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Robustez (evolución)

En biología evolutiva , la robustez de un sistema biológico (también llamada robustez biológica o genética [ 1 ] ) es la persistencia de una característica o rasgo determinado e...

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En biología evolutiva , la robustez de un sistema biológico (también llamada robustez biológica o genética [ 1 ] ) es la persistencia de una característica o rasgo determinado en un sistema bajo perturbaciones o condiciones de incertidumbre. [ 2 ] [ 3 ] La robustez en el desarrollo se conoce como canalización . [ 4 ] [ 5 ] Según el tipo de perturbación involucrada, la robustez puede clasificarse como mutacional , ambiental , recombinacional o conductual , etc. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] La robustez se logra a través de la combinación de muchos mecanismos genéticos y moleculares y puede evolucionar por selección directa o indirecta . Se han desarrollado varios sistemas modelo para estudiar experimentalmente la robustez y sus consecuencias evolutivas.

Una red de genotipos vinculados por mutaciones. Cada genotipo está compuesto por 3 genes : a, b y c. Cada gen puede ser uno de dos alelos . Las líneas conectan diferentes fenotipos mediante mutaciones . El fenotipo se indica mediante colores. Los genotipos abc, Abc, aBc y abC se encuentran en una red neutral, ya que todos tienen el mismo fenotipo oscuro. El genotipo abc es robusto, puesto que cualquier mutación individual conserva el mismo fenotipo. Otros genotipos son menos robustos, ya que las mutaciones modifican el fenotipo (por ejemplo, ABc).

Clasificación

Robustez mutacional

La robustez mutacional (también llamada tolerancia a la mutación) describe el grado en que el fenotipo de un organismo permanece constante a pesar de la mutación . [ 9 ] La robustez puede medirse empíricamente para varios genomas [ 10 ] [ 11 ] y genes individuales [ 12 ] induciendo mutaciones y midiendo qué proporción de mutantes retiene el mismo fenotipo , función o aptitud . De manera más general, la robustez corresponde a la banda neutra en la distribución de los efectos de la mutación sobre la aptitud (es decir, las frecuencias de diferentes aptitudes de los mutantes). Las proteínas investigadas hasta ahora han mostrado una tolerancia a las mutaciones de aproximadamente el 66 % (es decir, dos tercios de las mutaciones son neutras). [ 13 ]

Por el contrario, la robustez mutacional medida de los organismos varía ampliamente. Por ejemplo, más del 95 % de las mutaciones puntuales en C. elegans no tienen ningún efecto detectable [ 14 ] e incluso el 90 % de las inactivaciones de un solo gen en E. coli no son letales [ 15 ] . Sin embargo, los virus solo toleran entre el 20 % y el 40 % de las mutaciones y, por lo tanto, son mucho más sensibles a ellas [ 10 ] .

Robustez frente a la estocasticidad

Los procesos biológicos a escala molecular son inherentemente estocásticos . [ 16 ] Surgen de una combinación de eventos estocásticos que ocurren dadas las propiedades fisicoquímicas de las moléculas. Por ejemplo, la expresión génica es intrínsecamente ruidosa. Esto significa que dos células en estados regulatorios exactamente idénticos exhibirán diferentes contenidos de ARNm . [ 17 ] [ 18 ] La distribución log-normal del contenido de ARNm a nivel de población celular [ 19 ] se deriva directamente de la aplicación del Teorema del Límite Central a la naturaleza de múltiples pasos de la regulación de la expresión génica . [ 20 ]

robustez ambiental

En entornos variables, la adaptación perfecta a una condición puede ir en detrimento de la adaptación a otra. Por consiguiente, la presión selectiva total sobre un organismo es la selección promedio en todos los entornos ponderada por el porcentaje de tiempo que pasa en ese entorno. Por lo tanto, un entorno variable puede seleccionar la robustez ambiental, donde los organismos pueden funcionar en una amplia gama de condiciones con pocos cambios en el fenotipo o la aptitud (biología) . Algunos organismos muestran adaptaciones para tolerar grandes cambios en la temperatura, la disponibilidad de agua, la salinidad o la disponibilidad de alimento. Las plantas, en particular, no pueden moverse cuando el entorno cambia y, por lo tanto, muestran una variedad de mecanismos para lograr robustez ambiental. De manera similar, esto puede observarse en las proteínas como tolerancia a una amplia gama de solventes , concentraciones de iones o temperaturas .

