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Neisseria meningitidis

Neisseria meningitidis , comúnmente conocida como meningococo , es una bacteria gramnegativa que puede causar meningitis y otras formas de enfermedad meningocócica, como la meni...

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Neisseria meningitidis , comúnmente conocida como meningococo , es una bacteria gramnegativa que puede causar meningitis y otras formas de enfermedad meningocócica, como la meningococemia , una sepsis potencialmente mortal. Se la denomina coco por su forma redonda y, más específicamente, diplococo por su tendencia a formar pares.

Aproximadamente el 10 % de los adultos son portadores de la bacteria en la nasofaringe . [ 1 ] Como patógeno exclusivamente humano, causa discapacidad del desarrollo y muerte en aproximadamente el 10 % de los casos. Causa la única forma de meningitis bacteriana que se sabe que ocurre epidémicamente , principalmente en África y Asia. Ocurre en todo el mundo tanto en forma epidémica como endémica. [ 2 ]

N. meningitidis se propaga a través de la saliva y las secreciones respiratorias al toser, estornudar, besar, masticar juguetes y al compartir una fuente de agua dulce. También se ha informado que se transmite a través del sexo oral y causa uretritis en los hombres. [ 3 ] Infecta a sus células huésped adhiriéndose a ellas con extensiones largas y delgadas llamadas pili y las proteínas expuestas en la superficie Opa y Opc y tiene varios factores de virulencia .

Signos y síntomas

El meningococo puede causar meningitis y otras formas de enfermedad meningocócica. [ 4 ] Inicialmente produce síntomas generales como fatiga , fiebre y dolor de cabeza y puede progresar rápidamente a rigidez de cuello , coma y muerte en el 10% de los casos. Las petequias ocurren en aproximadamente el 50% de los casos. La probabilidad de supervivencia está altamente correlacionada con los niveles de cortisol en sangre, con niveles más bajos antes de la administración de esteroides correspondientes a una mayor mortalidad del paciente. [ 5 ] Los síntomas de la meningitis meningocócica se confunden fácilmente con los causados ​​por otras bacterias, como Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae . [ 6 ] [ 7 ] La sospecha de meningitis es una emergencia médica y se recomienda una evaluación médica inmediata. La guía actual en el Reino Unido es que si se sospecha un caso de meningitis meningocócica o septicemia (infección de la sangre), se deben administrar antibióticos intravenosos y la persona enferma debe ser ingresada en el hospital. [ 8 ] Esto significa que las pruebas de laboratorio pueden tener menos probabilidades de confirmar la presencia de Neisseria meningitidis , ya que los antibióticos reducirán drásticamente la cantidad de bacterias en el cuerpo. La guía del Reino Unido se basa en la idea de que la menor capacidad para identificar la bacteria se compensa con una menor probabilidad de muerte .

La septicemia causada por Neisseria meningitidis ha recibido mucha menos atención pública que la meningitis meningocócica, a pesar de que la septicemia se ha relacionado con muertes infantiles. [ 6 ] La septicemia meningocócica suele causar una erupción purpúrica que no pierde su color al presionarla con un portaobjetos (" no blanqueable ") y no produce los síntomas clásicos de la meningitis. Esto significa que la afección puede pasar desapercibida para quienes desconocen la importancia de la erupción. La septicemia conlleva una tasa de mortalidad aproximada del 50 % en las primeras horas desde su aparición.

Otras complicaciones graves incluyen el síndrome de Waterhouse-Friderichsen , una hemorragia masiva, generalmente bilateral, en las glándulas suprarrenales causada por meningococemia fulminante , insuficiencia suprarrenal y coagulación intravascular diseminada . [ 7 ] No todos los casos de erupción similar a la púrpura se deben a septicemia meningocócica; otras posibles causas, como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI; un trastorno plaquetario ) y la púrpura de Henoch-Schönlein , también requieren una investigación inmediata.

Microbiología

N. meningitidis es un diplococo gramnegativo, ya que posee membranas externa e interna con una fina capa de peptidoglicano entre ellas. Su tamaño oscila entre 0,6 y 1,0 micrómetros. Da positivo para la enzima citocromo c oxidasa . [ 9 ]

Hábitat

N. meningitidis forma parte de la flora normal no patógena de la nasofaringe de hasta el 8-25% de los adultos. [ 10 ] Coloniza e infecta únicamente a humanos y nunca se ha aislado de otros animales. Se cree que esto se debe a la incapacidad de la bacteria para obtener hierro de fuentes distintas a la transferrina y la lactoferrina humanas . [ 6 ]

