrinas están genéticamente conservadas en nematodos , [ 2 ] moscas de la fruta , ranas , ratones y humanos . Estructuralmente, la netrina se asemeja a la laminina , una proteína de la matriz extracelular .

Las netrinas son quimiotrópicas ; un axón en crecimiento se moverá hacia o lejos de una mayor concentración de netrina. Aunque el mecanismo detallado de la guía axonal no se comprende completamente, se sabe que la atracción de la netrina está mediada por los receptores de superficie celular UNC-40/DCC y la repulsión por los receptores UNC-5 . Las netrinas también actúan como factores de crecimiento , estimulando la actividad de crecimiento celular en las células diana. Los ratones deficientes en netrina no logran formar la comisura hipocampal ni el cuerpo calloso .

Un modelo propuesto para la actividad de las netrinas en la columna vertebral de embriones humanos en desarrollo plantea que las netrinas son liberadas por la placa del piso y luego captadas por proteínas receptoras incrustadas en los conos de crecimiento de los axones pertenecientes a las neuronas de la columna vertebral en desarrollo. Los cuerpos de estas neuronas permanecen estacionarios mientras los axones siguen una trayectoria definida por las netrinas, conectándose finalmente con neuronas dentro del cerebro embrionario mediante sinapsis en desarrollo . Las investigaciones respaldan que los nuevos axones tienden a seguir vías previamente trazadas en lugar de ser guiados por netrinas o factores quimiotrópicos relacionados. [ 3 ]

Descubrimiento

La netrina se describió por primera vez en el nematodo Caenorhabditis elegans en 1990 y se denominó UNC-6, según el protocolo de nomenclatura estándar de C. elegans . [ 4 ] El primer homólogo de UNC-6 en mamíferos se descubrió en 1994, donde se identificó como una señal de guía vital para los axones comisurales de roedores en la médula espinal. [ 2 ] Hasta 2009, se habían identificado cinco netrinas en mamíferos. Las netrinas 1, 3 y 4 son proteínas secretadas, mientras que G1 y G2 son proteínas unidas a la membrana mediante colas de glicofosfatidilinositol . Todas las netrinas descubiertas en invertebrados hasta la fecha son secretadas. [ 5 ]

Descripción general de las netrinas

La familia de las netrinas está compuesta principalmente por proteínas secretadas que actúan como señales bifuncionales: atraen a algunas neuronas y repelen a otras durante el desarrollo cerebral. Se expresan en la línea media de todos los animales con simetría bilateral y pueden funcionar como señales de largo o corto alcance durante la neurogénesis . Para llevar a cabo sus funciones, las netrinas interactúan con receptores específicos: DCC o UNC-5 , según intenten atraer o repeler neuronas, respectivamente.

Existe un alto grado de conservación en la estructura secundaria de las netrinas, que posee varios dominios homólogos a la laminina en el extremo amino terminal. El dominio C-terminal es donde se encuentra la mayor parte de la variación entre especies y contiene diferentes aminoácidos que permiten la interacción con proteínas específicas en la matriz extracelular o en la superficie celular. Las diferencias en términos de estructura y función han llevado a la identificación de varios tipos diferentes de netrinas, incluyendo netrina-1, netrina-3 y netrina-G. [ 6 ]

Netrinas clave

La netrina-1 se encuentra en la placa del piso y las células neuroepiteliales de la región ventral de la médula espinal, así como en otras localizaciones del sistema nervioso, incluyendo el mesodermo somático , el páncreas y el músculo cardíaco. [ 7 ] Su función principal radica en la guía axonal, la migración neuronal y la morfogénesis de diferentes estructuras ramificadas. Se observó que los ratones con mutaciones en el gen de la netrina-1 carecían de axones comisurales en el prosencéfalo y la médula espinal. Se ha descrito que la netrina-1 y la netrina-3 tienen una expresión exclusiva en células cancerosas. [ 8 ]

La netrina-3 se diferencia de otras netrinas. Si bien se expresa durante el desarrollo del sistema nervioso periférico en las neuronas motoras, sensoriales y simpáticas, su expresión es muy limitada en el sistema nervioso central. [ 7 ] Estudios con netrina-3 han observado una menor capacidad de unión con DCC en comparación con la netrina-1. Esto sugiere que actúa principalmente a través de otros receptores.

