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Articulo de referencia

GSK-3

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La glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK-3 ) es una proteína quinasa de serina/treonina que media la adición de moléculas de fosfato a los residuos de aminoácidos de serina y treonina . Descubierta por primera vez en 1980 como una quinasa reguladora de su homónima, la glucógeno sintasa (GS), [ 2 ] desde entonces se ha identificado a la GSK-3 como una proteína quinasa para más de 100 proteínas diferentes en una variedad de vías diferentes. [ 3 ] [ 4 ] En mamíferos, incluidos los humanos, la GSK-3 existe en dos isoenzimas codificadas por dos genes homólogos GSK-3α ( GSK3A ) y GSK-3β ( GSK3B ). La GSK-3 ha sido objeto de mucha investigación ya que se ha implicado en varias enfermedades, incluidas la diabetes tipo 2 , la enfermedad de Alzheimer , la inflamación , el cáncer , la adicción [ 5 ] y el trastorno bipolar . [ 6 ]

GSK-3 es una proteína quinasa de serina/treonina que fosforila treonina o serina , y esta fosforilación controla una variedad de actividades biológicas, como el metabolismo del glucógeno , la señalización celular , el transporte celular y otras. [ 7 ] La inhibición de GS por GSK-3β conduce a una disminución en la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos, junto con un aumento de la glucosa en sangre o hiperglucemia. [ 8 ] Por eso GSK-3β está asociada con la patogénesis y progresión de muchas enfermedades, como diabetes , obesidad , cáncer , [ 9 ] y enfermedad de Alzheimer. [ 10 ] Es activa en células en reposo y es inhibida por varias hormonas como la insulina , el factor de crecimiento endotelial y el factor de crecimiento derivado de plaquetas . La insulina inactiva indirectamente la GSK3 mediante la fosforilación posterior de los residuos de serina específicos Ser21 y Ser9 en las isoformas α y β de la GSK-3, respectivamente, a través de la vía PI3K/Akt . [ 11 ] [ 12 ]

A partir de 2019GSK-3 es el único tipo de glucógeno sintasa quinasa nombrado y reconocido. Los símbolos genéticos de GSK1 y GSK2 han sido retirados por el Comité de Nomenclatura de Genes HUGO (HGNC), y no se han especificado nuevos nombres para estos "genes" ni sus ubicaciones. [ 13 ] [ 14 ]

Mecanismo

Sitio activo de GSK-3
El sitio activo de GSK-3. Los tres residuos en azul se unen al fosfato de cebado del sustrato, como se muestra con el ligando. Residuos D181, D200, K85 y E97.

La GSK-3 actúa fosforilando un residuo de serina o treonina en su sustrato diana. Un bolsillo con carga positiva adyacente al sitio activo se une a un grupo fosfato "preparador" unido a una serina o treonina cuatro residuos C-terminales del sitio de fosforilación diana. El sitio activo, en los residuos 181, 200, 97 y 85, se une al fosfato terminal del ATP y lo transfiere a la ubicación diana en el sustrato (véase la figura 1). [ 15 ]

Glucógeno sintasa

La glucógeno sintasa es una enzima responsable de la síntesis de glucógeno . Se activa mediante la glucosa-6-fosfato (G6P) y se inhibe mediante las quinasas de la glucógeno sintasa ( GSK3 ). Estos dos mecanismos desempeñan un papel importante en el metabolismo del glucógeno. [ 16 ]

Función

La fosforilación de una proteína por GSK-3 generalmente inhibe la actividad de su diana posterior. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] GSK-3 está activa en varias vías de señalización intracelular centrales, incluyendo la proliferación celular, la migración, la regulación de la glucosa y la apoptosis.