Subtipos

Las cepas causantes de la enfermedad se clasifican según la estructura antigénica de su cápsula de polisacáridos . [ 11 ] La distribución de serotipos varía marcadamente en todo el mundo. [ 10 ] Entre los 13 tipos capsulares identificados de N. meningitidis , seis (A, B, C, W135, X e Y) representan la mayoría de los casos de enfermedad en todo el mundo. [ 12 ] El tipo A ha sido el más prevalente en África y Asia, pero es raro/prácticamente ausente en América del Norte. En los Estados Unidos, el serogrupo B es la causa predominante de enfermedad y mortalidad, seguido del serogrupo C. Los múltiples subtipos han dificultado el desarrollo de una vacuna universal para la enfermedad meningocócica.

Patogenesia

Virulencia

El lipooligosacárido (LOS) es un componente de la membrana externa de N. meningitidis . Este actúa como una endotoxina y es responsable del choque séptico y la hemorragia debido a la destrucción de los glóbulos rojos. [ 13 ] Otros factores de virulencia incluyen una cápsula de polisacárido que previene la fagocitosis del huésped y ayuda a evadir la respuesta inmune del huésped. La adhesión es otra estrategia de virulencia clave para invadir con éxito la célula huésped. Hay varias proteínas conocidas que están involucradas en la adhesión e invasión, o que median interacciones con receptores específicos de la célula huésped. Estas incluyen la adhesina pilina de tipo IV que media la unión de la bacteria a las células epiteliales de la nasofaringe , [ 14 ] [ 15 ] las proteínas Opa y Opc expuestas en la superficie que median interacciones con receptores específicos de la célula huésped, [ 16 ] y NadA que está involucrada en la adhesión. [ 17 ]

Los meningococos patógenos que han invadido el torrente sanguíneo deben ser capaces de sobrevivir en el nuevo nicho, lo cual se facilita mediante la adquisición y utilización de hierro (FetA y Hmbr), la resistencia a la muerte oxidativa intracelular mediante la producción de catalasa y superóxido dismutasa y la capacidad de evitar la muerte mediada por el complemento (fHbp). [ 16 ] Los meningococos producen una proteasa IgA, una enzima que escinde los anticuerpos de clase IgA y, por lo tanto, permite a las bacterias evadir una subclase del sistema inmunitario humoral.

Se descubrió una cepa hipervirulenta en China. Su impacto aún está por determinarse. [ 7 ]

inhibición del complemento

La proteína de unión al factor H (fHbp), que se exhibe en N. meningitidis y algunas especies comensales, es el principal inhibidor de la vía alternativa del complemento . La fHbp protege a los meningococos de la muerte mediada por el complemento en experimentos con suero humano, pero también se ha demostrado que protege a los meningococos de los péptidos antimicrobianos in vitro . La proteína de unión al factor H es clave para la patogénesis de N. meningitidis y, por lo tanto, es importante como posible candidata a vacuna. [ 18 ] Las porinas también son un factor importante para la inhibición del complemento tanto para especies patógenas como comensales. Las porinas son importantes para la adquisición de nutrientes. Las porinas también son reconocidas por TLR2 , se unen a factores del complemento ( C3b , C4b , factor H y C4bp (proteína de unión al factor 4b del complemento)). La cooperación con los pili para la internalización mediada por CR3 es otra función de las porinas. Las porinas también permiten la translocación al interior de las células huésped y la modulación de la producción de especies reactivas de oxígeno y la apoptosis. Las cepas de una misma especie pueden expresar diferentes porinas.

genoma

Se han determinado al menos 8 genomas completos de cepas de Neisseria meningitidis que codifican entre 2100 y 2500 proteínas. [ 19 ]

El genoma de la cepa MC58 (serogrupo B) tiene 2.272.351 pares de bases. Cuando se secuenció en el año 2000, se encontró que contenía 2158 marcos de lectura abiertos (ORF). De estos, se predijo una función biológica para 1158 (53,7%). Se encontraron tres islas principales de transferencia horizontal de ADN . Dos codifican proteínas involucradas en la patogenicidad. La tercera isla solo codifica proteínas hipotéticas. También se encontraron más genes que experimentan variación de fase que cualquier otro patógeno conocido hasta entonces. La variación de fase es un mecanismo que ayuda al patógeno a evadir el sistema inmunitario del huésped. [ 20 ]