Las netrinas-G se secretan, pero permanecen unidas a la superficie extracelular de la membrana celular mediante glicofosfatidilinositol (GPI). Se expresan predominantemente en el sistema nervioso central, en lugares como el tálamo y las células mitrales del bulbo olfatorio . [ 7 ] No se unen a DCC ni a UNC-5, sino al ligando NGL-1, lo que da lugar a una cascada de transducción intracelular. Las dos variantes, netrina-G1 y netrina-G2, se encuentran únicamente en vertebrados. Se cree que evolucionaron independientemente de otras netrinas para facilitar la formación del cerebro.

Receptores de netrina

Las proteínas DCC y UNC-5 median las respuestas a la netrina-1. La proteína UNC-5 participa principalmente en la señalización de repulsión. La DCC, implicada en la atracción, también puede actuar como cofactor en la señalización de repulsión cuando se encuentra lejos de la fuente de netrina-1. La DCC se expresa abundantemente en el sistema nervioso central y se asocia con la lámina basal de las células epiteliales. En ausencia de netrina-1, se sabe que estos receptores inducen apoptosis . [ 7 ]

Guía axonal

Los conos de crecimiento , ubicados en el extremo de los axones en desarrollo durante la embriogénesis, son responsables de la elongación del axón durante la migración . Esta elongación se produce en respuesta a factores tanto trópicos como atrópicos presentes en el entorno. Las netrinas son uno de estos factores trópicos, secretados por las células diana del axón, que funcionan como una proteína crucial para la guía axonal tanto en vertebrados como en invertebrados. Estudios realizados en diversos organismos, como ratones, ratas, pollos, el nematodo Caenorhabditis elegans , la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y el pez cebra Danio rerio, han indicado que las netrinas secretadas son bifuncionales, es decir, pueden actuar como atrayentes o repelentes en la dirección de la extensión axonal. Además, numerosos estudios han caracterizado a las netrinas como señales de corto y largo alcance , actuando en la proximidad inmediata o distante de su célula de origen (la célula diana del axón). [ 6 ]

Atracción

Estudios del desarrollo del sistema nervioso central (SNC) en modelos de pollos y roedores han identificado la proteína netrina-1 como una señal de guía axonal particularmente importante en vertebrados. Lo más significativo es que se observó que las células especializadas de la placa del piso ubicadas en la línea media ventral del cerebro embrionario secretan netrina-1, lo que resultó en un gradiente de proteína. Este gradiente está más concentrado en la línea media ventral y se vuelve cada vez más difuso a medida que se avanza dorsalmente. Investigaciones adicionales en ratones deficientes en netrina encontraron que cuando la netrina se asocia con el receptor DCC ( Deleted in Colorectal Cancer ) en el cono de crecimiento axonal se inicia una respuesta de atracción. Esto fue respaldado además por la ausencia observada del desarrollo de la comisura ventral (es decir, el cuerpo calloso ) en ratones que carecían de netrina-1 o DCC. Se observaron resultados similares en experimentos con el homólogo de netrina-1 UNC-6 descubierto en C. elegans [ 9 ]. La misma expresión temprana y la formación de un gradiente de concentración de proteína que emana de la línea media ventral se observa en las células epidérmicas del gusano en desarrollo. La evidencia sugiere que este gradiente es esencial para la función de largo alcance de UNC-6 en la guía de la migración circunferencial inicial de los axones hacia la línea media ventral, y que el receptor UNC-40 media la respuesta atractiva. A medida que más axones alcanzan la línea media, la expresión temporal y espacial de UNC-6 se restringe cada vez más, lo que indica que, tras una guía dorsoventral más general de los axones, UNC-6 participa en la dirección de los axones hacia ubicaciones más específicas. [ 5 ] [ 10 ]

