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genoma humano

El genoma humano es un conjunto completo de secuencias de ADN para cada uno de los 22 autosomas y los dos cromosomas sexuales distintos (X e Y). Una pequeña molécula de ADN se e...

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El genoma humano es un conjunto completo de secuencias de ADN para cada uno de los 22 autosomas y los dos cromosomas sexuales distintos (X e Y). Una pequeña molécula de ADN se encuentra dentro de cada mitocondria . Estas se tratan generalmente por separado como genoma nuclear y genoma mitocondrial . [ 1 ]

El genoma humano incluye tanto genes como diversos otros tipos de elementos de ADN funcionales. Estos últimos constituyen una categoría diversa que abarca regiones reguladoras del ADN , telómeros , centrómeros y orígenes de replicación . Además, existen numerosos elementos transponibles , ADN viral endogenizado , pseudogenes no funcionales y secuencias simples altamente repetitivas . Los intrones representan un gran porcentaje del genoma humano.

Parte del genoma está compuesta de ADN basura no funcional , como los pseudogenes, pero no existe un consenso firme sobre la cantidad total de ADN basura.

Tamaño del genoma humano

En 2000, los científicos informaron la secuenciación del 88% del genoma humano, [ 2 ] pero en 2020, al menos el 8% aún faltaba. [ 3 ] En 2021, los científicos informaron la secuenciación de un genoma femenino completo (es decir, sin el cromosoma Y). [ 4 ] [ 3 ] El cromosoma Y humano , que consta de 62.460.029 pares de bases de una línea celular diferente y que se encuentra en todos los varones, fue secuenciado completamente en enero de 2022. [ 5 ]

La versión actual del genoma de referencia estándar se llama GRCh38.p14 (julio de 2023). Consta de 22 autosomas más una copia del cromosoma X y una copia del cromosoma Y. Contiene aproximadamente 3100 millones de pares de bases. [ 6 ] Esto representa el tamaño de un genoma compuesto basado en datos de múltiples individuos, pero es una buena indicación de la cantidad típica de ADN en un conjunto haploide de cromosomas porque el cromosoma Y es bastante pequeño. [ 7 ] La ​​mayoría de las células humanas son diploides, por lo que contienen el doble de ADN (~6200 millones de pares de bases).

En 2023 se publicó un borrador de referencia del pangenoma humano. [ 8 ] Se basa en 47 genomas de personas de diversas etnias. [ 8 ] Se están elaborando planes para una referencia mejorada que capture aún más biodiversidad a partir de una muestra aún más amplia. [ 8 ]

Aunque existen diferencias significativas entre los genomas de los individuos humanos (del orden del 0,1 % debido a variantes de un solo nucleótido [ 9 ] y del 0,6 % al considerar indels ), [ 10 ] estas son considerablemente menores que las diferencias entre los humanos y sus parientes vivos más cercanos, los bonobos y los chimpancés (~1,1 % de variantes fijas de un solo nucleótido [ 11 ] y del 4 % al incluir indels). [ 12 ]

Organización molecular y contenido genético

La longitud total del genoma de referencia humano no representa la secuencia de ningún individuo específico, ni tampoco la secuencia de todo el ADN presente en una célula. El genoma de referencia humano solo incluye una copia de cada uno de los autosomas homólogos emparejados, además de una copia de cada uno de los dos cromosomas sexuales (X e Y). La cantidad total de ADN en este genoma de referencia es de 3100 millones de pares de bases. [ 13 ]

Genes codificadores de proteínas

Las secuencias codificantes de proteínas son el componente del genoma humano más estudiado y mejor comprendido. Estas secuencias dan lugar, en última instancia, a la producción de todas las proteínas humanas , aunque diversos procesos biológicos (por ejemplo, reordenamientos del ADN y empalme alternativo del pre-ARNm ) pueden generar muchas más proteínas únicas que el número de genes codificantes de proteínas.

El genoma de referencia humano contiene entre 19 000 y 20 000 genes codificadores de proteínas. [ 14 ] [ 15 ] Estos genes contienen un promedio de 10 intrones y el tamaño promedio de un intrón es de aproximadamente 6 kb (6000 pb). [ 16 ] Esto significa que el tamaño promedio de un gen codificador de proteínas es de aproximadamente 62 kb y estos genes ocupan alrededor del 40 % del genoma. [ 17 ]

Las secuencias de exones constan de ADN codificante y regiones no traducidas (UTR) en ambos extremos del ARNm maduro. La cantidad total de ADN codificante es aproximadamente del 1 al 2 % del genoma. [ 18 ] [ 16 ]

Muchas personas dividen el genoma en ADN codificante y no codificante, basándose en la idea de que el ADN codificante es el componente funcional más importante del genoma. Aproximadamente entre el 98 % y el 99 % del genoma humano es ADN no codificante.