La GSK-3 se descubrió originalmente en el contexto de su participación en la regulación de la glucógeno sintasa . [ 2 ] Tras ser activada por la caseína quinasa 2 (CK2), la glucógeno sintasa se fosforila en un grupo de tres residuos de serina C-terminales, reduciendo su actividad. [ 20 ] Además de su función en la regulación de la glucógeno sintasa, la GSK-3 se ha relacionado con otros aspectos de la homeostasis de la glucosa, incluyendo la fosforilación del receptor de insulina IRS1 [ 21 ] y de las enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa . [ 22 ] Sin embargo, estas interacciones no se han confirmado, ya que estas vías pueden inhibirse sin la regulación positiva de la GSK-3. [ 20 ]

También se ha demostrado que GSK-3 regula los procesos inmunitarios y migratorios. GSK-3 participa en varias vías de señalización en la respuesta inmunitaria innata, incluida la producción de citocinas proinflamatorias e interleucinas. [ 23 ] [ 24 ] La inactivación de GSK3B por varias quinasas de proteínas también afecta la respuesta inmunitaria adaptativa al inducir la producción de citocinas y la proliferación en células T CD4+ vírgenes y de memoria. [ 24 ] En la migración celular, un aspecto integral de las respuestas inflamatorias, se ha informado que la inhibición de GSK-3 desempeña funciones contradictorias, ya que se ha demostrado que la inhibición local en los conos de crecimiento promueve la motilidad, mientras que la inhibición global de GSK-3 celular inhibe la propagación y migración celular. [ 23 ]

GSK-3 también está íntimamente ligado a las vías de proliferación celular y apoptosis. Se ha demostrado que GSK-3 fosforila la Beta-catenina , dirigiéndola así a la degradación. [ 25 ] Por lo tanto, GSK-3 es parte de la vía canónica Beta-catenina / Wnt , que indica a la célula que se divida y prolifere. GSK-3 fosforila las ciclinas D y E, que son importantes para la transición de la fase G1 a la fase S, y causa su degradación. Los factores de transcripción c-myc y c-fos (también promotores de la fase S), que son fosforilados principalmente por la quinasa regulada por fosforilación de tirosina de doble especificidad, también son fosforilados por GSK3, causando su degradación. [ 26 ] GSK-3 también participa en varias vías de señalización apoptótica fosforilando factores de transcripción que regulan la apoptosis . [ 4 ] La GSK-3 puede promover la apoptosis activando factores proapoptóticos como p53 [ 27 ] e inactivando factores que promueven la supervivencia mediante fosforilación. [ 28 ] Sin embargo, el papel de la GSK-3 en la regulación de la apoptosis es controvertido, ya que algunos estudios han demostrado que los ratones knockout de GSK-3β son hipersensibles a la apoptosis y mueren en la etapa embrionaria, mientras que otros han demostrado que la sobreexpresión de GSK-3 puede inducir la apoptosis. [ 29 ] En general, la GSK-3 parece promover e inhibir la apoptosis, y esta regulación varía según el contexto molecular y celular específico. [ 30 ]

GSK-3 también participa en la vía de señalización del activador transcripcional nuclear kappa B (NFκB), la vía de señalización Hedgehog, la vía de señalización Notch y la transición epitelio-mesenquimal. [ 26 ]

Debido a su importancia en numerosas funciones celulares, la actividad de GSK-3 está sujeta a una estricta regulación y se considera un "as" entre las quinasas. [ 31 ]

La velocidad y eficacia de la fosforilación de GSK-3 están reguladas por varios factores. La fosforilación de ciertos residuos de GSK-3 puede aumentar o disminuir su capacidad de unión al sustrato. La fosforilación en la tirosina-216 en GSK-3β o en la tirosina-279 en GSK-3α aumenta la actividad enzimática de GSK-3, mientras que la fosforilación de la serina-9 autoinhibitoria en GSK-3β o en la serina-21 en GSK-3α disminuye significativamente la disponibilidad del sitio activo (véase la figura). [ 23 ] Además, GSK-3 es inusual entre las quinasas, ya que generalmente requiere una "quinasa de cebado" para fosforilar primero un sustrato. Un residuo de serina o treonina fosforilado, ubicado cuatro aminoácidos C-terminales al sitio diana de fosforilación, permite que el sustrato se una a una cavidad de carga positiva formada por residuos de arginina y lisina. [ 20 ] [ 32 ]

Dependiendo de la vía en la que se utilice, la GSK-3 puede estar regulada además por la localización celular o la formación de complejos proteicos. La actividad de la GSK-3 es mucho mayor en el núcleo y las mitocondrias que en el citosol en las neuronas corticales, [ 33 ] mientras que la fosforilación de la β-catenina por la GSK-3 está mediada por la unión de ambas proteínas a la Axina , una proteína andamiaje, lo que permite que la β-catenina acceda al sitio activo de la GSK-3. [ 23 ]

