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Articulo de referencia

Leucemia linfoblástica aguda

La leucemia linfoblástica aguda ( LLA ) es un cáncer de la línea linfoide de las células sanguíneas caracterizado por el desarrollo de un gran número de linfocitos inmaduros . [...

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La leucemia linfoblástica aguda ( LLA ) es un cáncer de la línea linfoide de las células sanguíneas caracterizado por el desarrollo de un gran número de linfocitos inmaduros . [ 1 ] Los síntomas pueden incluir cansancio, palidez, fiebre , sangrado o hematomas con facilidad, ganglios linfáticos agrandados o dolor óseo. [ 1 ] Como leucemia aguda , la LLA progresa rápidamente y suele ser mortal en semanas o meses si no se trata. [ 11 ]

En la mayoría de los casos, se desconoce la causa. [ 2 ] Los factores de riesgo genéticos pueden incluir el síndrome de Down , el síndrome de Li-Fraumeni o la neurofibromatosis tipo 1. [ 1 ] Los factores de riesgo ambientales pueden incluir la exposición significativa a la radiación o la quimioterapia previa . [ 1 ] La evidencia sobre campos electromagnéticos o pesticidas no es clara. [ 4 ] [ 6 ] Algunos plantean la hipótesis de que una respuesta inmune anormal a una infección común puede ser un desencadenante. [ 4 ] El mecanismo subyacente implica múltiples mutaciones genéticas que dan como resultado una división celular rápida . [ 2 ] El exceso de linfocitos inmaduros en la médula ósea interfiere con la producción de nuevos glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas . [ 1 ] El diagnóstico se basa típicamente en análisis de sangre y examen de médula ósea . [ 3 ]

La leucemia linfoblástica aguda se trata generalmente de forma inicial con quimioterapia dirigida a lograr la remisión . [ 2 ] A esto le sigue quimioterapia adicional, generalmente durante algunos años. [ 2 ] El tratamiento también suele incluir quimioterapia intratecal, ya que la quimioterapia sistémica puede tener una penetración limitada en el sistema nervioso central, y este es un sitio común de recaída de la leucemia linfoblástica aguda. [ 12 ] [ 13 ]

El tratamiento también puede incluir radioterapia si la LLA se ha diseminado al cerebro . [ 2 ] El trasplante de células madre puede utilizarse si la enfermedad reaparece tras el tratamiento estándar. [ 2 ] Se están utilizando y estudiando tratamientos adicionales, como la inmunoterapia con células T con receptor de antígeno quimérico . [ 2 ]

La leucemia linfoblástica aguda afectó a aproximadamente 876.000 personas en todo el mundo en 2015 y causó alrededor de 111.000 muertes. [ 14 ] [ 10 ] Ocurre con mayor frecuencia en niños, particularmente entre los dos y los cinco años. [ 15 ] [ 4 ] En Estados Unidos es la causa más común de cáncer y muerte por cáncer entre los niños. [ 2 ] La leucemia linfoblástica aguda es notable por ser el primer cáncer diseminado que se curó. [ 16 ] La supervivencia para niños aumentó de menos del 10% en la década de 1960 al 90% en 2015. [ 2 ] Las tasas de supervivencia siguen siendo más bajas para los bebés (50%) [ 17 ] y los adultos (35%). [ 8 ]

Signos y síntomas

Los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos, especialmente en niños. Más del 50 % de los niños con leucemia presentaban una o más de las siguientes cinco características: hígado palpable (64 %), bazo palpable (61 %), tez pálida (54 %), fiebre (53 %) y hematomas (52 %). [ 18 ] Además, las infecciones recurrentes, el cansancio, el dolor en brazos o piernas y el agrandamiento de los ganglios linfáticos pueden ser características prominentes. Los síntomas B , como fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso, también suelen estar presentes. [ 19 ]

Los síntomas del sistema nervioso central (SNC), como las neuropatías craneales debidas a la infiltración meníngea, se identifican en menos del 10 % de los adultos y en menos del 5 % de los niños, en particular en la leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (leucemia de Burkitt) en el momento de la presentación. [ 20 ]

Los signos y síntomas de la leucemia linfoblástica aguda son variables e incluyen: [ 21 ]

  • Debilidad generalizada y sensación de cansancio
  • Anemia
  • Mareo
  • Dolor de cabeza, vómitos, letargo, rigidez de cuello, [ 22 ] o parálisis de nervios craneales [ 23 ] (afectación del SNC)
  • Fiebre e infección frecuentes o inexplicables
  • Pérdida de peso y/o pérdida de apetito
  • Hematomas excesivos e inexplicables
  • Dolor óseo, dolor articular (causado por la propagación de células "blastos" a la superficie del hueso o a la articulación desde la cavidad medular).
  • falta de aire
  • Ganglios linfáticos, hígado y/o bazo agrandados
  • Edema con fóvea (hinchazón) en las extremidades inferiores y/o el abdomen.
  • Petequias, que son pequeñas manchas o líneas rojas en la piel debido a niveles bajos de plaquetas.
  • Agrandamiento testicular
  • Masa mediastínica

Causa

En la leucemia linfoblástica aguda, el desarrollo de las células linfoides se detiene en el linfoblasto (flecha), que además se produce en exceso.