Genes no codificantes

Las moléculas de ARN no codificante desempeñan muchas funciones esenciales en las células, especialmente en las numerosas reacciones de síntesis de proteínas y procesamiento de ARN . Los genes no codificantes incluyen los de los ARNt , los ARN ribosómicos , los microARN , los ARNsn y los ARN largos no codificantes (ARNnc). [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] El número de genes no codificantes descritos sigue aumentando lentamente, pero aún no se ha determinado el número exacto en el genoma humano. Se cree que muchos ARN no son funcionales. [ 23 ]

Muchos ARN no codificantes son elementos cruciales en la regulación y expresión génica. El ARN no codificante también contribuye a la epigenética, la transcripción, el empalme de ARN y la maquinaria de traducción. El papel del ARN en la regulación genética y las enfermedades ofrece un nuevo nivel potencial de complejidad genómica inexplorada. [ 24 ]

Pseudogenes

Los pseudogenes son copias inactivas de genes codificadores de proteínas, a menudo generadas por duplicación génica , que se han vuelto no funcionales debido a la acumulación de mutaciones inactivadoras. El número de pseudogenes en el genoma humano es del orden de 13 000, [ 25 ] y en algunos cromosomas es casi igual al número de genes codificadores de proteínas funcionales. La duplicación génica es un mecanismo importante mediante el cual se genera nuevo material genético durante la evolución molecular .

Por ejemplo, la familia de genes del receptor olfativo es uno de los ejemplos mejor documentados de pseudogenes en el genoma humano. Más del 60 % de los genes de esta familia son pseudogenes no funcionales en humanos. En comparación, solo el 20 % de los genes de la familia del receptor olfativo del ratón son pseudogenes. Las investigaciones sugieren que esta es una característica específica de la especie, ya que los primates más emparentados tienen proporcionalmente menos pseudogenes. Este descubrimiento genético ayuda a explicar el sentido del olfato menos agudo en los humanos en relación con otros mamíferos. [ 26 ]

Secuencias de ADN reguladoras

El genoma humano posee numerosas secuencias reguladoras que son cruciales para controlar la expresión génica . Algunos científicos creen que estas secuencias constituyen el 8% del genoma, [ 27 ] pero otros predicen que el 20% o más del genoma humano podría estar dedicado a secuencias reguladoras. [ 28 ] [ 29 ]

Un valor del 8% correspondería a aproximadamente 10 000 pb de ADN regulador por gen, y un valor del 20% correspondería a 25 000 pb de ADN regulador por gen. Muchos científicos consideran que estas estimaciones son excesivamente altas y contradicen la idea de que solo el 10% del genoma es funcional y el 90% es ADN basura . [ 30 ]

Las secuencias reguladoras se conocen desde finales de la década de 1960. [ 31 ] La primera identificación de secuencias reguladoras en el genoma humano se basó en la tecnología del ADN recombinante. [ 32 ] Posteriormente, con el advenimiento de la secuenciación genómica, la identificación de estas secuencias pudo inferirse a partir de la conservación evolutiva. La rama evolutiva entre los primates y el ratón , por ejemplo, ocurrió hace entre 70 y 90 millones de años. [ 33 ] Por lo tanto, las comparaciones computacionales de secuencias genéticas que identifican secuencias conservadas serán un indicador de su importancia en funciones como la regulación génica. [ 34 ]

Los resultados indican que aproximadamente el 10% del genoma humano se conserva. [ 35 ] [ 36 ] Se han secuenciado varios cientos de miles de secuencias del genoma humano y existe una cantidad considerable de variación entre individuos. Solo el 10% del genoma parece estar protegido de mutaciones por selección purificadora. [ 37 ]

A partir de 2012, los esfuerzos se han orientado hacia la búsqueda de interacciones entre el ADN y las proteínas reguladoras mediante la técnica ChIP-Seq , o huecos donde el ADN no está empaquetado por histonas ( sitios hipersensibles a la DNasa ), ambos indicando dónde hay secuencias reguladoras potenciales en el tipo de célula investigado. [ 27 ]

Secuencias de ADN repetitivas

Las secuencias de ADN repetitivas comprenden aproximadamente el 50% del genoma humano. [ 38 ]

Aproximadamente el 8% del genoma humano consiste en secuencias repetidas en tándem , secuencias repetidas de baja complejidad que tienen múltiples copias adyacentes (por ejemplo, "CAGCAGCAG..."). [ 39 ] Las secuencias en tándem pueden tener longitudes variables, desde dos nucleótidos hasta decenas de nucleótidos. Estas secuencias son altamente variables, incluso entre individuos estrechamente emparentados, por lo que se utilizan para pruebas de ADN genealógicas y análisis de ADN forenses . [ 40 ]

Las secuencias repetidas de menos de diez nucleótidos (por ejemplo, la repetición de dinucleótidos (AC) n ) se denominan secuencias microsatélite. Entre las secuencias microsatélite, las repeticiones de trinucleótidos son de particular importancia, ya que a veces se presentan dentro de las regiones codificantes de genes de proteínas y pueden provocar trastornos genéticos. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington es consecuencia de una expansión de la repetición de trinucleótidos (CAG) n dentro del gen de la huntingtina en el cromosoma 4 humano. Los telómeros (los extremos de los cromosomas lineales) terminan con una repetición de hexanucleótidos microsatélite de la secuencia (TTAGGG) n . [ 41 ]

Las repeticiones en tándem de secuencias más largas (matrices de secuencias repetidas de 10 a 60 nucleótidos de longitud) se denominan minisatélites . [ 42 ]

Los elementos genéticos transponibles , secuencias de ADN que pueden replicarse e insertar copias de sí mismas en otras ubicaciones dentro de un genoma huésped, son un componente abundante en el genoma humano. El linaje de transposones más abundante, Alu , tiene alrededor de 50 000 copias activas, [ 43 ] y puede insertarse en regiones intragénicas e intergénicas. [ 44 ] Otro linaje, LINE-1, tiene alrededor de 100 copias activas por genoma (el número varía entre individuos). [ 45 ] Junto con reliquias no funcionales de transposones antiguos, representan más de la mitad del ADN humano total. [ 46 ] A veces llamados "genes saltarines", los transposones han jugado un papel importante en la configuración del genoma humano. Algunas de estas secuencias representan retrovirus endógenos , copias de ADN de secuencias virales que se han integrado permanentemente en el genoma y ahora se transmiten a las generaciones siguientes. También hay un número significativo de retrovirus en el ADN humano , de los cuales al menos 3 han demostrado tener una función importante (es decir, el HERV-K funcional similar al VIH ; los genes de la envoltura de los virus no funcionales HERV-W y HERV-FRD desempeñan un papel en la formación de la placenta al inducir la fusión célula-célula).