El tamaño del genoma de la cepa H44/76 es de 2,18 Mb y codifica 2480 marcos de lectura abiertos (ORF), en comparación con 2,27 Mb y 2465 ORF para MC58. [ 19 ] Ambas cepas tienen un contenido de GC del 51,5 %. [ 19 ] Una comparación con MC58 mostró que cuatro genes están presentes exclusivamente en H44/76 y nueve genes están presentes solo en MC58. De todos los ORF en H44/76, 2317 (93 %) muestran más del 99 % de identidad de secuencia. [ 19 ]

La secuencia genómica completa de la cepa NMA510612 (serogrupo A) consta de un cromosoma circular de 2.188.020  pb, con un contenido GC promedio del 51,5 %. Se predice que el cromosoma posee 4 operones de ARNr, 163 elementos de inserción (IS), 59 ARNt y 2.462 ORF. [ 21 ]

Existe una base de datos pública disponible para la tipificación de secuencias multilocus del genoma central de N. meningitidis (cgMLST). Disponible en: Tipificación de Neisseria

Transformación genética

La transformación genética es el proceso mediante el cual una célula bacteriana receptora incorpora ADN de una célula vecina y lo integra en su genoma por recombinación . En N. meningitidis , la transformación genética requiere la presencia de secuencias cortas de ADN (de 9 a 10 nucleótidos, ubicadas en regiones codificantes ) del ADN donante. Estas secuencias se denominan secuencias de captación de ADN (DUS) . El reconocimiento específico de estas secuencias está mediado por una pilina de tipo IV . [ 22 ] En N. meningitidis, las DUS se presentan con una densidad significativamente mayor en genes implicados en la reparación y recombinación del ADN (así como en la restricción-modificación y la replicación ) que en otros grupos de genes anotados. La sobrerrepresentación de DUS en genes de reparación y recombinación del ADN podría reflejar el beneficio de mantener la integridad de la maquinaria de reparación y recombinación del ADN mediante la incorporación preferencial de genes de mantenimiento del genoma, que podrían reemplazar a sus homólogos dañados en la célula receptora. [ 23 ]

N. meningitidis coloniza la mucosa nasofaríngea , rica en macrófagos . Tras su activación, los macrófagos producen superóxido (O₂⁻ ) y peróxido de hidrógeno ( H₂O₂ ) . Por lo tanto , es probable que N. meningitidis se enfrente a estrés oxidativo durante su ciclo de vida. [ 24 ] En consecuencia, un beneficio importante de la transformación genética para N. meningitidis podría ser el mantenimiento de la maquinaria de recombinación y reparación celular que elimina los daños oxidativos del ADN, como los causados ​​por el oxígeno reactivo . Esto concuerda con la idea más general de que la transformación beneficia a los patógenos bacterianos al facilitar la reparación de los daños del ADN producidos por las defensas oxidativas del huésped durante la infección. [ 25 ]

La población de meningococos es muy diversa genéticamente, debido a las transferencias horizontales de genes en la nasofaninge. La transferencia de genes puede ocurrir dentro y entre genomas de especies de Neisseria , y es el principal mecanismo de adquisición de nuevos rasgos. [ 26 ] Esto se ve facilitado por la competencia natural de los meningococos para incorporar ADN extraño. [ 17 ] Las especies comensales de Neisseria pueden actuar como reservorio de genes que pueden adquirirse; por ejemplo, así es como puede ocurrir el cambio de cápsula como medio para ocultarse del sistema inmunitario. [ 17 ] Una cepa invasiva de N. meningitidis del serogrupo C brotó en Nigeria en 2013; la cepa era un nuevo tipo de secuencia, ST-10217 determinado por tipificación de secuencia multilocus . [ 27 ] Se determinó que una cepa comensal de N. meningitidis adquirió un profago de 8 kb, la isla asociada a la enfermedad meningocócica (MDAΦ), previamente asociada con hiperinvasividad; [ 17 ] y el operón completo de la cápsula del serogrupo C, convirtiéndose así en una cepa hipervirulenta. Esto ilustra cómo las cepas hipervirulentas pueden surgir de cepas no patógenas debido a la alta propensión a la transferencia de genes y la captación de ADN por N. meningitidis . [ 27 ]

Diagnóstico

Crecimiento de colonias de Neisseria meningitidis en agar de la ciudad de Nueva York
Neisseria meningitidis en líquido cefalorraquídeo (LCR) observada mediante tinción de Gram a 1000 aumentos.