La célula cancerosa en la LLA es el linfoblasto. Los linfoblastos normales se desarrollan en células B o T maduras, encargadas de combatir las infecciones, también llamadas linfocitos . Las señales del organismo controlan la cantidad de linfocitos para que no se produzcan ni demasiados ni muy pocos. En la LLA, el desarrollo normal de algunos linfocitos y el control sobre la cantidad de células linfoides se ven afectados. [ 4 ] [ 24 ]

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) surge cuando un linfoblasto adquiere múltiples mutaciones en genes que afectan el desarrollo y la proliferación de las células sanguíneas . En la LLA infantil, este proceso comienza en la concepción con la herencia de algunos de estos genes. Estos genes, a su vez, aumentan el riesgo de que se produzcan más mutaciones en las células linfoides en desarrollo. Ciertos síndromes genéticos, como el síndrome de Down , tienen el mismo efecto. También se necesitan factores de riesgo ambientales para generar suficientes mutaciones genéticas que causen la enfermedad. La evidencia del papel del ambiente se observa en la LLA infantil entre gemelos, donde solo entre el 10 % y el 15 % de los gemelos genéticamente idénticos desarrollan LLA. Dado que tienen los mismos genes, las diferentes exposiciones ambientales explican por qué un gemelo desarrolla LLA y el otro no. [ 4 ]

La LLA infantil es una variante rara que ocurre en bebés menores de un año. Los reordenamientos del gen KMT2A (anteriormente MLL ) son los más comunes y ocurren en el embrión o feto antes del nacimiento. [ 4 ] Estos reordenamientos dan como resultado una mayor expresión de genes de desarrollo de células sanguíneas al promover la transcripción génica y a través de cambios epigenéticos . [ 25 ] [ 26 ] A diferencia de la LLA infantil, no se cree que los factores ambientales jueguen un papel significativo. Aparte del reordenamiento de KMT2A , normalmente solo se encuentra una mutación adicional. [ 4 ] No se necesitan exposiciones ambientales para ayudar a crear más mutaciones.

Factores de riesgo

Genética

Entre los factores de riesgo hereditarios comunes se incluyen mutaciones en ARID5B , CDKN2A / 2B , CEBPE , IKZF1 , GATA3 , PIP4K2A y, más raramente, TP53 . Estos genes desempeñan funciones importantes en el desarrollo, la proliferación y la diferenciación celular. [ 6 ] [ 4 ] [ 2 ] Individualmente, la mayoría de estas mutaciones conllevan un bajo riesgo de LLA. Existe un riesgo significativo de enfermedad cuando una persona hereda varias de estas mutaciones simultáneamente. [ 4 ]

La distribución desigual de los factores de riesgo genéticos puede ayudar a explicar las diferencias en las tasas de enfermedad entre los grupos étnicos. Por ejemplo, la mutación ARID5B es menos común en las poblaciones de origen africano. [ 4 ]

Varios síndromes genéticos también conllevan un mayor riesgo de LLA. Estos incluyen: síndrome de Down , anemia de Fanconi , síndrome de Bloom , agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , inmunodeficiencia combinada grave , síndrome de Shwachman-Diamond , síndrome de Kostmann , neurofibromatosis tipo 1 , ataxia-telangiectasia , hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome de Li-Fraumeni . [ 16 ] Menos del 5% de los casos están asociados con un síndrome genético conocido. [ 8 ]

Las mutaciones raras en ETV6 y PAX5 están asociadas con una forma familiar de LLA con patrones de herencia autosómica dominante . [ 2 ]

Ambiental

Las exposiciones ambientales que contribuyen a la aparición de la LLA son controvertidas y objeto de debate continuo. [ 6 ] [ 4 ]