La insulina inactiva indirectamente la GSK3 mediante la fosforilación posterior de los residuos de serina específicos Ser21 y Ser9 en las isoformas α y β de la GSK-3, respectivamente, a través de la vía PI3K/Akt (proteína quinasa B). [ 11 ] [ 12 ]

Relevancia de la enfermedad

Debido a su participación en numerosas vías de señalización, la GSK-3 se ha asociado con diversas enfermedades de gran relevancia. Actualmente se están probando inhibidores de la GSK-3 para evaluar sus efectos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer , la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), algunos tipos de cáncer y el trastorno bipolar . [ 6 ]

Existe evidencia de que el litio , utilizado para el tratamiento del trastorno bipolar , actúa como estabilizador del estado de ánimo al inhibir selectivamente la GSK-3. Se desconoce el mecanismo por el cual la inhibición de la GSK-3 puede estabilizar el estado de ánimo, aunque se sospecha que la inhibición de la capacidad de la GSK-3 para promover la inflamación contribuye al efecto terapéutico. [ 23 ] La inhibición de la GSK-3 también desestabiliza el represor transcripcional Rev-ErbA alfa, que desempeña un papel importante en el reloj circadiano. [ 34 ] Algunos elementos del reloj circadiano podrían estar relacionados con la predisposición al trastorno bipolar. [ 35 ]

La actividad de GSK-3 se ha asociado con características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, concretamente la acumulación de depósitos de amiloide-β (Aβ) y la formación de ovillos neurofibrilares . Se cree que GSK-3 promueve directamente la producción de Aβ y está vinculada al proceso de hiperfosforilación de las proteínas tau , que da lugar a los ovillos. [ 4 ] [ 23 ] Debido a estas funciones de GSK-3 en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de GSK-3 podrían tener efectos terapéuticos positivos en pacientes con Alzheimer y actualmente se encuentran en las primeras fases de ensayo. [ 36 ]

De manera similar, la inhibición selectiva de GSK-3 puede tener efectos terapéuticos en ciertos tipos de cáncer. Aunque se ha demostrado que GSK-3 promueve la apoptosis en algunos casos, también se ha informado que es un factor clave en la tumorigénesis en algunos cánceres. [ 37 ] Apoyando esta afirmación, se ha demostrado que los inhibidores de GSK-3 inducen apoptosis en células de glioma y cáncer de páncreas. [ 29 ] [ 38 ] GSK-3 también parece ser responsable de la actividad aberrante de NFκB en células de leucemia linfoblástica aguda pediátrica y cáncer de páncreas. En células de cáncer renal, los inhibidores de GSK-3 inducen la detención del ciclo celular, la diferenciación de las células malignas y la autofagia. En contraste con las neoplasias anteriores, se encuentra una alta expresión de pGSK3β-S9 inactiva en cánceres de piel, orales y de pulmón, lo que sugiere efectos supresores de tumores de la enzima en estos cánceres. En el melanoma, el microARN miR-769 inhibe la actividad de GSK-3 durante el proceso de desarrollo del tumor, lo que también indica efectos supresores de tumores de GSK3. [ 26 ]

Los inhibidores de GSK-3 también han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la DM2. [ 20 ] Aunque la actividad de GSK-3 en condiciones diabéticas puede variar radicalmente entre diferentes tipos de tejido, los estudios han demostrado que la introducción de inhibidores competitivos de GSK-3 puede aumentar la tolerancia a la glucosa en ratones diabéticos. [ 23 ] Los inhibidores de GSK-3 también pueden tener efectos terapéuticos en la transformación hemorrágica después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo. [ 39 ] GSK-3 puede regular negativamente la vía de señalización de la insulina al inhibir IRS1 mediante la fosforilación de la serina-332, [ 21 ] lo que hace que el receptor de insulina sea incapaz de activar IRS1 e iniciar aún más la vía canónica PI3K/Akt. El papel que la inhibición de GSK-3 podría desempeñar en sus otras funciones de señalización aún no se comprende completamente.