Recientemente, los científicos han caracterizado muchos de los mecanismos celulares por los cuales la unión de netrina-1 a DCC motiva la atracción axonal a través de al menos tres vías de señalización independientes. En las tres vías se observa que la netrina-1 causa la homodimerización de DCC que inicia la cascada de quimioatracción. En la primera vía, la quinasa de adhesión focal (FAK) se une a DCC y ambas sufren fosforilación de tirosina tras la unión de netrina-1 que induce el reclutamiento y la fosforilación de Src y Fyn , lo que se hipotetiza que conduce a un aumento de los segundos mensajeros Rac1 y Cdc42 promoviendo así la extensión del cono de crecimiento. En una segunda vía posible, la proteína de transferencia de fosfatidilinositol α (PITP) se une a DCC fosforilada que induce a la fosfolipasa C (PLC) a aumentar la relación de cAMP a cGMP . Este aumento de cAMP en relación con cGMP activa los canales de Ca2 + de tipo L, así como los canales de potencial de receptor transitorio (TRPC), lo que provoca una entrada de Ca2 + extracelular . La evidencia sugiere que este aumento de calcio es responsable de la activación de las GTPasas Rho, Cdc42, Rac1 y el factor de transcripción nuclear NFAT , los cuales pueden iniciar la extensión del cono de crecimiento. Estudios adicionales también han demostrado que la señalización inducida por netrina entre los objetivos posteriores de DCC, NcK y la proteína WASP del síndrome de Wiskott-Aldrich, activa Rac1 y Cdc42 y, posteriormente, el crecimiento axonal. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Repulsión

Se ha demostrado que tanto DCC en vertebrados como UNC-40 en C. elegans inician una respuesta repulsiva en lugar de atractiva cuando se asocian con el receptor de netrina Unc5. En el mismo gradiente de la línea media ventral mencionado anteriormente, la netrina-1 actúa como quimiorrepelente para los axones de las motoneuronas trocleares, dirigiendo así su crecimiento dorsalmente (alejándose de la línea media ventral). La inhibición de DCC mediante anticuerpos en la médula espinal embrionaria de Xenopus inhibió tanto la atracción como la repulsión in vitro. Asimismo, se observaron múltiples defectos en mutantes de C. elegans unc-40; sin embargo, los errores en los patrones de migración se vieron más profundamente afectados por mutaciones en el gen unc-5, lo que indica que la unión del homólogo de netrina-1, UNC-6, al receptor UNC-5 por sí sola puede repeler el crecimiento axonal. Tanto en sistemas vertebrados como invertebrados, la quimiorrepulsión de corto alcance , en la que la concentración de netrinas es alta, parece ocurrir principalmente a través del receptor UNC-5, mientras que los efectos repulsivos de largo alcance a concentraciones más difusas requieren la coordinación entre DCC (UNC-40 en C. elegans ) y UNC-5. [ 5 ] [ 14 ]

Actualmente se postula que la quimiorrepulsión de largo alcance implica la activación de la vía del ácido araquidónico tras la interacción de la netrina-1 con el complejo DCC/UNC-5. Esta vía incrementa los niveles intracelulares de 12-HPETE (ácido 12-hidroperoxi-5, 8, 10, 14-eicosatetraenoico), lo que induce la señalización de cGMP y, posteriormente, provoca una disminución de la relación cAMP/cGMP. La reducción de esta relación inhibe la conductancia de calcio a través de los canales de calcio de tipo L (LCC) y, en última instancia, produce la repulsión del cono de crecimiento mediante una posible activación de la familia de genes homólogos de Ras, miembro A (RhoA) . Se propone un mecanismo similar mediado por RhoA para la quimiorrepulsión de corto alcance, en el que la unión de la netrina-1 a los homodímeros de UNC-5 induce la fosforilación de tirosina que requiere FAK y Src, lo que, como resultado, activa RhoA. Un mecanismo adicional propone que la unión de la tirosina fosfatasa Shp2 al complejo netrina-1/UNC-5 también puede desencadenar quimiorrepulsión a través de RhoA. [ 15 ]

