Sustrato 1 del receptor de insulina

El sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) es una proteína adaptadora de señalización que en humanos está codificada por el gen IRS1 . ^{[ 5 ]} Es una proteína de 180 kDa con una secuencia de aminoácidos de 1242 residuos. ^{[ 6 ]} Contiene un único dominio de homología de pleckstrina (PH) en el extremo N-terminal y un dominio PTB aproximadamente 40 residuos después de este, seguido de una cola C-terminal poco conservada. ^{[ 7 ]} Junto con IRS2 , IRS3 (pseudogén) e IRS4 , es homólogo a la proteína chico de Drosophila , cuya interrupción extiende la esperanza de vida media de las moscas hasta un 48%. ^{[ 8 ]} De manera similar, los ratones mutantes Irs1 experimentan una extensión moderada de la vida y un retraso en las patologías relacionadas con la edad. ^{[ 9 ]}

El sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) desempeña un papel clave en la transmisión de señales desde el receptor de insulina (IR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) a las vías intracelulares PI3K / Akt y Erk MAP quinasa . La fosforilación de tirosina de IRS-1 por el receptor de insulina (IR) introduce múltiples sitios de unión para proteínas que contienen el dominio de homología SH2, como PI3K, el complejo Grb-2/Sos y SHP2 . PI3K, involucrada en la interacción con IRS-1, produce PIP3 , que, a su vez, recluta la quinasa Akt. Además, la quinasa Akt se activa mediante la fosforilación de su residuo T308 y sitios análogos en PKC por PDK1 . Esta fosforilación está ausente en tejidos que carecen de IRS-1. La cascada es seguida por la captación de glucosa. La formación del complejo Grb-2/Sos, también conocido como complejo del factor de intercambio de nucleótidos de guanina RAS, da como resultado la activación de ERK1/2. La transducción de señales de IRS-1 puede ser inhibida por SHP2 en algunos tejidos. ^{[ 7 ]}

La fosforilación de tirosina de los receptores de insulina o de IGF-1, tras la unión del ligando extracelular , induce la unión citoplasmática de IRS-1 a estos receptores a través de sus dominios PTB . Posteriormente, múltiples residuos de tirosina de IRS-1 son fosforilados por estos receptores. Esto permite que IRS-1 active diversas vías de señalización, incluyendo la vía PI3K y la vía de la MAP quinasa .

Una fosforilación alternativa de múltiples sitios de serina/treonina en IRS-1 regula la señalización de la insulina de forma positiva y negativa. La región C-terminal contiene la mayoría de los sitios de fosforilación de la proteína. La cola C-terminal no está estructurada, por lo que los mecanismos de regulación de IRS-1 por fosforilación aún no están claros. Se ha demostrado que el TNFα causa resistencia a la insulina y fosforilación de múltiples sitios de serina/treonina, lo que resulta en el bloqueo de la interacción entre IRS-1 y el péptido del dominio yuxtamembrana, convirtiendo así a IRS-1 en un estado inactivo. ^{[ 7 ]}

La proteína IRS-1 desempeña una función biológica importante tanto en las vías metabólicas como en las mitogénicas (que promueven el crecimiento): los ratones deficientes en IRS1 presentan solo un fenotipo diabético leve, pero un deterioro pronunciado del crecimiento; es decir, los ratones con deficiencia de IRS-1 solo alcanzan el 50 % del peso de los ratones normales.

Los niveles celulares de la proteína IRS-1 están regulados por la ubiquitina ligasa E3 Cullin-7 , que dirige a IRS-1 para su degradación mediada por ubiquitina a través del proteasoma . ^{[ 10 ]} La fosforilación de serina de IRS-1, causada por diversas moléculas, como ácidos grasos , TNFα y AMPK , tiene diferentes efectos sobre la proteína, pero la mayoría de estos efectos incluyen la relocalización celular, cambios conformacionales y estéricos. Estos procesos conducen a una disminución de la fosforilación de tirosina por los receptores de insulina y a una menor activación de PI3K. En conjunto, estos mecanismos estimulan la degradación de IRS-1 y la resistencia a la insulina. Otras vías inhibitorias incluyen las proteínas SOCS y la O-GlcNAcilación de IRS-1. Las proteínas SOCS actúan uniéndose a IR e interfiriendo con la fosforilación de IRS-1 por IR, atenuando así la señalización de la insulina. También pueden unirse a JAK , causando una disminución posterior de la fosforilación de tirosina de IRS-1. Durante la resistencia a la insulina inducida por hiperglucemia , la glucosa se acumula en los tejidos como su metabolito hexosamina UDP-GlcNAc . Este metabolito, si está presente en altas cantidades, provoca modificaciones proteicas O-GlcNAc. La IRS-1 puede sufrir esta modificación, lo que resulta en su fosforilación y supresión funcional. ^{[ 11 ]}