La inhibición de GSK-3 también media un aumento en la transcripción del factor de transcripción Tbet (Tbx21) y una inhibición de la transcripción del correceptor inhibidor de muerte celular programada-1 (PD-1) en las células T. [ 40 ] Los inhibidores de GSK-3 aumentaron in vivo la función de los CTL CD8(+) OT-I y la eliminación de infecciones virales por el gammaherpesvirus murino 68 y el clon 13 de coriomeningitis linfocítica, así como el anti-PD-1 en la inmunoterapia.

inhibidores

Los inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa son de diferentes quimiotipos y presentan mecanismos de acción variables; pueden ser cationes , de fuentes naturales, inhibidores sintéticos competitivos de ATP y no competitivos de ATP, e inhibidores competitivos de sustrato. La GSK3 tiene una arquitectura bilobular con un extremo N-terminal y un extremo C-terminal . El extremo N-terminal es responsable de la unión del ATP, mientras que el extremo C-terminal, denominado bucle de activación , media la actividad quinasa. La tirosina, ubicada en el extremo C-terminal, es esencial para la actividad completa de la GSK3. [ 41 ]

Beneficios de los inhibidores de GSK-3β

En la diabetes, los inhibidores de GSK-3β aumentan la sensibilidad a la insulina, la síntesis de glucógeno y el metabolismo de la glucosa en los músculos esqueléticos, y reducen la obesidad al afectar el proceso de adipogénesis . [ 42 ] GSK-3β también se sobreexpresa en varios tipos de cáncer, como el colorrectal , el de ovario y el de próstata . [ 41 ] Los inhibidores de GSK-3β también ayudan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , el accidente cerebrovascular , [ 39 ] y los trastornos del estado de ánimo , incluido el trastorno bipolar . [ 43 ] Los estudios in vitro han demostrado los efectos beneficiosos de los inhibidores de GSK-3 en el cáncer de pulmón, [ 44 ] el cáncer de ovario [ 45 ] y el neuroblastoma. [ 46 ]

Agentes específicos

Los inhibidores de GSK-3 incluyen: [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

Cationes metálicos

Competitivo ATP

Derivado de organismos marinos

Aminopirimidinas

Arilindolmaleimida

tiazoles

Paullones

CI 50 = 4-80 nM:

Aloisines

CI 50 = 0,5-1,5 μM:

Competición no ATP

Derivado de organismos marinos

tiazolidinedionas

Halometilcetonas

Péptidos

Mecanismo desconocido (inhibidores de moléculas pequeñas)

Litio

El litio, utilizado en el tratamiento del trastorno bipolar, fue el primer inhibidor natural de GSK-3 descubierto. Inhibe la GSK-3 directamente por competencia con los iones de magnesio e indirectamente por fosforilación y autorregulación de la serina. Se ha observado que el litio tiene efectos similares a los de la insulina en el metabolismo de la glucosa, incluyendo la estimulación de la síntesis de glucógeno en adipocitos, piel y músculos, el aumento de la captación de glucosa y la activación de la actividad de la GS. Además de inhibir la GSK-3, también inhibe otras enzimas implicadas en la regulación del metabolismo de la glucosa, como la mioinositol-1-monofosfatasa y la 1,6-bisfosfatasa. Asimismo, ha demostrado beneficios terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, como la neurodegeneración epiléptica. [ 49 ]

Naproxeno y cromolín

El naproxeno es un antiinflamatorio no esteroideo, mientras que el cromoglicato es un agente antialérgico que actúa como estabilizador de los mastocitos . Ambos fármacos han demostrado un efecto anticancerígeno, además de un efecto hipoglucemiante, debido a la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β).

Para validar la hipótesis anti-GSK-3β del naproxeno y el cromoglicato, se realizó un acoplamiento de ambas estructuras al sitio de unión de GSK-3β y se comparó su ajuste con el inhibidor conocido de GSK-3β, ARA014418. Además, se midieron los niveles de glucosa sérica, insulina sérica, péptido C sérico, variación de peso y glucógeno hepático en modelos animales en ayunas normales y diabéticos para evaluar sus efectos hipoglucemiantes in vitro.

