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MDC1

La proteína 1 del punto de control del mediador del daño del ADN es una proteína de 2080 aminoácidos de longitud que en los humanos está codificada por el gen MDC1 [5] [6] [7] u...

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La proteína 1 del punto de control del mediador del daño del ADN es una proteína de 2080 aminoácidos de longitud que en los humanos está codificada por el gen MDC1 [5] [6] [7] ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 6. La proteína MDC1 es un regulador de la fase Intra-S y de los puntos de control del ciclo celular G2/M y recluta proteínas de reparación al sitio del daño del ADN. Participa en la determinación del destino de supervivencia celular en asociación con la proteína supresora de tumores p53 . Esta proteína también se conoce con el nombre de factor nuclear con dominio BRCT 1 (NFBD1).

Función

Papel en la respuesta al daño del ADN

El gen MDC1 codifica la proteína nuclear MDC1 que forma parte de la vía de respuesta al daño del ADN (DDR), el mecanismo a través del cual las células eucariotas responden al ADN dañado, específicamente a las roturas de doble cadena del ADN (DSB) que son causadas por la radiación ionizante o los clastógenos químicos . [8] La DDR de las células de mamíferos se compone de quinasas y factores mediadores/adaptadores. [9] En las células de mamíferos, la DDR es una red de vías compuestas por proteínas que funcionan como quinasas o como mediadores/adaptadores que reclutan las quinasas a sus objetivos de fosforilación, estos factores trabajan juntos para detectar el daño del ADN y señalar el mecanismo de reparación, así como para activar los puntos de control del ciclo celular . [9] El papel de MDC1 en la DDR es funcionar tanto como una proteína mediadora/adaptadora que media un complejo de otras proteínas DDR en el sitio del daño del ADN [9] y repara el daño del ADN a través de su dominio PST. [10]

Cuando una célula se expone a la radiación ionizante , su cromatina puede dañarse con DSB , lo que desencadena la DDR que comienza con el complejo MRN reclutando la quinasa ATM a las histonas H2AX expuestas en el ADN dañado. ATM fosforila el extremo C de la histona H2AX (las histonas H2AX fosforiladas se conocen comúnmente como γH2AX) y se convierten en una bandera epigenética que resalta el sitio del daño del ADN. El dominio SDT de la proteína MDC1 es fosforilado por la caseína quinasa 2 (CK2) que le permite unirse a otro complejo MRN , la proteína MDC1 puede detectar el daño del ADN uniéndose a la bandera γH2AX a través de su dominio BRCT y lleva el complejo MRN unido al sitio del ADN dañado y facilita el reclutamiento y retención de otra quinasa ATM . La segunda quinasa ATM fosforila el dominio TQXF en MDC1, lo que le permite reclutar la ligasa de ubiquitina E3 RNF8, que ubiquitinará las histonas cerca del DSB, lo que inicia una mayor ubiquitinación de la cromatina alrededor del sitio de daño por otros factores de la DDR. Esta agregación de factores DDR y la concentración de histonas fosforiladas y ubiquitinadas se denominan focos de daño del ADN o focos inducidos por radiación ionizante [9] y el papel principal de MDC1 es coordinar la creación de focos de daño del ADN. Esta proteína es necesaria para activar los puntos de control del ciclo celular de la fase intra-S y la fase G2/M en respuesta al daño del ADN .

Papel en la apoptosis

MDC1 tiene propiedades antiapoptóticas al inhibir directamente la actividad apoptótica de la proteína supresora de tumores p53 . El daño al ADN puede inducir apoptosis cuando la quinasa ATM y Chk2 fosforilan p53 en sus residuos Ser-15 y Ser-20, lo que activa p53 y lo estabiliza al permitirle disociarse de la proteína ligasa ubiquitina E3 MDM2 . [11] MDC1 puede ejecutar su actividad antiapoptótica inhibiendo p53 de dos maneras. La proteína MDC1 puede unirse al extremo n de p53 a través de su dominio BRC1 que bloquea el dominio de transactivación de p53. MDC1 también puede inactivar p53 al reducir los niveles de fosforilación de los residuos Ser-15 de p53 necesarios para la actividad apoptótica de p53. Estudios en líneas celulares de cáncer de pulmón ( células A549 ) mostraron un aumento en la apoptosis en respuesta a agentes genotóxicos cuando los niveles de proteína MDC1 se redujeron con ARNi. [11]

Papel en la meiosis

En los mamíferos hembras, una característica única de la meiosis , que no se observa en otros tipos de células, es la detención prolongada durante la etapa de profase de la meiosis I. [12] En los ovocitos , las roturas de doble cadena de ADN se pueden reparar durante la meiosis I mediante un proceso que implica el reclutamiento dependiente de microtúbulos del complejo CIP2A -MDC1- TOPBP1 desde el polo del huso a los cromosomas . [12]

Pérdida de la proteína MDC1

La inhibición o pérdida de la proteína MDC1 mediante estudios con siRNA en células humanas o estudios de knockout en ratones han mostrado varios defectos tanto a nivel celular como de organismo. Los ratones que carecen de MDC1 son más pequeños, tienen machos infértiles, son radiosensibles y son más susceptibles a los tumores. Las células de ratones knock out MDC1 y las células humanas silenciadas fueron radiosensibles, no pudieron iniciar la fase Intra-S y los puntos de control G2/M, no produjeron focos inducidos por radiación ionizante, tuvieron una fosforilación deficiente por las quinasas DRR (ATM, CHK1, CHK2), defectos en la recombinación homóloga. Las células humanas con MDC1 silenciada también mostraron integración aleatoria de plásmidos, apoptosis reducida y mitosis ralentizada. [9]