Los elementos móviles dentro del genoma humano se pueden clasificar en retrotransposones LTR (8,3% del genoma total), SINE (13,1% del genoma total), incluidos los elementos Alu , LINE (20,4% del genoma total), SVA (SINE- VNTR -Alu) y transposones de ADN de clase II (2,9% del genoma total).

ADN basura

No existe consenso sobre qué constituye un elemento "funcional" en el genoma, ya que genetistas, biólogos evolutivos y biólogos moleculares emplean diferentes definiciones y métodos. [ 47 ] [ 48 ] Debido a la ambigüedad en la terminología, han surgido diferentes escuelas de pensamiento. [ 49 ] En las definiciones evolutivas, el ADN "funcional", ya sea codificante o no codificante, contribuye a la aptitud del organismo y, por lo tanto, se mantiene por presión evolutiva negativa , mientras que el ADN "no funcional" no tiene ningún beneficio para el organismo y, por lo tanto, está bajo presión selectiva neutra. Este tipo de ADN se ha descrito como ADN basura . [ 50 ] [ 51 ] En las definiciones genéticas, el ADN "funcional" está relacionado con cómo los segmentos de ADN se manifiestan por fenotipo y el "no funcional" está relacionado con los efectos de pérdida de función en el organismo. [ 47 ] En las definiciones bioquímicas, el ADN "funcional" se relaciona con secuencias de ADN que especifican productos moleculares (por ejemplo, ARN no codificantes) y actividades bioquímicas con funciones mecanísticas en la regulación de genes o genomas (es decir, secuencias de ADN que impactan la actividad a nivel celular, como el tipo de célula, la condición y los procesos moleculares). [ 52 ] [ 47 ] No hay consenso en la literatura sobre la cantidad de ADN funcional, ya que, dependiendo de cómo se entienda "función", se han estimado rangos desde hasta el 90% del genoma humano que probablemente sea ADN no funcional (ADN basura) [ 53 ] hasta hasta el 80% del genoma que probablemente sea funcional. [ 54 ] También es posible que el ADN basura pueda adquirir una función en el futuro y, por lo tanto, pueda desempeñar un papel en la evolución, [ 55 ] pero es probable que esto ocurra solo muy raramente. [ 50 ] Finalmente, el ADN que es deletéreo para el organismo y está bajo presión selectiva negativa se llama ADN basura. [ 51 ]

Secuenciación

Las primeras secuencias del genoma humano fueron publicadas en forma de borrador casi completo en febrero de 2001 por el Proyecto Genoma Humano [ 56 ] y Celera Corporation . [ 57 ] La ​​finalización del esfuerzo de secuenciación del Proyecto Genoma Humano se anunció en 2004 con la publicación de una secuencia genómica de borrador, que dejaba solo 341 huecos en la secuencia, que representaban ADN altamente repetitivo y otro ADN que no se podía secuenciar con la tecnología disponible en ese momento. [ 58 ] El genoma humano fue el primero de todos los vertebrados en ser secuenciado casi por completo, y a partir de 2018, los genomas diploides de más de un millón de individuos humanos se habían determinado utilizando secuenciación de próxima generación . [ 59 ]

Estos datos se utilizan en todo el mundo en la ciencia biomédica , la antropología , la medicina forense y otras ramas de la ciencia. Dichos estudios genómicos han propiciado avances en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, así como nuevos conocimientos en muchos campos de la biología, incluida la evolución humana .

Para 2018, el número total de genes había aumentado a al menos 46.831, [ 60 ] más otros 2300 genes de microARN . [ 61 ] Un estudio de población de 2018 encontró otros 300 millones de bases del genoma humano que no estaban en la secuencia de referencia. [ 62 ] Antes de la adquisición de la secuencia completa del genoma, las estimaciones del número de genes humanos oscilaban entre 50.000 y 140.000 (con vaguedad ocasional sobre si estas estimaciones incluían genes no codificantes de proteínas). [ 63 ] A medida que mejoró la calidad de la secuencia del genoma y los métodos para identificar genes codificantes de proteínas, [ 58 ] el número de genes codificantes de proteínas reconocidos se redujo a 19.000–20.000. [ 64 ]

En 2022, el consorcio Telómero a Telómero (T2T) informó la secuencia completa de un genoma humano femenino, [ 3 ] completando todos los huecos en el cromosoma X (2020) y los 22 autosomas (mayo de 2021). [ 3 ] [ 65 ] Las partes previamente no secuenciadas contienen genes de respuesta inmune que ayudan a adaptarse y sobrevivir a las infecciones, así como genes que son importantes para predecir la respuesta a los fármacos . [ 66 ] La secuencia completa del genoma humano también proporcionará una mejor comprensión de la formación humana como organismo individual y cómo varían los humanos tanto entre sí como con otras especies. [ 66 ]