Se envía una pequeña cantidad de líquido cefalorraquídeo (LCR) al laboratorio lo antes posible para su análisis. El diagnóstico se sospecha cuando se observan diplococos gramnegativos en la tinción de Gram de una muestra centrifugada de LCR; a veces se encuentran dentro de los leucocitos . La identificación microscópica tarda entre 1 y 2 horas después de la llegada de la muestra al laboratorio. [ 4 ]

El método de diagnóstico de referencia es el aislamiento microbiológico de N. meningitidis mediante el crecimiento a partir de un fluido corporal estéril, que podría ser LCR o sangre. [ 7 ] El diagnóstico se confirma cuando el organismo ha crecido, con mayor frecuencia en una placa de agar chocolate , pero también en agar Thayer-Martin . Para diferenciar cualquier crecimiento bacteriano de otras especies, una pequeña cantidad de una colonia bacteriana se tiñe con la tinción de Gram y se analiza para oxidasa y catalasa . Los diplococos gramnegativos que son oxidasa y catalasa positivos se analizan luego para la fermentación de los siguientes carbohidratos : maltosa , sacarosa y glucosa . N. meningitidis fermentará glucosa y maltosa. Finalmente, la serología determina el subgrupo de N. meningitidis , lo cual es importante para fines de vigilancia epidemiológica ; esto a menudo solo se puede hacer en laboratorios especializados.

Las pruebas mencionadas anteriormente requieren un tiempo de procesamiento mínimo de 48 a 72 horas para el cultivo del microorganismo, y hasta una semana más para la serotipificación. El cultivo puede fallar, y de hecho suele fallar, ya sea por la administración preventiva de antibióticos o por un transporte inadecuado de las muestras, dado que el microorganismo es extremadamente sensible a los antibióticos y muy exigente en cuanto a temperatura, CO₂ y requerimientos de medio de cultivo.

Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), disponibles principalmente en países industrializados, se han utilizado cada vez más; la PCR puede identificar rápidamente el organismo y funciona incluso después de la administración de antibióticos. [ 7 ]

Prevención

Todos los contactos recientes del paciente infectado durante los siete días previos al inicio de los síntomas deben recibir medicación para prevenir el contagio. Esto incluye especialmente a los niños pequeños y sus cuidadores o compañeros de guardería, así como a cualquier persona que haya tenido contacto directo con el paciente mediante besos, compartir utensilios o intervenciones médicas como la reanimación boca a boca . Quienes hayan comido, dormido o permanecido frecuentemente en casa del paciente durante los siete días previos al inicio de los síntomas, o quienes se hayan sentado junto al paciente en un vuelo o en un aula durante ocho horas o más, también deben recibir quimioprofilaxis . El fármaco de elección suele ser la rifampicina oral durante unos días. [ 7 ]

Recibir una dosis de la vacuna meningocócica antes de viajar a un país del "cinturón de la meningitis" o recibir una dosis de refuerzo de la vacuna contra la meningitis, normalmente con un intervalo de cinco años, podría prevenir que una persona contraiga una infección por el patógeno. [ 28 ]

Vacunación

Estados Unidos

En Estados Unidos existen varias vacunas disponibles para prevenir la enfermedad meningocócica. Algunas cubren el serogrupo B, mientras que otras cubren los serogrupos A, C, W e Y. [ 29 ] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que todos los adolescentes reciban la vacuna MenACWY y su dosis de refuerzo, con la opción de recibir la vacuna MenB. Las vacunas MenACWY y MenB también se recomiendan para personas de otras edades con diversas afecciones médicas y factores de riesgo social. [ 29 ]

Una vacuna polisacárida meningocócica (MPSV4) está disponible desde la década de 1970 y es la única vacuna meningocócica autorizada para personas mayores de 55 años. La MPSV4 puede usarse en personas de 2 a 55 años si las vacunas MCV4 no están disponibles o están contraindicadas. Dos vacunas conjugadas meningocócicas (MCV4) están autorizadas para su uso en los EE. UU. La primera vacuna conjugada fue autorizada en 2005, la segunda en 2010. Las vacunas conjugadas son la vacuna preferida para personas de 2 a 55 años de edad. Está indicada en aquellos con inmunidad comprometida, como síndrome nefrótico o esplenectomía .