Guía glial y mesodérmica

Numerosos estudios han demostrado que la netrina-1 , UNC-40, UNC-6 y UNC-5 participan en la migración de la glía durante la embriogénesis . [ 16 ] [ 17 ] Durante la fase migratoria en Drosophila melanogaster , la glía periférica embrionaria (ePG) expresa UNC-5. En organismos con deleción de UNC-5, la ePG se detiene durante la migración o no migra. [ 17 ] La señalización de UNC-6 en C. elegans , junto con el receptor UNC-40 en las neuronas, promueve la sinaptogénesis y ensambla los pies terminales gliales alrededor de la sinapsis. [ 18 ]

Funciones ajenas a la guía neuronal

Aunque inicialmente se creía que su función específica era la de guiar los axones en el sistema nervioso central, nuevas investigaciones han relacionado la netrina con la regulación del cáncer, el desarrollo y la formación de tejido no neural, y la detección del cáncer y otras enfermedades.

Desarrollo y regulación del tejido

Se ha descubierto que la netrina desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la regulación de la maduración de los tejidos fuera del sistema nervioso. Algunos de los tejidos no neuronales implicados incluyen el pulmón, la placenta, el sistema vascular, el páncreas, el músculo y la glándula mamaria. La netrina contribuye a la morfogénesis tisular controlando la migración y la adhesión celular en desarrollo en diferentes órganos. [ 19 ]

En las glándulas mamarias en desarrollo, las puntas en crecimiento de la red ductal constan de dos capas formadas por células epiteliales luminales y células de la cápsula. Las células luminales secretan netrina 1, que se une al receptor neogenina (un homólogo de DCC ) en las células de la cápsula. Esto permite la adhesión entre las dos capas celulares, necesaria para la correcta morfogénesis de los brotes terminales (BTE) en las glándulas mamarias. La pérdida del gen que codifica la netrina 1 o la neogenina provoca la formación incorrecta de los BTE, lo que sugiere que, en lugar de actuar como molécula guía como en los sistemas neuronales, la netrina 1 funciona como adhesivo en el tejido mamario. [ 19 ] [ 20 ]

Durante la morfogénesis del pulmón embrionario, las células epiteliales expresan netrina 1 y netrina 4. Estas netrinas rodean los brotes del endodermo en la membrana basal , impidiendo que las células de la punta distal expresen DCC y UNC5B. Esto permite el desarrollo normal del pulmón y evita la ramificación excesiva y la gemación potencialmente peligrosas. [ 19 ]

En el desarrollo pancreático , la netrina 1 se expresa en las células epiteliales de los conductos y se localiza en la membrana basal. La netrina 1 se asocia con varios elementos de la matriz extracelular , incluyendo el colágeno IV , la fibronectina y las proteínas integrales α6β4 y α3β1. Estos elementos de la matriz extracelular son responsables de la adhesión y migración de las células epiteliales, lo que sugiere que la netrina 1 participa en la guía de las células epiteliales en el páncreas embrionario. [ 19 ] [ 21 ]

La netrina se ha identificado como una molécula vital para la proliferación de redes vasculares. Diversos estudios han encontrado diferentes efectos de la netrina en estos vasos ramificados. Las células endoteliales de la punta del tejido vascular presentan propiedades similares al cono de crecimiento que se encuentra en el tejido neuronal. Algunos estudios han descubierto que estas mismas células endoteliales de la punta también expresan UNC5B, a la cual la netrina 1 puede unirse, inhibiendo la angiogénesis . Por el contrario, varios estudios muestran que la netrina-1 promueve la ramificación de los vasos sanguíneos. En conjunto con esta investigación, se ha descubierto que la netrina 4 es responsable del crecimiento en el sistema vascular linfático . En general, estos estudios demuestran que los efectos reguladores de la netrina dependen del tipo de tejido vascular. Recientemente, se ha implicado a la netrina en la angiogénesis de la placenta, lo que la hace vital para la supervivencia del feto. Este hallazgo tiene implicaciones para el futuro tratamiento de las enfermedades vasculares en la placenta. [ 19 ] [ 22 ]