Aunque la "finalización" del proyecto del genoma humano se anunció en 2001, [ 2 ] quedaron cientos de huecos, con aproximadamente el 5-10% de la secuencia total sin determinar. La información genética faltante se encontraba principalmente en regiones heterocromáticas repetitivas y cerca de los centrómeros y telómeros , pero también en algunas regiones eucromáticas que codifican genes . [ 67 ] Quedaban 160 huecos eucromáticos en 2015 cuando se determinaron las secuencias que abarcaban otras 50 regiones previamente no secuenciadas. [ 68 ] Recién en 2020 se determinó la primera secuencia telómero-telómero verdaderamente completa de un cromosoma humano, concretamente del cromosoma X. [ 69 ] La primera secuencia telómero-telómero completa de un cromosoma autosómico humano, el cromosoma 8 , se obtuvo un año después. [ 70 ] El genoma humano completo (sin el cromosoma Y) se publicó en 2021, mientras que con el cromosoma Y en enero de 2022. [ 3 ] [ 4 ] [ 71 ]

En 2023, el consorcio T2T publicó la secuencia completa de un cromosoma Y humano , el último cromosoma en completarse, corrigiendo errores en la referencia anterior y añadiendo más de 30 millones de pares de bases que faltaban en GRCh38 . [ 72 ] Un estudio complementario que ensambló 43 cromosomas Y de diversos linajes encontró que su longitud varía más del doble entre los hombres. [ 73 ]

En 2025, un equipo de investigación preservó una copia digital de un genoma humano en un cristal de memoria 5D mediante tecnología de inscripción láser de femtosegundos. El genoma se almacenó como parte de un proyecto de archivo a largo plazo destinado a preservar información biológica durante periodos de tiempo extremadamente largos (miles de millones de años) y se encuentra en el archivo Memoria de la Humanidad, ubicado en una cueva de sal en Hallstatt, Austria. [ 74 ] [ 75 ]

Variación genómica en humanos

genoma de referencia humano

Con la excepción de los gemelos idénticos, todos los seres humanos presentan variaciones significativas en las secuencias de ADN genómico. El genoma de referencia humano (HRG) se utiliza como secuencia de referencia estándar.

Hay varios puntos importantes relacionados con el genoma de referencia humano:

  • La secuencia HRG es una secuencia haploide. Cada cromosoma está representado una sola vez.
  • La secuencia HRG es una secuencia compuesta y no corresponde a ningún individuo humano real.
  • La HRG se actualiza periódicamente para corregir errores, ambigüedades y "lagunas" desconocidas.
  • El HRG no representa en modo alguno a un individuo humano "ideal" o "perfecto". Es simplemente una representación o modelo estandarizado que se utiliza con fines comparativos.

El Consorcio de Referencia del Genoma es responsable de actualizar el HRG. La versión 38 se publicó en diciembre de 2013. [ 76 ]

Medición de la variación genética humana

La mayoría de los estudios sobre la variación genética humana se han centrado en los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que son sustituciones en bases individuales a lo largo de un cromosoma. La mayoría de los análisis estiman que los SNP ocurren, en promedio, 1 de cada 1000 pares de bases en el genoma humano eucromático , aunque no se presentan con una densidad uniforme. De ahí la afirmación popular de que "todos somos, independientemente de la raza , genéticamente iguales en un 99,9 %" [ 77 ] , aunque la mayoría de los genetistas matizarían esta afirmación. Por ejemplo, se cree que una fracción mucho mayor del genoma está involucrada en la variación del número de copias [ 78 ] . El Proyecto Internacional HapMap está llevando a cabo un esfuerzo colaborativo a gran escala para catalogar las variaciones de SNP en el genoma humano [ 79 ] .

Los loci genómicos y la longitud de ciertos tipos de secuencias repetitivas pequeñas varían considerablemente entre individuos, lo que constituye la base de las tecnologías de huella genética y pruebas de paternidad . Se cree que las porciones heterocromáticas del genoma humano, que suman varios cientos de millones de pares de bases, también presentan una gran variabilidad dentro de la población humana (son tan repetitivas y largas que no pueden secuenciarse con precisión con la tecnología actual). Estas regiones contienen pocos genes, y no está claro si la variación típica en las repeticiones o la heterocromatina produce algún efecto fenotípico significativo.

La mayoría de las mutaciones genómicas graves en las células germinales de los gametos probablemente dan lugar a embriones inviables; sin embargo, varias enfermedades humanas están relacionadas con anomalías genómicas a gran escala. El síndrome de Down , el síndrome de Turner y otras enfermedades se deben a la no disyunción de cromosomas completos. Las células cancerosas suelen presentar aneuploidía de cromosomas y brazos cromosómicos, aunque no se ha establecido una relación causal entre la aneuploidía y el cáncer.

Mapeo de la variación genómica humana

Mientras que una secuencia genómica enumera el orden de cada base de ADN en un genoma, un mapa genómico identifica los puntos de referencia. Un mapa genómico es menos detallado que una secuencia genómica y ayuda a navegar por el genoma. [ 80 ] [ 81 ]

Un ejemplo de mapa de variación es el HapMap, desarrollado por el Proyecto Internacional HapMap . El HapMap es un mapa de haplotipos del genoma humano, "que describirá los patrones comunes de variación de la secuencia de ADN humano". [ 82 ] Cataloga los patrones de variaciones a pequeña escala en el genoma que involucran letras o bases individuales del ADN.

