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Inflamación y envejecimiento

Factores implicados en el envejecimiento inflamatorio: El envejecimiento produce alteraciones en la homeostasis celular que conducen al envejecimiento inflamatorio, el cual resu...

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Factores implicados en el envejecimiento inflamatorio: El envejecimiento produce alteraciones en la homeostasis celular que conducen al envejecimiento inflamatorio, el cual resulta en la secreción de citocinas proinflamatorias. [ 1 ]

La inflamación asociada al envejecimiento (también conocida como inflamación crónica asociada al envejecimiento ) es una inflamación crónica, estéril y de bajo grado que se desarrolla con la edad avanzada, en ausencia de infección manifiesta, y puede contribuir a las manifestaciones clínicas de otras patologías relacionadas con la edad. Se cree que la inflamación asociada al envejecimiento se debe a una pérdida de control sobre la inflamación sistémica, lo que resulta en una sobreestimulación crónica del sistema inmunitario innato . Esta inflamación es un factor de riesgo significativo de mortalidad y morbilidad en personas mayores. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

La inflamación es esencial para proteger contra infecciones virales y bacterianas, así como contra estímulos nocivos . Es una parte integral del proceso de curación, aunque la inflamación prolongada puede ser perjudicial. La dinámica de la red inflamatoria cambia con la edad, y factores como los genes, el estilo de vida y el entorno contribuyen a estos cambios. [ 5 ] La investigación actual sobre el envejecimiento inflamatorio se centra en comprender la interacción de las vías moleculares dinámicas subyacentes tanto al envejecimiento como a la inflamación y cómo cambian con la edad cronológica.

Características

El control y la modulación precisos de la respuesta del sistema inmunitario se vuelven frágiles y menos precisos con la edad, como se observa en otros sistemas corporales. [ 5 ] Se cree que la remodelación del sistema inmunitario en los ancianos se caracteriza por una incapacidad para controlar la inflamación sistémica . Con la edad, disminuye el número de linfocitos producidos y cambia la composición y la calidad del conjunto de linfocitos maduros. [ 6 ] Mientras que la eficacia del sistema inmunitario adaptativo disminuye, los mecanismos inmunitarios innatos se vuelven hiperactivos y menos precisos, lo que conduce a un aumento de los fenotipos proinflamatorios que contribuyen al "inflammaging". [ 5 ] El secretoma de las células madre y estromales mesenquimales senescentes (MSC) exhibe efectos inmunomoduladores y actúa como impulsor en enfermedades relacionadas con el inflammaging. [ 7 ] [ 8 ] En conjunto, esto contribuye a una respuesta menos eficiente del sistema inmunitario a los patógenos y a fenotipos inflamatorios sistémicos crónicos.

Causas

La inflamación asociada al envejecimiento es un problema complejo y sistémico, probablemente resultado de varios factores.

Activación del inflamasoma

Activación y ensamblaje del inflamasoma: Liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y secreción de citocinas proinflamatorias en respuesta al ensamblaje del inflamasoma tras la unión de DAMP/PAMP.

La sobreactivación del inflamasoma es un mecanismo que contribuye al envejecimiento inflamatorio. El inflamasoma es un complejo multiproteico que consta de un sensor, un adaptador y un efector, que cuando se activa, modula las caspasas que escinden las citoquinas y dan como resultado una respuesta de señalización inflamatoria. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Los receptores presentes en la superficie celular actúan como sensores para la detección de daños y patógenos. Cuando se activa, este sistema puede provocar la secreción de citoquinas proinflamatorias y, a veces, la muerte celular. [ 12 ] [ 13 ] La secreción de citoquinas proinflamatorias actúa como el efector o la respuesta a dichos estímulos.

Los estímulos que pueden impulsar el ensamblaje del inflamasoma incluyen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), patrones moleculares asociados a daño (DAMP), nutrientes y la microbiota . [ 14 ] Estas diversas moléculas propias, ajenas y cuasi propias son reconocidas por receptores de células inmunitarias innatas , cuya promiscuidad permite que muchas señales diferentes conduzcan a la activación y, en consecuencia, a la inflamación. Ejemplos de estímulos que actúan como PAMP incluyen infecciones virales y bacterianas, como el citomegalovirus y la periodontitis , respectivamente. Ejemplos de DAMP incluyen proteínas mal plegadas y oxidadas, restos celulares y ácidos nucleicos propios.