Causas genéticas, moleculares y celulares

Red metabólica eucariota central . Los círculos indican metabolitos y las líneas, conversiones enzimáticas . Muchos metabolitos pueden producirse por más de una vía, por lo que el organismo es resistente a la pérdida de algunas enzimas metabólicas.

Los genomas mutan debido a daños ambientales y a una replicación imperfecta, pero aun así muestran una notable tolerancia. Esto se debe a su robustez en muchos niveles diferentes.

Robustez mutacional del organismo

Existen muchos mecanismos que proporcionan robustez al genoma. Por ejemplo, la redundancia genética reduce el efecto de las mutaciones en cualquier copia de un gen multicopia. [ 21 ] Se sabe que los genes duplicados parálogos generan redundancia a nivel genético . La evidencia emergente sugiere que, debido a la similitud funcional, las isoformas de empalme alternativo también pueden exhibir redundancia, que se combina con los parálogos de manera recursiva [ 22 ] . Además, el flujo a través de una vía metabólica generalmente está limitado por solo unos pocos pasos, lo que significa que los cambios en la función de muchas de las enzimas tienen poco efecto sobre la aptitud. [ 23 ] [ 24 ] De manera similar, las redes metabólicas tienen múltiples vías alternativas para producir muchos metabolitos clave . [ 25 ]

Robustez mutacional de las proteínas

La tolerancia a las mutaciones de las proteínas es producto de dos características principales: la estructura del código genético y la robustez estructural de las proteínas . [ 26 ] [ 27 ] Las proteínas son resistentes a las mutaciones porque muchas secuencias pueden plegarse en pliegues estructurales muy similares . [ 28 ] Una proteína adopta un conjunto limitado de conformaciones nativas porque esos conformeros tienen menor energía que los estados desplegados y mal plegados (ΔΔG de plegamiento). [ 29 ] [ 30 ] Esto se logra mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrofóbicas , polares y covalentes ). [ 31 ] La robustez estructural de las proteínas resulta de que pocas mutaciones individuales sean suficientemente disruptivas como para comprometer la función. Las proteínas también han evolucionado para evitar la agregación [ 32 ] ya que las proteínas parcialmente plegadas pueden combinarse para formar grandes fibrillas y masas de proteínas repetitivas e insolubles. [ 33 ] Hay evidencia de que las proteínas muestran características de diseño negativas para reducir la exposición de motivos de láminas beta propensos a la agregación en sus estructuras. [ 34 ] Además, hay cierta evidencia de que el propio código genético puede estar optimizado de tal manera que la mayoría de las mutaciones puntuales conducen a aminoácidos similares ( conservativo ). [ 35 ] [ 36 ] Juntos, estos factores crean una distribución de efectos de aptitud de las mutaciones que contiene una alta proporción de mutaciones neutras y casi neutras. [ 12 ]

robustez de la expresión génica

Durante el desarrollo embrionario , la expresión génica debe controlarse estrictamente en el tiempo y el espacio para dar lugar a órganos completamente funcionales. Por lo tanto, los organismos en desarrollo deben lidiar con las perturbaciones aleatorias resultantes de la estocasticidad de la expresión génica. [ 37 ] En los bilaterales , la robustez de la expresión génica se puede lograr mediante la redundancia de potenciadores . Esto ocurre cuando la expresión de un gen está bajo el control de varios potenciadores que codifican la misma lógica reguladora (es decir, que muestran sitios de unión para el mismo conjunto de factores de transcripción ). En Drosophila melanogaster, estos potenciadores redundantes se denominan a menudo potenciadores sombra . [ 38 ]