En adultos, la netrina se ha relacionado con la regulación del movimiento de las células madre y la inflamación. Se ha descubierto que la netrina 1 inhibe la migración de leucocitos a las zonas inflamadas del cuerpo. Esto demuestra que la sobreexpresión de netrina protege el tejido lesionado de la inflamación excesiva. Asimismo, la migración de células progenitoras neurales adultas y células progenitoras de la médula espinal adulta hacia la columna vertebral depende de la netrina 1. Se sabe poco sobre el mecanismo que controla la inhibición o la atracción de estas células madre. [ 19 ] [ 23 ]

Regulación del cáncer y marcadores de la enfermedad

En varios cánceres humanos, se ha demostrado que la netrina se sobreexpresa. También se ha demostrado que ciertos receptores se regulan negativamente en este proceso. Los receptores de netrina DCC y UNC5H son responsables de la regulación apoptótica . La ausencia de netrina 1 es responsable de la apoptosis, mientras que la presencia de netrina 1 conduce a una inhibición de la vía apoptótica . Esta vía es única e independiente de las vías mitocondriales y de receptores de muerte que conducen a la muerte celular controlada. Esto se ha observado en el epitelio del colon humano, donde mayores niveles de muerte celular natural en la porción superior de las vellosidades se correlacionaron con un gradiente menor de netrina-1. Esto vinculó el papel de la netrina con la muerte y el crecimiento tisular. El supresor tumoral p53 es responsable de la expresión de netrina-1, lo que implica que la netrina puede ser la vía a través de la cual p53 regula el ciclo celular . Debido a que la netrina es tan influyente en la regulación de la muerte celular, el gen que la codifica ( NTN1 ) se considera un oncogén . [ 24 ]

Debido a que se ha descubierto que la netrina-1 está sobreexpresada en tumores, investigaciones recientes han intentado identificarla como un biomarcador para la aparición del cáncer en el cuerpo humano. Se encontró que la netrina puede encontrarse en niveles superiores a lo normal en el plasma sanguíneo de pacientes con cáncer renal, hepático, de próstata, meningioma cerebral, adenoma hipofisario, glioblastoma y cáncer de mama. [ 25 ] La netrina-3 parece expresarse específicamente en el neublastoma (un tumor pediátrico) y en el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), donde se correlaciona con un mal pronóstico para el paciente. [ 26 ]

Continuación de la investigación sobre la netrina

Aún quedan muchas preguntas sin respuesta sobre la familia de moléculas netrina. Todavía se desconoce el papel que desempeñan los homólogos vertebrados de UNC-5 en la quimiorrepulsión . Si bien se sabe mucho sobre la expresión de la netrina durante el desarrollo, aún se desconoce poco sobre su regulación en etapas posteriores del desarrollo cerebral. Los ratones con deficiencia de netrina demuestran que aún queda mucho por aprender sobre las múltiples funciones de la netrina en la guía axonal. [ 27 ]

Otra importante línea de investigación actual se centra en la netrina como tratamiento para diversas enfermedades, como el cáncer, el infarto de miocardio y la enfermedad de Alzheimer . En organismos modelo aviares y de ratón que padecen neuroblastoma , la interferencia con el bucle autocrino de la netrina-1 en tumores malignos provoca la muerte celular. [ 28 ] Esto podría conducir a posibles terapias alternativas derivadas de futuros ensayos. También se están investigando tratamientos similares relacionados con la regulación negativa de la netrina-1 para el cáncer de mama metastásico y el cáncer colorrectal. [ 29 ] Estudios recientes también sugieren que la netrina participa en una función cardioprotectora mediante la liberación de óxido nítrico (NO) . En ratones, la netrina también se ha asociado con la regulación del péptido β-amiloide (Aβ) , responsable de las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer. [ 30 ]

Véase también

Referencias

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