En mayo de 2008, los investigadores publicaron en la revista Nature el primer mapa basado en secuencias de variación estructural a gran escala en el genoma humano. [ 83 ] [ 84 ] Las variaciones estructurales a gran escala son diferencias en el genoma entre individuos que abarcan desde unos pocos miles hasta unos pocos millones de bases de ADN; algunas son ganancias o pérdidas de segmentos de secuencia genómica y otras aparecen como reordenamientos de segmentos de secuencia. Estas variaciones incluyen diferencias en el número de copias que los individuos tienen de un gen en particular, deleciones, translocaciones e inversiones.

Variación estructural

La variación estructural se refiere a variantes genéticas que afectan segmentos más grandes del genoma humano, a diferencia de las mutaciones puntuales . A menudo, las variantes estructurales (VE) se definen como variantes de 50 pares de bases (pb) o más, como deleciones, duplicaciones, inserciones, inversiones y otros reordenamientos. Alrededor del 90 % de las variantes estructurales son deleciones no codificantes, pero la mayoría de los individuos tienen más de mil deleciones de este tipo; el tamaño de las deleciones varía desde decenas de pares de bases hasta decenas de miles de pb. [ 85 ] En promedio, los individuos portan ~3 variantes estructurales raras que alteran las regiones codificantes, por ejemplo, eliminan exones . Alrededor del 2 % de los individuos portan variantes estructurales ultrarraras a escala de megabases, especialmente reordenamientos. Es decir, millones de pares de bases pueden estar invertidos dentro de un cromosoma; ultrarraro significa que solo se encuentran en individuos o sus familiares y, por lo tanto, han surgido muy recientemente. [ 85 ]

Frecuencia de SNP en todo el genoma humano

Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no se distribuyen de forma homogénea en el genoma humano. De hecho, existe una enorme diversidad en la frecuencia de SNP entre genes, lo que refleja diferentes presiones selectivas sobre cada gen, así como diferentes tasas de mutación y recombinación en todo el genoma. Sin embargo, los estudios sobre SNP están sesgados hacia las regiones codificantes, por lo que es improbable que los datos generados a partir de ellos reflejen la distribución general de los SNP en todo el genoma. Por consiguiente, el protocolo del Consorcio de SNP se diseñó para identificar SNP sin sesgo hacia las regiones codificantes, y los 100 000 SNP del Consorcio reflejan, en general, la diversidad de secuencias en los cromosomas humanos. El Consorcio de SNP tiene como objetivo ampliar el número de SNP identificados en todo el genoma a 300 000 para finales del primer trimestre de 2001. [ 86 ]

Distribución de SNP de TSC a lo largo del brazo largo del cromosoma 22 (de https://web.archive.org/web/20130903043223/http://snp.cshl.org/ ). Cada columna representa un intervalo de 1 Mb; la posición citogenética aproximada se indica en el eje x. Se observan picos y valles claros en la densidad de SNP, que posiblemente reflejen diferentes tasas de mutación, recombinación y selección.

Los cambios en la secuencia no codificante y los cambios sinónimos en la secuencia codificante son generalmente más comunes que los cambios no sinónimos, lo que refleja una mayor presión selectiva que reduce la diversidad en las posiciones que determinan la identidad de los aminoácidos. Los cambios transicionales son más comunes que las transversiones, y los dinucleótidos CpG muestran la tasa de mutación más alta, presumiblemente debido a la desaminación. [ 87 ]

genomas personales

Una secuencia genómica personal es una secuencia (casi) completa de los pares de bases químicas que componen el ADN de una persona. Dado que los tratamientos médicos tienen efectos diferentes en distintas personas debido a variaciones genéticas como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), el análisis de los genomas personales puede conducir a tratamientos médicos personalizados basados ​​en los genotipos individuales. [ 88 ]

La primera secuencia del genoma personal que se determinó fue la de Craig Venter en 2007. Los genomas personales no se habían secuenciado en el Proyecto Genoma Humano público para proteger la identidad de los voluntarios que proporcionaron muestras de ADN. Esa secuencia se derivó del ADN de varios voluntarios de una población diversa. [ 89 ] Sin embargo, al principio del esfuerzo de secuenciación del genoma de Celera Genomics liderado por Venter, se tomó la decisión de cambiar de secuenciar una muestra compuesta a usar el ADN de un solo individuo, que más tarde se reveló que era el propio Venter. Así, la secuencia del genoma humano de Celera publicada en 2000 era en gran parte la de un solo hombre. El reemplazo posterior de los primeros datos derivados de la muestra compuesta y la determinación de la secuencia diploide, que representa ambos conjuntos de cromosomas , en lugar de una secuencia haploide informada originalmente, permitió la publicación del primer genoma personal. [ 90 ] En abril de 2008, también se completó la de James Watson . En 2009, Stephen Quake publicó su propia secuencia del genoma derivada de un secuenciador de su propio diseño, el Heliscope. [ 91 ] Un equipo de Stanford liderado por Euan Ashley publicó un marco para la interpretación médica de genomas humanos implementado en el genoma de Quake y tomó decisiones médicas informadas por el genoma completo por primera vez. [ 92 ] Ese equipo extendió aún más el enfoque a la familia West, la primera familia secuenciada como parte del programa de secuenciación del genoma personal de Illumina. [ 93 ] Desde entonces, se han publicado cientos de secuencias de genomas personales, [ 94 ] incluidas las de Desmond Tutu , [ 95 ] [ 96 ] y de un paleo-esquimal . [ 97 ] En 2012, las secuencias del genoma completo de dos tríos familiares entre 1092 genomas se hicieron públicas. [ 9 ] En noviembre de 2013, una familia española puso a disposición del público cuatro conjuntos de datos de exomas personales (alrededor del 1% del genoma) bajo una licencia de dominio público Creative Commons . [ 98 ] [ 99 ] El Proyecto Genoma Personal (iniciado en 2005) es uno de los pocos que pone a disposición del público tanto las secuencias genómicas como los fenotipos médicos correspondientes. [ 100 ] [ 101 ]