Además, en contextos de desarrollo donde la sincronización de la expresión génica es importante para el resultado fenotípico, existen diversos mecanismos para asegurar una expresión génica adecuada de manera oportuna. [ 37 ] Los promotores preparados son promotores transcripcionalmente inactivos que muestran unión a la ARN polimerasa II , listos para una inducción rápida. [ 39 ] Además, debido a que no todos los factores de transcripción pueden unirse a su sitio diana en la heterocromatina compactada , se requieren factores de transcripción pioneros (como Zld o FoxA ) para abrir la cromatina y permitir la unión de otros factores de transcripción que pueden inducir rápidamente la expresión génica. Los potenciadores inactivos abiertos se denominan potenciadores preparados . [ 40 ]

La competencia celular es un fenómeno descrito por primera vez en Drosophila [ 41 ] , donde las células mutantes Minute en mosaico (que afectan a las proteínas ribosómicas ) en un fondo de tipo silvestre serían eliminadas. Este fenómeno también ocurre en el embrión temprano de ratón, donde las células que expresan altos niveles de Myc matan activamente a sus vecinas que muestran bajos niveles de expresión de Myc . Esto da como resultado niveles homogéneamente altos de Myc . [ 42 ] [ 43 ]

Robustez de los patrones de desarrollo

Los mecanismos de formación de patrones, como los descritos por el modelo de la bandera francesa, pueden verse alterados en muchos niveles (producción y estocasticidad de la difusión del morfógeno, producción del receptor, estocasticidad de la cascada de señalización , etc.). Por lo tanto, la formación de patrones es inherentemente ruidosa. La robustez frente a este ruido y a las perturbaciones genéticas es necesaria para garantizar que las células midan con precisión la información posicional. Estudios sobre el tubo neural y los patrones anteroposteriores del pez cebra han demostrado que la señalización ruidosa conduce a una diferenciación celular imperfecta que posteriormente se corrige mediante la transdiferenciación, la migración o la muerte celular de las células mal ubicadas. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

Además, se ha demostrado que la estructura (o topología) de las vías de señalización juega un papel importante en la robustez frente a perturbaciones genéticas. [ 47 ] La degradación autoamplificada ha sido durante mucho tiempo un ejemplo de robustez en biología de sistemas . [ 48 ] De manera similar, la robustez del patrón dorsoventral en muchas especies surge de los mecanismos equilibrados de transporte y degradación involucrados en la señalización de BMP . [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

Consecuencias evolutivas

Dado que los organismos están constantemente expuestos a perturbaciones genéticas y no genéticas, la robustez es importante para asegurar la estabilidad de los fenotipos . Además, bajo el equilibrio mutación-selección, la robustez mutacional puede permitir que se acumule variación genética críptica en una población. Si bien son fenotípicamente neutras en un entorno estable, estas diferencias genéticas pueden manifestarse como diferencias de rasgos de manera dependiente del entorno (véase capacidad evolutiva ), lo que permite la expresión de un mayor número de fenotipos heredables en poblaciones expuestas a un entorno variable. [ 52 ]

Ser robusto puede incluso ser favorecido a expensas de la aptitud total como una estrategia evolutivamente estable (también llamada supervivencia del más plano). [ 53 ] Un pico alto pero estrecho de un paisaje de aptitud confiere alta aptitud pero baja robustez ya que la mayoría de las mutaciones conducen a una pérdida masiva de aptitud. Las altas tasas de mutación pueden favorecer la población de picos de aptitud más bajos, pero más amplios. Los sistemas biológicos más críticos también pueden tener una mayor selección para la robustez ya que las reducciones en la función son más dañinas para la aptitud . [ 54 ] Se cree que la robustez mutacional es un impulsor para la formación teórica de cuasiespecies virales .

Cada círculo representa una variante genética funcional y las líneas representan mutaciones puntuales entre ellas. Las regiones claras de la cuadrícula tienen baja aptitud , las regiones oscuras tienen alta aptitud. ( a ) Los círculos blancos tienen pocos vecinos neutrales, los círculos negros tienen muchos. Las regiones claras de la cuadrícula no contienen círculos porque esas secuencias tienen baja aptitud. ( b ) Dentro de una red neutral, se predice que la población evolucionará hacia el centro y se alejará de los "acantilados de aptitud" (flechas oscuras).