Los altos niveles de exposición a la radiación proveniente de la lluvia radiactiva son un factor de riesgo conocido para desarrollar leucemia. [ 27 ] La evidencia sobre si una menor radiación, como la de las radiografías durante el embarazo, aumenta el riesgo de la enfermedad sigue siendo inconclusa. [ 6 ] Los estudios que han identificado una asociación entre las radiografías durante el embarazo y la LLA encontraron solo un riesgo ligeramente aumentado. [ 4 ] La exposición a radiación electromagnética intensa de las líneas eléctricas también se ha asociado con un riesgo ligeramente aumentado de LLA. Este resultado se cuestiona ya que no se conoce ningún mecanismo causal que vincule la radiación electromagnética con el cáncer. [ 6 ] [ 4 ]

El peso elevado al nacer (superior a 4000  g o 8,8  libras) también se asocia con un pequeño aumento del riesgo. El mecanismo que relaciona el peso elevado al nacer con la leucemia linfoblástica aguda (LLA) aún se desconoce. [ 6 ]

La evidencia sugiere que la leucemia secundaria puede desarrollarse en individuos tratados con ciertos tipos de quimioterapia, como epipodofilotoxinas y ciclofosfamida . [ 6 ] [ 28 ]

infecciones

Hay cierta evidencia de que una infección común, como la influenza , puede promover indirectamente la aparición de LLA. [ 6 ] [ 4 ] La hipótesis de infección retardada afirma que la LLA resulta de una respuesta inmune anormal a la infección en una persona con factores de riesgo genéticos. El desarrollo retardado del sistema inmunitario debido a una exposición limitada a la enfermedad puede resultar en una producción excesiva de linfocitos y una mayor tasa de mutación durante una enfermedad. Varios estudios han identificado tasas más bajas de LLA entre niños con mayor exposición a enfermedades en la primera infancia. Los niños muy pequeños que asisten a guarderías tienen tasas más bajas de LLA. La evidencia de muchos otros estudios que analizan la exposición a enfermedades y la LLA no es concluyente. [ 6 ] Algunos investigadores han vinculado la hipótesis de la higiene . [ 29 ]

Mecanismo

Varias alteraciones genéticas características conducen a la creación de un linfoblasto leucémico. Estas alteraciones incluyen translocaciones cromosómicas , reordenamientos intracromosómicos , cambios en el número de cromosomas en las células leucémicas y mutaciones adicionales en genes individuales. [ 2 ] Las translocaciones cromosómicas implican el desplazamiento de una gran región de ADN de un cromosoma a otro. Este desplazamiento puede resultar en la colocación de un gen de un cromosoma que promueve la división celular en un área de transcripción más activa en otro cromosoma. El resultado es una célula que se divide con mayor frecuencia. Un ejemplo de esto incluye la translocación de C-MYC , un gen que codifica un factor de transcripción que conduce a una mayor división celular, junto a los potenciadores de los genes de la cadena pesada o ligera de la inmunoglobulina , lo que conduce a una mayor expresión de C-MYC y a una mayor división celular. [ 2 ] Otras grandes alteraciones en la estructura cromosómica pueden resultar en la colocación de dos genes directamente uno al lado del otro. El resultado es la combinación de dos proteínas normalmente separadas en una nueva proteína de fusión . Esta proteína puede tener una nueva función que promueve el desarrollo del cáncer. Ejemplos de esto incluyen el gen de fusión ETV6 - RUNX1 , que combina dos factores que promueven el desarrollo de las células sanguíneas, y el gen de fusión BCR - ABL1 del cromosoma Filadelfia . BCR - ABL1 codifica una tirosina quinasa siempre activada que provoca una división celular frecuente. Estas mutaciones producen una célula que se divide con mayor frecuencia, incluso en ausencia de factores de crecimiento . [ 4 ] [ 2 ]

Otros cambios genéticos en la LLA de células B incluyen cambios en el número de cromosomas dentro de las células leucémicas. La ganancia de al menos cinco cromosomas adicionales, denominada hiperdiploidía alta, ocurre con mayor frecuencia. Con menor frecuencia, se pierden cromosomas, lo que se denomina hipodiploidía , y se asocia con un peor pronóstico. Otros cambios genéticos comunes en la LLA de células B incluyen mutaciones no hereditarias en PAX5 e IKZF1 . [ 2 ] En la LLA de células T, pueden ocurrir reordenamientos de LYL1 , TAL1 , TLX1 y TLX3 . [ 4 ]