La secuenciación de genomas individuales reveló niveles de complejidad genética que no se habían apreciado hasta ahora. La genómica personal ayudó a revelar el nivel significativo de diversidad en el genoma humano, atribuido no solo a los SNP sino también a las variaciones estructurales. Sin embargo, la aplicación de este conocimiento al tratamiento de enfermedades y en el campo de la medicina está apenas en sus comienzos. [ 102 ] La secuenciación del exoma se ha vuelto cada vez más popular como herramienta para ayudar en el diagnóstico de enfermedades genéticas porque el exoma contribuye solo con el 1% de la secuencia genómica, pero representa aproximadamente el 85% de las mutaciones que contribuyen significativamente a la enfermedad. [ 103 ]

Nocauts humanos

En los seres humanos, las mutaciones genéticas se producen de forma natural como mutaciones heterocigotas u homocigotas que provocan la pérdida de función de un gen. Estas mutaciones suelen ser difíciles de distinguir, especialmente en poblaciones con antecedentes genéticos heterogéneos . Además, son difíciles de detectar debido a su baja frecuencia.

Las poblaciones con un alto grado de parentesco parental dan como resultado un mayor número de mutaciones homocigotas en genes en comparación con las poblaciones no endogámicas. [ 104 ]

Las poblaciones con altos índices de consanguinidad , como los países con altas tasas de matrimonios entre primos hermanos, presentan las frecuencias más elevadas de genes inactivados en homocigosis. Entre estas poblaciones se incluyen Pakistán, Islandia y la comunidad amish. Estas poblaciones, con un alto grado de parentesco parental, han sido objeto de investigación sobre la inactivación génica en humanos, lo que ha contribuido a determinar la función de genes específicos. Al identificar inactivaciones génicas específicas, los investigadores pueden utilizar análisis fenotípicos de estos individuos para caracterizar el gen inactivado.

Un pedigrí que muestra un apareamiento entre primos hermanos (ambos portadores de mutaciones heterocigotas se aparean como se indica con una línea doble) que da como resultado una descendencia con una mutación homocigota del gen.

Las inactivaciones de genes específicos pueden causar enfermedades genéticas, tener efectos potencialmente beneficiosos o incluso no producir ningún efecto fenotípico. Sin embargo, determinar el efecto fenotípico de una inactivación génica en humanos puede ser complejo. Entre los desafíos para caracterizar e interpretar clínicamente las inactivaciones génicas se incluyen la dificultad para identificar variantes de ADN, determinar la alteración de la función proteica (anotación) y considerar la influencia del mosaicismo en el fenotipo. [ 104 ]

Un estudio importante que investigó los knockouts humanos es el estudio Pakistan Risk of Myocardial Infarction. [ 105 ] Se encontró que los individuos con un knockout heterocigoto de pérdida de función del gen APOC3 tenían niveles más bajos de triglicéridos en sangre después de consumir una comida rica en grasas, en comparación con los individuos sin la mutación. Sin embargo, los individuos con knockouts homocigotos de pérdida de función del gen APOC3 mostraron el nivel más bajo de triglicéridos en sangre después de la prueba de carga de grasa, ya que no producen proteína APOC3 funcional. [ 106 ]

daño al ADN

En cada célula del cuerpo humano, el genoma humano experimenta, en promedio, decenas de miles de eventos de daño al ADN por día. [ 107 ] Estos eventos de daño pueden bloquear la replicación o la transcripción del genoma, y ​​si no se reparan o se reparan incorrectamente, pueden provocar mutaciones u otras alteraciones en el genoma humano que amenazan la viabilidad celular. [ 107 ]

Trastornos genéticos humanos

La mayoría de los aspectos de la biología humana involucran factores tanto genéticos (hereditarios) como no genéticos (ambientales). Algunas variaciones hereditarias influyen en aspectos de nuestra biología que no son de naturaleza médica (estatura, color de ojos, capacidad para saborear u oler ciertos compuestos, etc.). Además, algunos trastornos genéticos solo causan enfermedad en combinación con los factores ambientales apropiados (como la dieta). Con estas salvedades, los trastornos genéticos pueden describirse como enfermedades clínicamente definidas causadas por variaciones en la secuencia del ADN genómico. En los casos más sencillos, el trastorno puede estar asociado con una variación en un solo gen. Por ejemplo, la fibrosis quística es causada por mutaciones en el gen CFTR y es el trastorno recesivo más común en poblaciones caucásicas, con más de 1300 mutaciones diferentes conocidas. [ 108 ]

Las mutaciones causantes de enfermedades en genes específicos suelen ser graves en términos de función génica y poco frecuentes; por lo tanto, los trastornos genéticos son igualmente raros individualmente. Sin embargo, dado que existen muchos genes que pueden variar y causar trastornos genéticos, en conjunto constituyen un componente significativo de las afecciones médicas conocidas, especialmente en pediatría. Los trastornos genéticos caracterizados molecularmente son aquellos cuyo gen causal subyacente ha sido identificado. Actualmente, existen aproximadamente 2200 de estos trastornos anotados en la base de datos OMIM . [ 108 ]