Se ha demostrado que IRS1 interactúa (también actividad concertada ^{[ 12 ]} ) con:

IRS-1, como proteína adaptadora de señalización, es capaz de integrar diferentes cascadas de señalización, lo que indica su posible papel en la progresión del cáncer. ^{[ 36 ]} Se sabe que la proteína IRS-1 está involucrada en varios tipos de cáncer, incluidos el colorrectal , ^{[ 37 ]} el de pulmón , ^{[ 38 ]} el de próstata y el de mama . ^{[ 39 ]} IRS-1 integra la señalización del receptor de insulina (InsR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1R) y muchos otros receptores de citocinas y se encuentra elevada en células inducidas por β-catenina . Algunas evidencias muestran que los complejos TCF/LEF -β-catenina regulan directamente IRS-1. IRS-1 es necesaria para el mantenimiento del fenotipo neoplásico en células mutadas de poliposis adenomatosa del colon (APC), también es necesaria para la transformación en células que expresan ectópicamente β-catenina oncogénica. El mutante dominante negativo de IRS-1 funciona como supresor tumoral , mientras que el IRS-1 ectópico estimula la transformación oncogénica . El IRS-1 está sobreexpresado en cánceres colorrectales (CCR) con niveles elevados de β-catenina, c-MYC , InsRβ e IGF1R. El IRS-1 promueve la metástasis del CCR al hígado. ^{[ 37 ]} La ​​disminución de la apoptosis de las células madre de las criptas se asocia con el riesgo de cáncer de colon. La expresión reducida de IRS-1 en ratones mutantes Apc (min/+) muestra una mayor apoptosis inducida por irradiación en las criptas. La deficiencia de IRS-1, parcial (+/-) o absoluta (-/-), en ratones Apc (min/+) demuestra una menor cantidad de tumores en comparación con los ratones IRS-1 (+/+)/Apc (min/+). ^{[ 40 ]}

En la línea celular de adenocarcinoma de pulmón A549, la sobreexpresión de IRS-1 conduce a una reducción del crecimiento. Recientemente se ha planteado la hipótesis de que los neutrófilos infiltrantes del tumor regulan el crecimiento y la invasividad tumoral. Se ha demostrado que la elastasa de neutrófilos degrada IRS-1 al acceder al compartimento endosómico de la célula de carcinoma. La degradación de IRS-1 induce la proliferación celular en adenocarcinomas de ratón y humanos. La ablación de IRS-1 altera la señalización posterior a través de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), lo que provoca una mayor interacción de esta con el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Por lo tanto, IRS-1 actúa como regulador principal de PI3K en el adenocarcinoma de pulmón. ^{[ 38 ]}

Algunas evidencias muestran el papel de IRS-1 en el carcinoma hepatocelular (CHC). En un modelo de rata, la sobreexpresión focal de IRS-1 se asocia con eventos tempranos de hepatocarcinogénesis. Durante la progresión de focos preneoplásicos a carcinomas hepatocelulares, la expresión de IRS-1 disminuye gradualmente, lo que caracteriza un cambio metabólico que conduce a un fenotipo neoplásico maligno. ^{[ 41 ]} Ratones transgénicos que coexpresan IRS-1 y la proteína hepatitis Bx ( HBx ) demuestran una mayor tasa de displasia hepatocelular que resulta en el desarrollo de CHC. Expresados ​​por separado, IRS-1 y HBx no son suficientes para inducir alteraciones neoplásicas en el hígado, aunque su expresión conjunta activa las cascadas IN/IRS-1/ MAPK y Wnt /β-catenina, causando la transformación a CHC. ^{[ 42 ]}