La leucemia linfoblástica aguda se produce cuando un linfoblasto presenta suficientes de estos cambios genéticos. En la LLA infantil, por ejemplo, a menudo se encuentra una translocación de un gen de fusión junto con otros seis u ocho cambios genéticos relacionados con la LLA. [ 4 ] El linfoblasto leucémico inicial se replica en un número excesivo de nuevos linfoblastos, ninguno de los cuales puede desarrollarse en linfocitos funcionales. Estos linfoblastos se acumulan en la médula ósea y pueden diseminarse a otros sitios del cuerpo, como los ganglios linfáticos , el mediastino , el bazo , los testículos y el cerebro , lo que da lugar a los síntomas comunes de la enfermedad. [ 2 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de la LLA comienza con una historia clínica completa, un examen físico , un hemograma completo y frotis de sangre. Si bien muchos síntomas de la LLA pueden encontrarse en enfermedades comunes, los síntomas persistentes o inexplicables generan sospecha de cáncer. Debido a que muchas características de la historia clínica y el examen no son específicas de la LLA, a menudo se necesitan pruebas adicionales. Un gran número de glóbulos blancos y linfoblastos en la sangre circulante puede ser sospechoso de LLA porque indica una producción rápida de células linfoides en la médula ósea. Cuanto mayor sea este número, generalmente apunta a un peor pronóstico. [ 30 ] Si bien el recuento de glóbulos blancos en la presentación inicial puede variar significativamente, en la mayoría de los casos se observan células linfoblastoides circulantes en los frotis de sangre periférica . [ 5 ]

Una biopsia de médula ósea proporciona una prueba concluyente de LLA, típicamente con más del 20 % de todas las células siendo linfoblastos leucémicos. [ 31 ] Una punción lumbar (también conocida como punción espinal) puede determinar si la columna vertebral y el cerebro han sido invadidos. La afectación del cerebro y la columna vertebral puede diagnosticarse mediante la confirmación de células leucémicas en la punción lumbar o mediante signos clínicos de leucemia del SNC como se describió anteriormente. Las pruebas de laboratorio que pueden mostrar anomalías incluyen hemograma, función renal, electrolitos y pruebas de enzimas hepáticas. [ 21 ]

El examen patológico , la citogenética (en particular la presencia del cromosoma Filadelfia ) y el inmunofenotipado establecen si las células leucémicas son mieloblásticas (neutrófilos, eosinófilos o basófilos) o linfoblásticas ( linfocitos B o linfocitos T ). Las pruebas citogenéticas en muestras de médula ósea pueden ayudar a clasificar la enfermedad y predecir su agresividad. Diferentes mutaciones se han asociado con una supervivencia más corta o más larga. Las pruebas inmunohistoquímicas pueden revelar antígenos TdT o CALLA en la superficie de las células leucémicas. TdT es una proteína que se expresa tempranamente en el desarrollo de las células pre-T y pre-B, mientras que CALLA es un antígeno que se encuentra en el 80% de los casos de LLA y también en la "crisis blástica" de la LMC .

Las técnicas de imagen médica (como la ecografía o la tomografía computarizada ) pueden detectar la invasión de otros órganos , comúnmente los pulmones , el hígado , el bazo , los ganglios linfáticos , el cerebro , los riñones y los órganos reproductores . [ 32 ]

Inmunofenotipificación

Además de la morfología celular y la citogenética, el inmunofenotipado , una técnica de laboratorio que identifica las proteínas de la superficie celular, es un componente clave en el diagnóstico de la LLA. El método preferido de inmunofenotipado es la citometría de flujo . En los linfoblastos malignos de la LLA, la expresión de la transferasa de desoxinucleótidos terminales (TdT) en la superficie celular puede ayudar a diferenciar los linfocitos malignos de los linfocitos reactivos , glóbulos blancos que reaccionan normalmente a una infección en el organismo. Por otro lado, la mieloperoxidasa (MPO), un marcador del linaje mieloide , generalmente no se expresa. Dado que las células B precursoras y las células T precursoras tienen el mismo aspecto, el inmunofenotipado puede ayudar a diferenciar el subtipo de LLA y el nivel de madurez de los glóbulos blancos malignos. Los subtipos de LLA se determinan por el inmunofenotipo y las etapas de maduración. [ 5 ]

Se utiliza un amplio panel de anticuerpos monoclonales contra marcadores de superficie celular, en particular marcadores CD o de diferenciación celular, para clasificar las células por linaje. A continuación se muestran los marcadores inmunológicos asociados con la leucemia linfoblástica aguda de células B y de células T. [ 33 ]