Generación de especies reactivas de oxígeno

Además de la activación del inflamasoma, con la edad, los componentes celulares acumulan especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos radicales libres pueden dañar el ADN, los lípidos y las proteínas, y pueden inducir la senescencia celular . Esto se acompaña de una disminución en la eficiencia de los mecanismos de reparación del daño del ADN . [ 15 ] Esto da como resultado la secreción de citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la inflamación crónica de bajo grado en ausencia de patógenos o daños, sino más bien en respuesta a moléculas propias dañadas, como los nucleótidos oxidados. [ 16 ]

fenotipo SASP

Las poblaciones de células senescentes aumentan con la edad y secretan un cóctel de sustancias químicas proinflamatorias, una condición conocida como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [ 14 ] Las células con SASP se caracterizan por estar en detención del ciclo celular, liberar factores inflamatorios y poseer una morfología particular. Estas células promueven la degeneración tisular y pueden propagarse a otras regiones a través de las moléculas secretoras inflamatorias liberadas. [ 17 ] Esto contribuye al inflammaging, ya que la secreción inflamatoria contribuye a la activación y el agotamiento del sistema inmunitario innato.

Disminución funcional de la autofagia y la mitofagia.

Otro factor que contribuye al envejecimiento inflamatorio es la disminución de la capacidad de autofagia y mitofagia . Este es un proceso esencial para el mantenimiento celular que previene la agregación de proteínas y la acumulación de mitocondrias dañadas que producen grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno. [ 18 ] La pérdida de procesos autofágicos eficaces conduce a la agregación de proteínas dañadas. A medida que la precisión del inflamasoma disminuye con la edad, estos agregados, normalmente degradados, pueden ser reconocidos como patógenos y desencadenar una respuesta inflamatoria. Esto contribuye al envejecimiento inflamatorio y también está implicado en muchas enfermedades neurodegenerativas.

Otros factores

Otros posibles factores que pueden conducir al envejecimiento inflamatorio incluyen la falta de sueño , la sobrealimentación , la sobrecarga sensorial , la inactividad física , la alteración del microbioma intestinal , el deterioro de la barrera epitelial intestinal y el estrés crónico que se produce en cualquier etapa de la vida del individuo. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Las citocinas con propiedades inflamatorias también pueden ser secretadas por el tejido adiposo. [ 22 ]

Biomarcadores de la inflamación asociada al envejecimiento

Vía de supervivencia y muerte celular mediada por TNF: La unión del TNF a los receptores induce apoptosis y necrosis a través de diversas vías de señalización.

Las citocinas se utilizan actualmente como biomarcadores del inflammaging, ya que son indicativas de inflamación y desempeñan un papel importante en la regulación de la respuesta inmunitaria proinflamatoria y antiinflamatoria. Las citocinas son pequeñas proteínas secretadas por muchos tipos de células y son muy relevantes en el estudio del envejecimiento y la longevidad. Los estudios sobre el envejecimiento muestran que un equilibrio saludable en la secreción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias se asocia con un envejecimiento saludable, mientras que la desregulación de este sistema da lugar al inflammaging, fenotipos de envejecimiento deficiente y otras enfermedades relacionadas con la edad. [ 2 ] Actualmente, los niveles de TNF , IL-6 e IL-1 pueden utilizarse como biomarcadores inflamatorios que indican fragilidad, alteración del sistema inmunitario, deterioro funcional y mortalidad asociada al inflammaging. [ 23 ]

También existen biomarcadores de inmunosenescencia que incluyen cambios en las células T, la relación CD4/CD8 y el fenotipo SASP. En conjunto, estos biomarcadores podrían no tener relevancia clínica. La generación de biomarcadores más fiables de inflamación y envejecimiento es un tema de interés en la investigación actual.

Interleucina 6

La IL-6 es proinflamatoria y puede ser producida por muchas células del sistema inmunitario, así como por células no inmunitarias, como los fibroblastos . [ 24 ] Esta citocina se ha identificado en muchos órganos, como los pulmones, el tejido adiposo, el músculo y el cerebro. La concentración de esta citocina suele ser muy baja o indetectable en adultos jóvenes, aunque sus niveles aumentan con la edad y son muy elevados en las personas mayores. [ 2 ] Además, los niveles elevados de IL-6 también se han asociado con discapacidad y mortalidad en adultos mayores. Los niveles séricos altos se asocian con deterioro cognitivo, baja movilidad y depresión. [ 24 ]

Estructura cristalina de la proteína del factor de necrosis tumoral.

