MALT1

La proteína de translocación del linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa 1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MALT1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Es la paracaspasa humana .

La ablación genética del gen de la paracaspasa en ratones y los estudios bioquímicos han demostrado que la paracaspasa es una proteína crucial para la activación de los linfocitos T y B. Tiene un papel importante en la activación del factor de transcripción NF-κB , en la producción de interleucina-2 (IL-2) y en la proliferación de linfocitos T y B ^{[ 8 ] [ 9 ].} Se han descrito dos variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas para este gen. ^{[ 10 ]}

Además, se ha demostrado la función de la paracaspasa en la respuesta inmune innata mediada por el receptor de zimósano Dectin-1 en macrófagos y células dendríticas , y en respuesta a la estimulación de ciertos receptores acoplados a proteínas G. ^{[ 11 ]}

El análisis de secuencias propone que la paracaspasa posee un dominio de muerte N-terminal , dos dominios centrales similares a inmunoglobulinas que participan en la unión a la proteína Bcl10 (linfoma de células B 10) y un dominio similar a caspasa. El dominio de muerte y los dominios similares a inmunoglobulinas participan en la unión a BCL10 . La activación de la vía de señalización NF-κB y la actividad proteasa de MALT1 se producen cuando BCL10/MALT1 se une a una proteína activada de la familia CARD-CC ( CARD9 , -10 , -11 o -14 ) en un complejo de señalización denominado CBM (CARD-CC/BCL10/MALT1).

Se ha demostrado que la paracaspasa posee actividad proteolítica a través de su dominio similar a la caspasa en linfocitos T. La cisteína 464 y la histidina 414 son cruciales para esta actividad. Al igual que las metacaspasas, la paracaspasa escinde sustratos después de un residuo de arginina . Hasta la fecha, se han descrito varios sustratos de la paracaspasa (véase más adelante). Bcl10 se corta después de la arginina 228. Esto elimina los últimos cinco aminoácidos del extremo C-terminal y es crucial para la adhesión de las células T a la fibronectina , pero no para la activación de NF-κB ni para la producción de IL-2 . Sin embargo, mediante el uso de un inhibidor peptídico (z-VRPR-fmk) de la actividad proteolítica de la paracaspasa, se ha demostrado que esta actividad es necesaria para una activación sostenida de NF-κB y la producción de IL-2, lo que sugiere que la paracaspasa podría tener otros sustratos implicados en la activación de NF-κB mediada por células T. ^{[ 12 ]} Se ha demostrado que A20 , una desubiquitinasa, es escindida por la paracaspasa en humanos y ratones. Sin embargo, las células que expresan un mutante de A20 no escindible aún son capaces de activar NF-κB, pero las células que expresan los productos de escisión de A20 en el extremo C o N activan más NF-κB que las células que expresan A20 de tipo silvestre, lo que indica que la escisión de A20 conduce a su inactivación. Dado que A20 ha sido descrito como un inhibidor de NF-κB, esto sugiere que la escisión de A20 mediada por paracaspasa en linfocitos T es necesaria para una activación adecuada de NF-κB. ^{[ 13 ]}

Al atacar la actividad proteolítica de la paracaspasa, podría ser posible desarrollar nuevos fármacos que resulten útiles para el tratamiento de ciertos linfomas o trastornos autoinmunitarios .

Se ha demostrado que MALT1 interactúa con BCL10 , ^{[ 14 ]} TRAF6 y SQSTM1/p62 .

MALT1 (PCASP1) pertenece a la familia de las paracaspasas y presenta actividad proteolítica. Dado que muchos de sus sustratos participan en la regulación de las respuestas inflamatorias, la actividad proteasa de MALT1 se ha convertido en una diana terapéutica interesante. Los sustratos de proteasa conocidos actualmente son (en orden de descubrimiento):

Específicamente por la fusión oncogénica IAP2 -MALT1:

• NIK ^{[ 28 ]}
• LIMA1 ^{[ 29 ]}

Dado que la actividad de la proteasa MALT1 es una diana terapéutica prometedora, se han realizado varios cribados que han dado como resultado diferentes tipos de inhibidores de la proteasa. ^{[ 30 ]} Existe una competencia activa entre varias compañías farmacéuticas y grupos de investigación independientes en el desarrollo de fármacos contra la actividad de la proteasa MALT1. ^{[ 31 ]}

• Inhibidor del sitio activo basado en péptidos sustrato : Descrito inicialmente con el inhibidor de metacaspasa VRPR-fmk. ^{[ 12 ]} Otros han desarrollado inhibidores peptídicos basados ​​en la secuencia peptídica óptima (LVSR) o modificaciones químicas adicionales. Janssen Pharmaceutica está llevando a cabo un ensayo clínico con esta clase de inhibidores. ^{[ 32 ]}
• Se ha descubierto que los compuestos de fenotiazina como la mepazina y la clorpromazina (que se han utilizado clínicamente para afecciones neurológicas/psicológicas) son inhibidores alostéricos de la actividad de la proteasa MALT1. ^{[ 33 ] [ 34 ]}
• El biperideno , al igual que las fenotiazinas, actúa como un inhibidor de la proteasa MALT1 y muestra resultados prometedores contra el cáncer de páncreas . ^{[ 35 ]}
• Un enfoque de modelado molecular condujo al desarrollo del inhibidor de sitio activo de molécula pequeña MI-2. ^{[ 36 ]}
• Se han identificado análogos de β-lapachona como inhibidores de la proteasa MALT1. ^{[ 37 ]}
• Se ha demostrado que los inhibidores alostéricos de la proteasa MALT1 de quinolina y tiazolopiridina funcionan en modelos de enfermedades en ratones. ^{[ 38 ]}
• Los metabolitos secundarios (oxepinochromenonas) del hongo Dictyosporium muestran actividad inhibidora de la proteasa MALT1. ^{[ 39 ]}
• Novartis está desarrollando inhibidores de la proteasa MALT1 derivados de pirazolopirimidina . ^{[ 40 ] [ 41 ]}
• VIB está desarrollando inhibidores de la proteasa MALT1 en colaboración con el centro derivado de Lovaina , Centre for Drug Design and Discovery (CD3) ^{[ 42 ] [ 43 ].}
• AstraZeneca está desarrollando inhibidores de la proteasa MALT1. ^{[ 42 ] [ 44 ]}
• Lupin y AbbVie están desarrollando inhibidores de la proteasa MALT1. ^{[ 45 ]}
• Chordia Therapeutics entrará en un ensayo clínico con un inhibidor de la proteasa MALT1 en 2020 ^{[ 46 ].}
• En la "Sesión de Divulgación por Primera Vez" de la conferencia ACS 2024 , Schrödinger anunció el descubrimiento de su inhibidor SGR-1505. ^{[ 47 ] [ 48 ]}

• Paracaspasa

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9UDY8 (proteína de translocación del linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa 1) en el PDBe-KB .