Robustez mutacional emergente

La selección natural puede seleccionar directa o indirectamente para la robustez. Cuando las tasas de mutación son altas y los tamaños de población son grandes, se predice que las poblaciones se mueven a regiones más densamente conectadas de la red neutral, ya que las variantes menos robustas tienen menos descendientes mutantes supervivientes. [ 55 ] Las condiciones bajo las cuales la selección podría actuar para aumentar directamente la robustez mutacional de esta manera son restrictivas, y por lo tanto se cree que dicha selección está limitada a solo unos pocos virus [ 56 ] y microbios [ 57 ] que tienen grandes tamaños de población y altas tasas de mutación. Esta robustez emergente se ha observado en la evolución experimental de los citocromos P450 [ 58 ] y la β-lactamasa . [ 59 ] Por el contrario, la robustez mutacional puede evolucionar como un subproducto de la selección natural para la robustez a las perturbaciones ambientales. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]

Robustez y capacidad de evolución

Se ha considerado que la robustez mutacional tiene un impacto negativo en la capacidad de evolución, ya que reduce la accesibilidad mutacional de fenotipos hereditarios distintos para un solo genotipo y disminuye las diferencias selectivas dentro de una población genéticamente diversa. Sin embargo, de forma contraintuitiva, se ha planteado la hipótesis de que la robustez fenotípica frente a las mutaciones podría, de hecho, aumentar el ritmo de adaptación fenotípica hereditaria cuando se observa durante períodos de tiempo más prolongados. [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

Una hipótesis sobre cómo la robustez promueve la capacidad de evolución en poblaciones asexuales es que las redes conectadas de genotipos neutros para la aptitud dan como resultado una robustez mutacional que, si bien reduce la accesibilidad de nuevos fenotipos heredables en escalas de tiempo cortas, en períodos de tiempo más largos, la mutación neutra y la deriva genética hacen que la población se extienda sobre una red neutra más grande en el espacio genotípico. [ 69 ] Esta diversidad genética le da a la población acceso mutacional a un mayor número de fenotipos heredables distintos que se pueden alcanzar desde diferentes puntos de la red neutra. [ 65 ] [ 66 ] [ 68 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] Sin embargo, este mecanismo puede estar limitado a fenotipos dependientes de un solo locus genético; para rasgos poligénicos, la diversidad genética en poblaciones asexuales no aumenta significativamente la capacidad de evolución. [ 74 ]

En el caso de las proteínas, la robustez promueve la capacidad de evolución en forma de un exceso de energía libre de plegamiento . [ 75 ] Dado que la mayoría de las mutaciones reducen la estabilidad, un exceso de energía libre de plegamiento permite tolerar mutaciones que son beneficiosas para la actividad pero que de otro modo desestabilizarían la proteína.

En poblaciones sexuales, la robustez conduce a la acumulación de variación genética críptica con alto potencial evolutivo. [ 76 ] [ 77 ]

La capacidad de evolución puede ser alta cuando la robustez es reversible, y la capacidad evolutiva permite un cambio entre una alta robustez en la mayoría de las circunstancias y una baja robustez en momentos de estrés. [ 78 ]

Evolución del cáncer

Contrariamente a la robustez protectora que puede preservar el estado celular normal, en las células cancerosas, como señala un estudio reciente [ 22 ] , la robustez mutacional puede ser reutilizada para sobrevivir a la carga mutacional excepcionalmente alta.

Métodos y sistemas modelo

Hay muchos sistemas que se han utilizado para estudiar la robustez. Se han utilizado modelos in silico para modelar promotores , [ 79 ] [ 80 ] la estructura secundaria del ARN , modelos de red de proteínas o redes génicas . Los sistemas experimentales para genes individuales incluyen la actividad enzimática del citocromo P450 , [ 58 ] la β-lactamasa , [ 59 ] la ARN polimerasa , [ 13 ] y LacI [ 13 ] se han utilizado. La robustez del organismo completo se ha investigado en la aptitud del virus de ARN , [ 10 ] la quimiotaxis bacteriana , la aptitud de Drosophila , [ 15 ] la red de polaridad de segmentos, la red neurogénica y el gradiente de proteína morfogenética ósea , la aptitud de C. elegans [ 14 ] y el desarrollo vulvar , y el reloj circadiano de mamíferos . [ 9 ]

Véase también

Referencias

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