Interleucina 1

La familia de la interleucina 1 está compuesta por mediadores tanto proinflamatorios como antiinflamatorios, y existen 9 genes que codifican diferentes formas de interleucina 1, como IL-1a e IL-1B . [ 25 ] La IL-1B es uno de los mediadores más importantes de la inflamación y su secreción está estrictamente regulada debido a su potente naturaleza. [ 9 ] La IL-1B comienza en una forma inactiva y se induce primero por los receptores tipo Toll o el TNF , y requiere un segundo estímulo del inflamasoma para inducir la forma madura y activa de la IL-1B. [ 9 ]

factor de necrosis tumoral

El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citocina inflamatoria producida durante la inflamación aguda y es una molécula de señalización importante responsable de inducir la apoptosis o la necrosis . [ 26 ] El TNF ejerce sus efectos al unirse a varios receptores de membrana que pertenecen a la superfamilia de receptores de TNF. Con la edad, los niveles séricos de TNF se correlacionan negativamente con la función de las células T. [ 27 ] Además, los niveles elevados de TNF se asocian con una mayor inflamación sistémica y contribuyen a enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide . [ 27 ] Se cree que la señalización del TNF se regula positivamente durante el envejecimiento inflamatorio y contribuye a la senescencia celular y al agotamiento inmunitario.

Consideración evolutiva

Si bien la inflamación puede tener consecuencias negativas, desde una perspectiva evolutiva se explica cómo ha servido como mecanismo de protección. Se ha propuesto que los sistemas inmunitario, metabólico y endocrino coevolucionaron. [ 28 ]

En tiempos prehistóricos, la inanición y la infección por patógenos representaban graves riesgos para la supervivencia. La inflamación pudo haber desempeñado un papel protector en la supervivencia humana cuando la comida y el agua eran escasas y estaban altamente contaminadas. Esto explica la inflamación posprandial , que implica la activación del sistema inmunitario innato después de ingerir una comida. Además, durante la infección por un patógeno, la síntesis de leptina cambia y se produce una reducción en la ingesta de alimentos. [ 28 ] Esto tiene como objetivo disminuir la probabilidad de ingerir otro patógeno, así como preservar los receptores cruciales para la detección de patógenos, evitando que detecten nutrientes patógenos. Quizás, esta sea otra razón por la que la restricción calórica es beneficiosa en el tratamiento del envejecimiento inflamatorio. [ 28 ]

Tormenta de citoquinas inducida por la infección por SARS-CoV-2: La infección por SARS-CoV-2 conduce a la infección por COVID-19, lo que resulta en la activación de fenotipos inflamatorios por tipos de células tanto en el sistema nervioso central como dentro de la red del sistema inmunitario.

Estos mismos procesos inflamatorios pueden ser perjudiciales para los seres humanos en la sociedad actual, donde la sobrealimentación es fácilmente accesible. Si bien las adaptaciones inflamatorias han evolucionado para promover la supervivencia en épocas de escasez de alimentos, no parece que tales adaptaciones hayan evolucionado en períodos de sobrealimentación. [ 29 ] En la actualidad, la selección natural no favorece a quienes se libran del envejecimiento inflamatorio, ya que este ocurre a edades posteriores a la ventana reproductiva.

Inflamación asociada al envejecimiento y COVID-19

La inmunidad adaptativa , que implica la capacidad de combatir patógenos, disminuye con la edad. [ 30 ] La inflamación crónica y la inmunosenescencia , que aumentan con la edad cronológica avanzada, hacen que la población anciana sea más vulnerable a los efectos adversos a largo plazo de la infección viral por SARS-CoV-2 . [ 31 ] El envejecimiento inflamatorio por sí solo contribuye a la secreción de citocinas proinflamatorias que, en combinación con la infección viral por SARS-CoV-2, puede agotar la función del sistema inmunitario, contribuyendo a peores resultados al combatir la COVID-19 . [ 31 ]

Virus SARS-CoV-2: Coronavirus causante de la COVID-19

La evidencia disponible indica que el SARS-CoV-2 ingresa al sistema nervioso central a través del sistema linfático y se confirmó la presencia del virus en los capilares y las células neuronales del lóbulo frontal de pacientes con COVID-19. [ 31 ] Esto se corrobora con la evidencia que demuestra la presencia del SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes infectados que presentaban síntomas neurológicos graves. La infección viral es capaz de inducir neuroinflamación a través de interacciones neuroinmunes. Si bien el envejecimiento es el factor de riesgo más significativo en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer , el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica , la inflamación crónica de bajo grado y la inmunosenescencia pueden agravarse por una infección viral, empeorando el fenotipo de envejecimiento y contribuyendo al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, se ha demostrado que la neuroinflamación contribuye en gran medida a la gravedad y la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Se demostró que la infección por el virus H1N1 contribuye al desarrollo de la enfermedad de Parkinson. [ 31 ]

La inflamación asociada al envejecimiento y la infección por COVID-19 pueden provocar peores resultados y contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en personas mayores.

Enfermedades cardiovasculares

El envejecimiento inflamatorio se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y se ha reconocido cada vez más como un determinante del resultado cardiovascular. [ 32 ]

Referencias

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