Las células de cáncer de próstata LNCaP aumentan la adhesión celular y disminuyen la motilidad celular a través de un mecanismo independiente de IGF-1 , cuando IRS-1 se expresa ectópicamente en las células. Estos efectos están mediados por PI3K. La fosforilación no canónica de la serina 612 por PI3K de la proteína IRS-1 se debe a la hiperactivación de la vía Akt/PK B en LNCaP. IRS-1 interactúa con la integrina α5β1, activando una cascada de señalización alternativa. Esta cascada resulta en una disminución de la motilidad celular opuesta al mecanismo dependiente de IGF-1. La pérdida de la expresión de IRS-1 y las mutaciones de PTEN en las células LNCaP podrían promover la metástasis. ^{[ 43 ]} Los estudios ex vivo de la participación de IRS-1 en el cáncer de próstata muestran resultados ambiguos. La regulación negativa de IGF1R en biopsias de médula ósea de cáncer de próstata metastásico va acompañada de la regulación negativa de IRS-1 y una reducción significativa de PTEN en 3 de 12 casos. La mayoría de los tumores aún expresan IRS-1 e IGF1R durante la progresión de la enfermedad metastásica. ^{[ 44 ]}

IRS-1 tiene un papel funcional en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de PTEN en células epiteliales de cáncer de mama MCF-7 inhibe el crecimiento celular al inhibir la vía MAPK. La fosforilación de ERK a través de la vía IRS-1/ Grb-2 / Sos es inhibida por la actividad fosfatasa de PTEN. PTEN no tiene efecto sobre la activación de MAPK independiente de IRS-1. Cuando se trata con insulina , la expresión ectópica de PTEN en MCF-7 suprime la formación del complejo IRS-1/Grb-2/Sos debido a la fosforilación diferencial de IRS-1. ^{[ 45 ]} La sobreexpresión de IRS-1 se ha relacionado con la resistencia a los antiestrógenos y la independencia hormonal en el cáncer de mama. El tamoxifeno (TAM) inhibe la función de IRS-1, por lo tanto suprime la cascada de señalización IRS-1/PI3K en la línea celular MCF-7 positiva para el receptor de estrógeno (ER+). El siRNA de IRS-1 puede reducir el nivel de transcripción de IRS-1, reduciendo así la expresión de la proteína en las células MCF-7 ER+. La reducción de IRS-1 conduce a una menor supervivencia de estas células. Los efectos del tratamiento con siRNA son aditivos a los efectos del tratamiento con TAM. ^{[ 46 ]} La coacción de los IGFR y el estrógeno facilita el crecimiento en diferentes líneas celulares de cáncer de mama; sin embargo, la amplificación de la señalización de IGF1R puede anular la necesidad de estrógeno para la transformación y el crecimiento de las células MCF-7. La sobreexpresión de IRS-1 en células de cáncer de mama disminuyó los requerimientos de estrógeno. Esta disminución depende de los niveles de IRS-1 en las células. ^{[ 47 ]} El estradiol aumenta la expresión de IRS-1 y la actividad de las vías ERK1/2 y PI3K/Akt en células MCF-7 y CHO transfectadas con el promotor de IRS-1 de ratón. El estradiol actúa directamente sobre las secuencias reguladoras de IRS-1 y regula positivamente la producción de ARNm de IRS-1. ^{[ 48 ]} Se observa una disminución del crecimiento celular dependiente/independiente del anclaje y la iniciación de la muerte celular en condiciones de bajo factor de crecimiento y estrógeno en células MCF-7 con IRS-1 regulado a la baja. ^{[ 49 ]} mir126 está subexpresado en células de cáncer de mama. mir126 se dirige a IRS-1 a nivel transcripcional e inhibe la transición de la fase G1/G0 a la fase S durante el ciclo celular en células HEK293 y MCF-7. ^{[ 50 ]} Ratones transgénicos que sobreexpresan IRS-1 desarrollan cáncer de mama metastásico. Los tumores demuestran diferenciación escamosa que está asociada con la vía de β-catenina. IRS-1 interactúa con β-catenina tanto in vitro como in vivo . ^{[ 51 ]} IRS-1 y su homólogo IRS-2 desempeñan funciones distintas en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de cualquiera de ellos es suficiente para causar tumorogénesis in vivo . La frecuencia de metástasis pulmonar en tumores con deficiencia de IRS-1 es elevada, a diferencia de los tumores con deficiencia de IRS-2, donde disminuye. Básicamente, IRS-2 tiene un impacto positivo en la metástasis del cáncer de mama, mientras que se observa un mayor potencial metastásico cuando IRS-1 está regulado a la baja. IRS-1 se expresa fuertemente en el carcinoma ductal in situ , mientras que IRS-2 se encuentra elevado en tumores invasivos. El aumento de IRS-1 hace que las células MCF-7 sean susceptibles a agentes quimioterapéuticos específicos, como taxol , etopósido y vincristina . Por lo tanto, IRS-1 puede ser un buen indicador de la eficacia de terapias farmacológicas específicas para el tratamiento del cáncer de mama. ^{[ 52 ]}