Citogenética

El análisis citogenético ha mostrado diferentes proporciones y frecuencias de anomalías genéticas en casos de LLA de diferentes grupos de edad. Esta información es particularmente valiosa para la clasificación y puede, en parte, explicar los diferentes pronósticos de estos grupos. Con respecto al análisis genético, los casos se pueden estratificar según la ploidía , el número de conjuntos de cromosomas en la célula, y anomalías genéticas específicas, como las translocaciones . Las células hiperdiploides se definen como células con más de 50 cromosomas, mientras que las células hipodiploides se definen como células con menos de 44 cromosomas. Los casos hiperdiploides tienden a tener un buen pronóstico, mientras que los casos hipodiploides no. [ 33 ] Por ejemplo, la anomalía específica más común en la LLA de células B infantil es la translocación t(12;21) ETV6 – RUNX1 , en la que el gen RUNX1 , que codifica una proteína involucrada en el control transcripcional de la hematopoyesis , se ha translocado y reprimido por la proteína de fusión ETV6 – RUNX1 . [ 34 ]

A continuación se muestra una tabla con las frecuencias de algunas translocaciones citogenéticas y anomalías genéticas moleculares en la leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Clasificación

Franco-estadounidense-británico

Históricamente, antes de 2008, la LLA se clasificaba morfológicamente utilizando el sistema franco-estadounidense-británico (FAB), que se basaba en gran medida en la evaluación morfológica. El sistema FAB tiene en cuenta información sobre el tamaño, el citoplasma , los nucléolos , la basofilia (color del citoplasma) y la vacuolización (propiedades similares a burbujas). [ 42 ] [ 43 ]

Si bien algunos médicos aún utilizan el esquema FAB para describir la apariencia de las células tumorales, gran parte de esta clasificación se ha abandonado debido a su impacto limitado en la elección del tratamiento y su valor pronóstico. [ 44 ] : 491

Organización Mundial de la Salud

En 2008, la Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló la clasificación de la LLA para crear un sistema de clasificación más relevante desde el punto de vista clínico y que pudiera generar decisiones pronósticas y terapéuticas significativas. Este sistema reconoció diferencias en características genéticas, inmunofenotípicas , moleculares y morfológicas a través de pruebas de diagnóstico citogenético y molecular . [ 45 ] : 1531–1535 [ 33 ] Esta subtipificación ayuda a determinar el pronóstico y el tratamiento más apropiado para cada caso específico de LLA.

Los subtipos de la OMS relacionados con la LLA son: [ 46 ]

  • Leucemia/linfoma linfoblástico B
    • No especificado de otro modo (NOS)
    • con anomalías genéticas recurrentes
    • con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
    • con t(v;11q23.3); KMT2A  reordenado
    • con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 
    • con t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH 
    • con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
    • con hiperdiploidía
    • con hipodiploidía
  • Leucemia/linfoma linfoblástico T
  • Leucemias agudas de linaje ambiguo
    • Leucemia aguda indiferenciada
    • Leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR–ABL1 
    • MPAL con t(v;11q23.3); KMT2A reordenado  
    • MPAL, B/mieloide, NOS
    • MPAL, mieloide T, NOS

Tratamiento

Dos niñas con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que muestran el acceso intravenoso para la quimioterapia.

El tratamiento tiene como objetivo inducir una remisión duradera , definida como la ausencia de células cancerosas detectables en el cuerpo (generalmente menos del 5 % de blastos en la médula ósea) o la ausencia de enfermedad residual mínima .

En las últimas décadas, se han logrado avances significativos para aumentar la eficacia de los tratamientos, lo que ha resultado en un incremento de las tasas de supervivencia. Los posibles tratamientos para la leucemia aguda incluyen quimioterapia , esteroides , radioterapia , tratamientos combinados intensivos (incluidos trasplantes de médula ósea o células madre ), terapia dirigida y/o factores de crecimiento. [ 7 ] [ 47 ]

Quimioterapia

La quimioterapia es el tratamiento inicial de elección, y la mayoría de las personas con LLA reciben una combinación de medicamentos. No existen opciones quirúrgicas debido a la diseminación de las células malignas por todo el cuerpo . En general, la quimioterapia citotóxica para la LLA combina múltiples fármacos antileucémicos adaptados a cada paciente. La quimioterapia para la LLA consta de tres fases: inducción de la remisión, intensificación y mantenimiento.