Los estudios de trastornos genéticos suelen realizarse mediante estudios familiares. En algunos casos, se emplean enfoques poblacionales, especialmente en poblaciones fundadoras como las de Finlandia, el Canadá francés, Utah, Cerdeña, etc. El diagnóstico y tratamiento de los trastornos genéticos suelen estar a cargo de un genetista , médico especializado en genética clínica/médica. Se prevé que los resultados del Proyecto Genoma Humano aumenten la disponibilidad de pruebas genéticas para trastornos relacionados con genes y, en última instancia, mejoren los tratamientos. Los padres pueden someterse a pruebas de detección de afecciones hereditarias y recibir asesoramiento sobre las consecuencias, la probabilidad de herencia y cómo prevenirla o mitigarla en sus hijos.

Existen muchos tipos diferentes de variación en la secuencia de ADN, desde cromosomas adicionales o faltantes completos hasta cambios de un solo nucleótido. Generalmente se presume que gran parte de la variación genética natural en las poblaciones humanas es fenotípicamente neutra, es decir, tiene poco o ningún efecto detectable en la fisiología del individuo (aunque puede haber diferencias fraccionarias en la aptitud definidas a lo largo de periodos evolutivos). Los trastornos genéticos pueden ser causados ​​por cualquiera o todos los tipos conocidos de variación de secuencia. Para caracterizar molecularmente un nuevo trastorno genético, es necesario establecer un vínculo causal entre una variante de secuencia genómica particular y la enfermedad clínica en estudio. Estos estudios constituyen el ámbito de la genética molecular humana.

Con la llegada del Proyecto Genoma Humano y el Proyecto Internacional HapMap , se ha hecho posible explorar las sutiles influencias genéticas en muchas enfermedades comunes como la diabetes, el asma, la migraña, la esquizofrenia, etc. Si bien se han establecido algunos vínculos causales entre variantes de secuencias genómicas en genes específicos y algunas de estas enfermedades, a menudo con gran repercusión en los medios de comunicación, generalmente no se las considera trastornos genéticos propiamente dichos, ya que sus causas son complejas e involucran muchos factores genéticos y ambientales diferentes. Por lo tanto, puede haber discrepancias en casos particulares sobre si una afección médica específica debe denominarse trastorno genético.

Otros trastornos genéticos que cabe mencionar son el síndrome de Kallman y el síndrome de Pfeiffer (gen FGFR1), la distrofia corneal de Fuchs (gen TCF4), la enfermedad de Hirschsprung (genes RET y FECH), el síndrome de Bardet-Biedl tipo 1 (genes CCDC28B y BBS1), el síndrome de Bardet-Biedl tipo 10 (gen BBS10) y la distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 2 (genes D4Z4 y SMCHD1). [ 109 ]

La secuenciación del genoma ahora permite delimitar el genoma a ubicaciones específicas para encontrar con mayor precisión mutaciones que darán lugar a un trastorno genético. Las variantes del número de copias (CNV) y las variantes de un solo nucleótido (SNV) también se pueden detectar al mismo tiempo que la secuenciación del genoma con los procedimientos de secuenciación más recientes disponibles, llamados secuenciación de próxima generación (NGS). [ 110 ] Esto solo analiza una pequeña porción del genoma, alrededor del 1-2%. Los resultados de esta secuenciación se pueden utilizar para el diagnóstico clínico de una afección genética, incluyendo el síndrome de Usher , enfermedad de la retina, deficiencias auditivas, diabetes, epilepsia, enfermedad de Leigh , cánceres hereditarios, enfermedades neuromusculares, inmunodeficiencias primarias, inmunodeficiencia combinada grave (SCID) y enfermedades de las mitocondrias. [ 111 ] La NGS también se puede utilizar para identificar portadores de enfermedades antes de la concepción. Las enfermedades que se pueden detectar mediante esta secuenciación incluyen la enfermedad de Tay-Sachs , el síndrome de Bloom , la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Canavan , la disautonomía familiar , la fibrosis quística, la atrofia muscular espinal y el síndrome del cromosoma X frágil . La secuenciación del genoma completo (Next Genome Sequencing) se puede acotar para buscar específicamente enfermedades más prevalentes en ciertas poblaciones étnicas. [ 112 ]

Evolución

Los estudios de genómica comparativa de genomas de mamíferos sugieren que aproximadamente el 5% del genoma humano se ha conservado por evolución desde la divergencia de los linajes existentes hace aproximadamente 200 millones de años, conteniendo la gran mayoría de los genes. [ 113 ] [ 114 ] El genoma del chimpancé publicado difiere del genoma humano en un 1,23% en comparaciones directas de secuencias. [ 115 ] Alrededor del 20% de esta cifra se explica por la variación dentro de cada especie, dejando solo ~1,06% de divergencia de secuencia consistente entre humanos y chimpancés en genes compartidos. [ 116 ] Sin embargo, esta diferencia nucleótido por nucleótido es insignificante comparada con la porción de cada genoma que no se comparte, incluyendo alrededor del 6% de genes funcionales que son únicos para humanos o chimpancés. [ 117 ]