En junio de 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una vacuna combinada contra dos tipos de enfermedades meningocócicas y la enfermedad por Hib para lactantes y niños de 6 semanas a 18 meses de edad. La vacuna, Menhibrix , fue diseñada para prevenir la enfermedad causada por los serogrupos C e Y de Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae tipo b (Hib). Fue la primera vacuna meningocócica que podía administrarse a lactantes de tan solo seis semanas de edad. [ 30 ]

En octubre de 2014, la FDA aprobó la primera vacuna eficaz contra el serogrupo B, llamada Trumenba , para su uso en personas de 10 a 25 años. [ 31 ]

África

En 2010, el Proyecto de Vacuna contra la Meningitis introdujo una vacuna llamada MenAfriVac en el cinturón africano de la meningitis . Fue fabricada por el fabricante de medicamentos genéricos Serum Institute of India y costaba 50 centavos de dólar estadounidense por inyección. Iniciada en Burkina Faso en 2010, se ha administrado a 215 millones de personas en Benín , Camerún , Chad , Costa de Marfil , Etiopía , Ghana , Malí , Níger , Mauritania , Nigeria , Senegal , Sudán , Togo y Gambia . [ 32 ] La campaña de vacunación ha dado como resultado la casi eliminación de la meningitis del serogrupo A en los países participantes. [ 33 ]

Tratamiento

Las personas con infección confirmada por N. meningitidis deben ser hospitalizadas inmediatamente para recibir tratamiento con antibióticos. Debido a que la enfermedad meningocócica puede diseminarse muy rápidamente, a menudo se administra una dosis única de antibiótico intramuscular lo antes posible, incluso antes de la hospitalización, si los síntomas de la enfermedad parecen suficientemente sospechosos. [ 7 ] Se deben usar antibióticos cefalosporínicos de tercera generación (es decir, cefotaxima , ceftriaxona ) para tratar una infección meningocócica sospechada o confirmada por cultivo antes de que estén disponibles los resultados de la sensibilidad a los antibióticos. [ 34 ] Las guías de práctica clínica respaldan el tratamiento empírico en caso de que no se pueda realizar primero una punción lumbar para obtener líquido cefalorraquídeo (LCR) para análisis de laboratorio. [ 34 ] [ 35 ] El tratamiento antibiótico puede afectar los resultados de las pruebas microbiológicas, pero se puede hacer un diagnóstico basándose en hemocultivos y examen clínico. [ 36 ]

Epidemiología

N. meningitidis es una causa importante de enfermedad, discapacidad del desarrollo y muerte durante la infancia en los países industrializados y ha sido responsable de epidemias en África y Asia. Cada año, entre 2500 y 3500 personas se infectan con N. meningitidis en EE. UU., con una frecuencia de aproximadamente 1 de cada 100 000. Los niños menores de cinco años son los que corren mayor riesgo, seguidos de los adolescentes en edad escolar. Las tasas en el cinturón africano de la meningitis eran tan altas como 1 de cada 1000 a 1 de cada 100 antes de la introducción de una vacuna en 2010. [ 7 ] La incidencia de la enfermedad meningocócica es mayor entre los lactantes (niños menores de un año) cuyo sistema inmunitario es relativamente inmaduro. En los países industrializados hay un segundo pico de incidencia en adultos jóvenes, que se congregan en espacios reducidos, viven en residencias estudiantiles o fuman. [ 37 ] El desarrollo de la vacuna está en curso. [ 38 ]

Se transmite a través de la saliva y otras secreciones respiratorias al toser, estornudar, besar y masticar juguetes. La inhalación de gotitas respiratorias de un portador , que puede ser alguien que se encuentra en las primeras etapas de la enfermedad, puede transmitir la bacteria. El contacto cercano con un portador es el factor de riesgo predominante . Otros factores de riesgo incluyen una respuesta inmune general o local debilitada, como una infección reciente de las vías respiratorias superiores, fumar y deficiencia del complemento . El período de incubación es corto, de 2 a 10 días. En individuos susceptibles, N. meningitidis puede invadir el torrente sanguíneo y causar una infección sistémica , sepsis, coagulación intravascular diseminada , colapso circulatorio y choque séptico .

Historia

En 1884, Ettore Marchiafava y Angelo Celli observaron por primera vez la bacteria dentro de las células del líquido cefalorraquídeo (LCR). [ 39 ] En 1887, Anton Weichselbaum aisló la bacteria del LCR de pacientes con meningitis bacteriana. [ 40 ] La denominó Diplococcus intracellularis meningitidis . [ 39 ]

Biotecnología

Los componentes de Neisseria meningitidis se están aprovechando en biotecnología. Su enzima Cas9 es una herramienta útil en la edición genética CRISPR porque es pequeña y tiene características de direccionamiento distintas a las de la enzima comúnmente utilizada de Streptococcus pyogenes . [ 41 ] La proteína de superficie celular FrpC de Neisseria meningitidis se ha modificado para permitir el acoplamiento covalente entre proteínas, ya que genera un anhídrido reactivo cuando se expone al calcio. [ 42 ] La bacteria también expresa enzimas únicas capaces de escindir anticuerpos IgA . [ 43 ]

Véase también

Referencias

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