Los regímenes de quimioterapia para adultos imitan los de la LLA infantil; sin embargo, se asocian con un mayor riesgo de recaída de la enfermedad con la quimioterapia sola. Dos subtipos de LLA (LLA de células B y LLA de células T) requieren consideraciones especiales a la hora de seleccionar un régimen de tratamiento adecuado en adultos con LLA. La LLA de células B suele estar asociada con anomalías citogenéticas (específicamente, t(8;14), t(2;8) y t(8;22)), que requieren una terapia agresiva consistente en regímenes breves y de alta intensidad. La LLA de células T responde mejor a los agentes que contienen ciclofosfamida. [ 49 ]

Las actualizaciones recientes sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos incluyen avances en la inmunoterapia, en particular el uso de anticuerpos monoclonales como blinatumomab e inotuzumab ozogamicina , que se dirigen a células cancerosas específicas y se utilizan junto con el trasplante de células madre . Además, se incorporan inhibidores de la tirosina quinasa (ITK), como imatinib y dasatinib, para la LLA con cromosoma Filadelfia positivo, lo que mejora los resultados del tratamiento. [ 53 ]

Radioterapia

La radioterapia se utiliza en zonas óseas dolorosas, en casos de alta carga tumoral o como parte de la preparación para un trasplante de médula ósea (irradiación corporal total). Anteriormente, los médicos solían utilizar la radiación cerebral total para la profilaxis del sistema nervioso central, con el fin de prevenir la aparición o la recurrencia de la leucemia cerebral. Estudios recientes han demostrado que la quimioterapia del SNC ofrece resultados igualmente favorables, pero con menos efectos secundarios en el desarrollo. Por consiguiente, el uso de la radiación cerebral total se ha reducido. La mayoría de los especialistas en leucemia en adultos han abandonado la radioterapia para la profilaxis del SNC, optando en su lugar por la quimioterapia intratecal. [ 54 ] [ 8 ]

Terapia biológica

La selección de objetivos biológicos en función de sus efectos combinatorios sobre los linfoblastos leucémicos puede conducir a ensayos clínicos para mejorar los efectos del tratamiento de la LLA. [ 55 ] Los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK), como el imatinib , se incorporan con frecuencia al plan de tratamiento para personas con LLA Bcr-Abl1+ (Ph+) . [ 56 ] [ 57 ] Sin embargo, este subtipo de LLA suele ser resistente a la combinación de quimioterapia e ITK, y a menudo se recomienda el trasplante alogénico de células madre en caso de recaída. [ 54 ]

Blinatumomab no solo es un complemento prometedor para la quimioterapia en la LLA infantil, [ 58 ] también es una terapia independiente prometedora en niños. [ 59 ]

Inmunoterapia

Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) se han desarrollado como una inmunoterapia prometedora para la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Esta tecnología utiliza un fragmento variable de cadena simple (scFv) diseñado para reconocer el marcador de superficie celular CD19 como método de tratamiento para la LLA.

CD19 es una molécula presente en todas las células B y puede utilizarse para distinguir la población de células B potencialmente malignas. En esta terapia, se inmuniza a ratones con el antígeno CD19, los cuales producen anticuerpos anti-CD19. Los hibridomas desarrollados a partir de células esplénicas de ratón fusionadas a una línea celular de mieloma pueden utilizarse como fuente del ADNc que codifica el anticuerpo específico para CD19. [ 60 ] El ADNc se secuencia y la secuencia que codifica las cadenas pesadas y ligeras variables de estos anticuerpos se clona mediante un pequeño péptido enlazador. Esta secuencia resultante codifica el scFv. Este puede clonarse en un transgén que codifica el precursor del endodominio CAR. Diversas disposiciones de subunidades conforman el endodominio. Generalmente, consisten en la región bisagra que se une al scFv, una región transmembrana, la región intracelular de una molécula coestimuladora como CD28 y el dominio intracelular de CD3 -zeta que contiene repeticiones ITAM . Otras secuencias frecuentemente incluidas son: 4-1bb y OX40 . [ 61 ] La secuencia final del transgén, que contiene las secuencias scFv y del endodominio, se inserta en células efectoras inmunitarias obtenidas del individuo y expandidas in vitro . En ensayos, se ha observado un tipo de célula T con capacidad citotóxica . [ 62 ]

La inserción del ADN en la célula efectora puede realizarse mediante diversos métodos. El más común es el uso de un lentivirus que codifica el transgén. Los lentivirus pseudotipados y autoinactivables constituyen un método eficaz para la inserción estable del transgén deseado en la célula diana. [ 63 ] Otros métodos incluyen la electroporación y la transfección , pero su eficacia es limitada, ya que la expresión del transgén disminuye con el tiempo.

Las células efectoras modificadas genéticamente se trasplantan de nuevo al paciente. Normalmente, este proceso se realiza junto con un régimen de acondicionamiento como la ciclofosfamida , que ha demostrado potenciar los efectos de las células T infundidas. Este efecto se ha atribuido a la creación de un espacio inmunológico dentro del cual se desarrollan las células. [ 61 ] El proceso en su conjunto da como resultado una célula efectora , generalmente una célula T, que puede reconocer un antígeno de células tumorales de forma independiente del complejo mayor de histocompatibilidad y que puede iniciar una respuesta citotóxica.