En otras palabras, las considerables diferencias observables entre humanos y chimpancés podrían deberse tanto o más a la variación a nivel genómico en el número, la función y la expresión de los genes que a cambios en la secuencia de ADN de los genes compartidos. De hecho, incluso dentro de los humanos, se ha descubierto una cantidad previamente subestimada de variación en el número de copias (CNV) que puede representar hasta el 5-15% del genoma humano. En otras palabras, entre los humanos, podría haber +/- 500.000.000 pares de bases de ADN, algunos genes activos, otros inactivados o activos a diferentes niveles. Aún está por verse el significado completo de este hallazgo. En promedio, un gen humano típico que codifica proteínas difiere de su ortólogo en el chimpancé por solo dos sustituciones de aminoácidos ; casi un tercio de los genes humanos tienen exactamente la misma traducción de proteínas que sus ortólogos en el chimpancé. Una diferencia importante entre los dos genomas es el cromosoma 2 humano , que es equivalente a un producto de fusión de los cromosomas 12 y 13 del chimpancé. [ 118 ] (posteriormente renombrados como cromosomas 2A y 2B, respectivamente).

Los humanos hemos experimentado una extraordinaria pérdida de genes receptores olfativos durante nuestra evolución reciente, lo que explica nuestro sentido del olfato relativamente rudimentario en comparación con la mayoría de los demás mamíferos. La evidencia evolutiva sugiere que la aparición de la visión del color en los humanos y varias otras especies de primates ha disminuido la necesidad del sentido del olfato. [ 119 ]

En septiembre de 2016, los científicos informaron que, basándose en estudios genéticos del ADN humano, todos los no africanos del mundo actual pueden rastrearse hasta una única población que salió de África hace entre 50.000 y 80.000 años. [ 120 ]

ADN mitocondrial

El ADN mitocondrial humano despierta un enorme interés entre los genetistas, ya que sin duda desempeña un papel en las enfermedades mitocondriales . Además, arroja luz sobre la evolución humana; por ejemplo, el análisis de la variación en el genoma mitocondrial humano ha llevado a la postulación de un ancestro común reciente para todos los humanos en la línea materna (véase Eva mitocondrial ).

Debido al daño inducido por la exposición a especies reactivas de oxígeno, el ADN mitocondrial (ADNmt) tiene una tasa de variación más rápida que el ADN nuclear. Esta tasa de mutación 20 veces mayor permite que el ADNmt se utilice para rastrear con mayor precisión la ascendencia materna. Los estudios de ADNmt en poblaciones han permitido rastrear antiguas rutas de migración, como la migración de los nativos americanos desde Siberia [ 121 ] o de los polinesios desde el sudeste asiático . También se ha utilizado para demostrar que no hay rastro de ADN neandertal en la mezcla genética europea heredada a través de linaje puramente materno. [ 122 ] Debido a la forma restrictiva de herencia del ADNmt de todo o nada, este resultado (ausencia de rastro de ADNmt neandertal) sería probable a menos que hubiera un gran porcentaje de ascendencia neandertal, o que hubiera una fuerte selección positiva para ese ADNmt. Por ejemplo, si retrocedemos 5 generaciones, solo 1 de los 32 ancestros de una persona contribuyó a su ADN mitocondrial (ADNmt), por lo que si uno de estos 32 fuera neandertal puro, se esperaría que aproximadamente el 3% del ADN autosómico de esa persona fuera de origen neandertal, pero tendría una probabilidad de aproximadamente el 97% de no tener ningún rastro de ADNmt neandertal.

Epigenoma

La epigenética describe diversas características del genoma humano que trascienden su secuencia primaria de ADN, como el empaquetamiento de la cromatina , las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN , y que son importantes para regular la expresión génica, la replicación del genoma y otros procesos celulares. Los marcadores epigenéticos fortalecen o debilitan la transcripción de ciertos genes, pero no afectan la secuencia real de nucleótidos del ADN. La metilación del ADN es una forma importante de control epigenético sobre la expresión génica y uno de los temas más estudiados en epigenética. Durante el desarrollo, el perfil de metilación del ADN humano experimenta cambios drásticos. En las células germinales tempranas, el genoma presenta niveles de metilación muy bajos. Estos bajos niveles generalmente describen genes activos. A medida que avanza el desarrollo, las marcas de impronta parental conducen a una mayor actividad de metilación. [ 123 ] [ 124 ]

Los patrones epigenéticos pueden identificarse entre tejidos dentro de un mismo individuo, así como entre individuos. Los genes idénticos que difieren únicamente en su estado epigenético se denominan epialelos . Los epialelos pueden clasificarse en tres categorías: aquellos determinados directamente por el genotipo del individuo, aquellos influenciados por el genotipo y aquellos totalmente independientes del genotipo. El epigenoma también se ve significativamente influenciado por factores ambientales. La dieta, las toxinas y las hormonas afectan el estado epigenético. Estudios sobre la manipulación dietética han demostrado que las dietas deficientes en metilo se asocian con la hipometilación del epigenoma. Estos estudios establecen la epigenética como una interfaz importante entre el ambiente y el genoma. [ 125 ]

Véase también

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  • Visor de genomas anotados (versión 110) de T2T-CHM13 v2.0
  • Genoma humano completo T2T-CHM13 v2.0 (sin huecos)
  • Ensembl El proyecto del navegador genómico Ensembl
  • Visor de datos genómicos de la Biblioteca Nacional de Medicina (GDV)
  • Navegador genómico de UCSC usando T2T-CHM13 v2.0
  • UniProt: lista de genes por cromosoma
  • Proyecto Genoma Humano
  • El Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
  • La Oficina Nacional de Genómica de la Salud Pública
  • Visor simple del genoma humano