Interacciones

Se ha demostrado que MDC1 interactúa con:

MDC1 también se une al ARNm o al ARN poliadenilado en el núcleo. [15]

Estructura de la proteína

La proteína MDC1 contiene los siguientes dominios enumerados en orden desde el N-terminal al C-terminal:

  • Dominio asociado a forkhead ( FHA ), el dominio N-terminal se encuentra entre los residuos de aminoácidos 54 y 105
  • SDT (o SDTD): este dominio se encuentra entre los aminoácidos 218 y 460.
  • TQXF - Este dominio se encuentra entre los aminoácidos 699 y 768.
  • PST - Este dominio se encuentra entre los residuos de aminoácidos 114 y 1662.
  • Dominio C-terminal ( BRCT ) de BRCA 1 y se encuentra entre los aminoácidos 1891 y 2082.
Dominio FHA
A diferencia de los dominios FHA en otros factores DRR, el dominio FHA en MDC1 no está bien caracterizado. Se lo ha implicado en la reparación de DSB, la fase intra-S y los puntos de control G2/M, pero aún no se ha determinado el mecanismo específico. El dominio FHA tiene algunos factores que interactúan con MDC1-FHA, como ATM , CHK2 y RAD51 . [9]
Dominio SDT
Cuando el dominio SDT está fosforilado puede unirse al complejo MRN (compuesto por MRE11/RAD50/NBS1) [16] y es responsable de mantener el complejo MRN asociado con la cromatina DSB. [17] [18] [19] Este dominio junto con NBS1 del complejo MRN son necesarios para la activación de la fase intra-S y los puntos de control G2/M, sin embargo, su papel en el mecanismo molecular del control de los puntos de control no ha sido resuelto. [9]
Dominio TQXF
Este dominio se caracteriza por cuatro treoninas-glutaminas y luego una fenilalanina en la posición 3+. [9] ATM fosforila este dominio, lo que le permite unirse a RNF8 y a la ligasa de ubiquitina E3 . Este acoplamiento MDC1/RNF8 facilita el reclutamiento de otros factores DDR como RNF168, 53BP1 y BRCA1. [9] TQXF es importante para el paso adecuado a través del punto de control G2/M , sin embargo, el mecanismo molecular a través del cual MDC1 y RNF8 regulan el punto de control G2/M aún no se ha resuelto.
Dominio PST
El dominio PST está compuesto por repeticiones de un motivo prolina-serina-treonina. Este dominio desempeña un papel en la reparación del ADN tanto por recombinación homóloga como por unión de extremos no homólogos, sin embargo, aún no se conoce el mecanismo por el cual facilita la reparación del ADN dañado. [10]
Dominio BRCT
El dominio BRCT en MDC1 se une directamente al γH2AX de la cromatina dañada. El dominio BRCT crea un pliegue α/β que se extiende desde el extremo C de MDC1 a través de una región de enlace. Se une preferentemente a los residuos de Ser fosforilados seguidos del motivo Glu, Tyr, en γH2AX. [20] Este dominio también se une al complejo promotor de anafase (APC/C) que es una ligasa de ubiquitina E3 que degrada las ciclinas . [21] El dominio BRCT está involucrado en la regulación del punto de control de decatenación al final de la replicación mediante la unión a Topo IIα que detiene a la célula en el ciclo G2 hasta que la cromatina hermana se ha separado completamente. [22] El dominio BRCT también interactúa con el supresor tumoral p53 e inhibe p53 bloqueando su dominio de transactivación, además de ayudar en la inactivación de p53 por MDM2 . [11]

Regulación

El oncogén AKT1 regula indirectamente la expresión de MDC1 , que activa la expresión del microARN -22 ( miR-22 ), que se dirige al extremo 3' del ARNm de MDC1 e inhibe la traducción . La sobreexpresión aberrante de AKT1 , que se observa en varios tipos de cáncer, incluidos el de mama, el de pulmón y el de próstata, da como resultado una producción reducida de MDC1 y, posteriormente, una desestabilización del genoma y un aumento de la tumorigenicidad. [23]

Papel en el cáncer

MDC1 es un supuesto supresor de tumores. Los estudios de knockout en ratones han demostrado un aumento en el desarrollo de tumores cuando se pierde MDC1 . Se ha observado una reducción en los niveles de proteína MDC1 en una gran cantidad de carcinomas de mama y pulmón. [24] [25] Varios estudios sobre varias líneas celulares de cáncer humano, incluida la línea de carcinoma de pulmón humano de células A549 , [11] múltiples líneas celulares de cáncer de esófago (TE11, YES2 , YES5), [26] y líneas celulares de cáncer de cuello uterino ( HeLa , SiHa y CaSki) [27] mostraron una mayor sensibilidad a los medicamentos contra el cáncer ( adriamicina y cisplatino ), cuando los niveles de proteína MDC1 endógena se inactivaron con ARNi . Debido a la participación de MDC1 en varias vías que a menudo son mal utilizadas por las células cancerosas, incluidos los puntos de control del ciclo celular, DDR y la supresión tumoral p53, los tratamientos contra el cáncer que se dirigen a MDC1 tienen el potencial de ser potentes radiosensibilizadores y quimiosensibilizadores .

Referencias

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Lectura adicional

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