En 2017, la FDA aprobó tisagenlecleucel como terapia CAR-T para personas con leucemia linfoblástica aguda de células B que no respondieron adecuadamente a otros tratamientos o que sufrieron una recaída. [ 64 ] En un proceso de 22 días, el "fármaco" se personaliza para cada persona. Las células T purificadas de cada persona se modifican mediante un virus que inserta genes que codifican un receptor de antígeno quimérico en su ADN, uno que reconoce las células leucémicas. [ 65 ]

El autoleucel obecabtagene (Aucatzyl) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2024. [ 66 ] [ 67 ]

Recaída TOTAL

Por lo general, las personas que experimentan una recaída en su LLA después del tratamiento inicial tienen un peor pronóstico que aquellas que permanecen en remisión completa después de la terapia de inducción. Es improbable que la leucemia recurrente responda favorablemente al régimen de quimioterapia estándar que se implementó inicialmente. En cambio, estas personas deberían someterse a un ensayo de quimioterapia de reinducción seguido de un trasplante alogénico de médula ósea . Estas personas en recaída también pueden recibir blinatumomab , ya que se ha demostrado que aumenta las tasas de remisión y las tasas de supervivencia general, sin aumentar los efectos tóxicos. [ 68 ]

La radioterapia paliativa de baja dosis también puede ayudar a reducir la carga tumoral dentro o fuera del sistema nervioso central y aliviar algunos síntomas.

También se ha demostrado y aprobado el uso de dasatinib , un inhibidor de la tirosina quinasa . Ha mostrado eficacia en casos de personas con LLA Ph1 positiva y resistente a imatinib , pero se necesita más investigación sobre la supervivencia a largo plazo y el tiempo hasta la recaída. [ 49 ]

Efectos secundarios

Las quimioterapias o los trasplantes de células madre pueden requerir una transfusión de plaquetas para prevenir el sangrado. [ 69 ] [ 70 ] Además, los pacientes sometidos a un trasplante de células madre pueden desarrollar una enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Se evaluó si las células estromales mesenquimales pueden usarse para prevenir la EICH. La evidencia es muy incierta sobre el efecto terapéutico de las células estromales mesenquimales en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de células madre en la mortalidad por todas las causas y la desaparición completa de la enfermedad de injerto contra huésped crónica aguda. Las células estromales mesenquimales pueden resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, la recaída de la enfermedad maligna y la incidencia de enfermedades de injerto contra huésped agudas y crónicas si se usan con fines profilácticos. [ 71 ]

Terapia de apoyo

Agregar ejercicios físicos al tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas como la LLA puede resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. Estos ejercicios pueden resultar en una ligera reducción de la depresión. Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta con respecto al efecto sobre la ansiedad y los eventos adversos graves. [ 72 ]

Terapia celular

Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) fue aprobado por la FDA en octubre de 2021 para el tratamiento de adultos con LLA precursora de células B recidivante o refractaria, y posteriormente por la EMA en diciembre de 2021. [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]

Cada dosis de brexucabtagene autoleucel es un tratamiento personalizado creado utilizando el sistema inmunitario del receptor para ayudar a combatir la leucemia. [ 76 ] Las células T del receptor , un tipo de glóbulo blanco, se recolectan y se modifican genéticamente para incluir un nuevo gen que facilita la identificación y destrucción de las células del linfoma. [ 76 ] Estas células T modificadas se reinfunden al receptor. [ 76 ]

Pronóstico

Antes del desarrollo de los regímenes de quimioterapia y los trasplantes de células madre hematopoyéticas, los niños sobrevivían una mediana de 3 meses, principalmente debido a infecciones o hemorragias. Desde la llegada de la quimioterapia, el pronóstico de la leucemia infantil ha mejorado notablemente, y se estima que los niños con LLA tienen una probabilidad del 95 % de lograr una remisión exitosa después de 4 semanas de iniciar el tratamiento. Las personas con LLA en atención pediátrica en países desarrollados tienen una tasa de supervivencia a cinco años superior al 80 %. Se estima que entre el 60 % y el 80 % de los adultos sometidos a quimioterapia de inducción logran la remisión completa después de 4 semanas, y aquellos mayores de 70 años tienen una tasa de curación del 5 %. [ 48 ] [ 77 ]

Gráficos de las tasas de supervivencia global a los 5 y 10 años en personas en atención pediátrica y adultos con LLA

Sin embargo, el pronóstico de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) varía entre los individuos dependiendo de diversos factores:

  • Género: Las mujeres suelen tener mejores resultados que los hombres.
  • Origen étnico: Las personas de raza caucásica tienen mayor probabilidad de desarrollar leucemia aguda que las personas afroamericanas , asiáticas o hispanas . Sin embargo, también suelen tener un mejor pronóstico que las personas de otras etnias.
  • Edad al momento del diagnóstico: los niños de 1 a 10 años son los más propensos a desarrollar leucemia linfoblástica aguda (LLA) y a curarse. En personas mayores, es más probable que los casos se deban a anomalías cromosómicas (por ejemplo, el cromosoma Filadelfia), que dificultan el tratamiento y empeoran el pronóstico. Además, las personas mayores suelen presentar comorbilidades que dificultan aún más la tolerancia al tratamiento de la LLA.
  • Un recuento de glóbulos blancos al momento del diagnóstico superior a 30.000 (LLA-B) o 100.000 (LLA-T) se asocia con peores resultados.
  • El cáncer que se propaga al sistema nervioso central ( cerebro o médula espinal ) tiene peores resultados.
  • Subtipos morfológicos, inmunológicos y genéticos
  • Respuesta de la persona al tratamiento inicial y mayor tiempo necesario (más de 4 semanas) para alcanzar la remisión completa.
  • Recaída temprana de LLA
  • enfermedad residual mínima
  • Trastornos genéticos , como el síndrome de Down y otras anomalías cromosómicas (aneuploidía y translocaciones) [ 78 ].

La citogenética, el estudio de los grandes cambios característicos en los cromosomas de las células cancerosas , es un predictor importante del resultado. [ 82 ] Algunos subtipos citogenéticos tienen un peor pronóstico que otros. Estos incluyen: [ 21 ]

  • Las personas con LLA positiva para t(9,22) (30% de los casos de LLA en adultos) y otras leucemias con reordenamiento de Bcr-abl tienen más probabilidades de tener un mal pronóstico, pero las tasas de supervivencia pueden aumentar con un tratamiento que consiste en quimioterapia e inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-abl . [ 49 ]
  • En aproximadamente el 4% de los casos se produce una translocación entre los cromosomas 4 y 11, siendo más frecuente en lactantes menores de 12 meses.
  • La hiperdiploidía (>50 cromosomas) y la translocación t(12;21) son buenos factores pronósticos y también representan el 50% de los casos de LLA pediátrica.

La LLA no clasificada se considera que tiene un riesgo de pronóstico intermedio, [ 83 ] en algún punto entre las categorías de buen y mal riesgo.

Epidemiología

La leucemia linfoblástica aguda afectó a unas 876 000 personas y causó 111 000 muertes en todo el mundo en 2015. [ 14 ] [ 10 ] Ocurre tanto en niños como en adultos, con las tasas más altas observadas entre los tres y los siete años de edad. Alrededor del 75 % de los casos ocurren antes de los 6 años, con un aumento secundario después de los 40 años. [ 48 ] Se estima que afecta a 1 de cada 1500 niños. [ 9 ]

Considerando los amplios perfiles de edad de los afectados, la LLA se presenta por primera vez en aproximadamente 1,7 por cada 100.000 personas anualmente. [ 5 ] La leucemia linfoblástica aguda representa aproximadamente el 20% de los adultos y el 80% de las leucemias infantiles, lo que la convierte en el cáncer infantil más común. [ 5 ] Aunque entre el 80 y el 90% de los niños tendrán una respuesta completa a largo plazo con el tratamiento, [ 45 ] : 1527 sigue siendo la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer entre los niños. [ 84 ] El 85% de los casos son de linaje de células B y tienen un número igual de casos en hombres y mujeres. El 15% restante del linaje de células T tiene un predominio masculino.

A nivel mundial, la LLA suele presentarse con mayor frecuencia en caucásicos, hispanos y latinoamericanos que en africanos. [ 85 ] : 1617 [ 86 ] En los EE. UU., la LLA es más común en niños de ascendencia caucásica (36 casos/millón) e hispana (41 casos/millón) en comparación con aquellos de ascendencia africana (15 casos/millón). [ 87 ]

Embarazo

La leucemia rara vez se asocia con el embarazo, afectando solo a aproximadamente 1 de cada 10 000 mujeres embarazadas. [ 88 ] El manejo de la leucemia en una mujer embarazada depende principalmente del tipo de leucemia. Las leucemias agudas normalmente requieren un tratamiento rápido y agresivo, a pesar de los riesgos significativos de pérdida del embarazo y defectos congénitos , especialmente si la quimioterapia se administra durante el primer trimestre, que es el período más sensible para el desarrollo fetal . [ 88 ]

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