El naproxeno y el cromolín se acoplaron con éxito al sitio de unión de GSK-3β (ambos se ajustaron a su bolsillo de unión). Exhibieron interacciones electrostáticas, hidrofóbicas y de enlaces de hidrógeno con aminoácidos clave dentro del bolsillo de unión con perfiles de interacción de unión similares a AR-A014418 (el inhibidor conocido). Las cargas negativas de los grupos de ácido carboxílico en ambos fármacos interactúan electrostáticamente con el grupo guanidina cargado positivamente de Arg141. Además, las interacciones de enlaces de hidrógeno entre las fracciones de ácido carboxílico del cromolín y los grupos amonio de Lys183 y Lys60, además del apilamiento π del sistema de anillo de naftaleno del naproxeno con el anillo fenólico de Tyr134.

Efectos antidiabéticos del naproxeno y el cromoglicato: En modelos animales normales, ambos fármacos han demostrado una reducción dosis-dependiente de los niveles de glucosa en sangre y un aumento de los niveles de glucógeno. En un modelo de diabetes tipo II crónica, los niveles de glucosa también se redujeron, y los niveles de glucógeno e insulina aumentaron de forma dosis-dependiente, junto con una reducción de la glucosa plasmática.

Efectos antiobesidad del naproxeno y el cromoglicato: Ambos fármacos mostraron efectos antiobesidad significativos, ya que redujeron el peso corporal, la resistina y los niveles de glucosa de forma dosis-dependiente. También se observó que elevaban los niveles de adiponectina , insulina y péptido C de forma dosis-dependiente. [ 42 ]

Famotidina

La famotidina es un antagonista H2 específico de acción prolongada que disminuye la secreción de ácido gástrico. Se utiliza en el tratamiento de la úlcera péptica, la ERGE y afecciones hipersecretores patológicas, como el síndrome de Zollinger-Ellison. (14,15) Los antagonistas de los receptores H2 afectan el metabolismo hormonal, pero su efecto sobre el metabolismo de la glucosa no está bien establecido. (16) Un estudio ha revelado un efecto hipoglucemiante de la famotidina.

El estudio de la unión de la famotidina a la enzima ha demostrado que la famotidina puede acoplarse al sitio de unión de la GSK-3β, estableciendo interacciones significativas con puntos clave dentro de dicho sitio. Las fuertes interacciones de enlaces de hidrógeno con los aminoácidos clave PRO-136 y VAL-135, así como la posible interacción hidrofóbica con LEU-188, fueron similares a las observadas en la unión del ligando a la enzima (AR-A014418).

Además, la famotidina mostró una alta afinidad de unión a GSK-3β y actividad inhibitoria debido a interacciones que estabilizan el complejo, a saber, el enlace de hidrógeno del grupo guanidina en la famotidina con la porción sulfhidrilo en CYS-199; e interacciones electrostáticas entre el mismo grupo guanidina con el grupo carboxilo en ASP-200, el enlace de hidrógeno entre el grupo NH2 terminal, el OH de TYR-143, y la interacción hidrofóbica del átomo de azufre en el tioéter con ILE-62. Estudios in vitro mostraron que la famotidina inhibe la actividad de GSK-3β y aumenta las reservas de glucógeno hepático de manera dosis-dependiente.  Se observó un aumento de cuatro veces en el nivel de glucógeno hepático con el uso de la dosis más alta de famotidina (4,4 mg/kg). También se ha demostrado que la famotidina disminuye los niveles de glucosa sérica 30 y 60 minutos después de la carga oral de glucosa en individuos sanos. Como inhibidor de GSK-3β, el valor de IC 50 de la famotidina es de 1,44 μM. [ 52 ]

Curcumina

La curcumina, que es un componente de la especia cúrcuma , tiene propiedades aromatizantes y colorantes. [ 53 ] Tiene dos formas simétricas: enol (la forma más abundante) y cetona. [ 54 ] [ 55 ]

La curcumina posee una amplia gama de actividades farmacológicas: antiinflamatoria, [ 56 ] antimicrobiana, [ 57 ] hipoglucemiante, antioxidante y cicatrizante. [ 58 ] En modelos animales con enfermedad de Alzheimer, tiene un efecto antidestructivo sobre el beta amiloide en el cerebro, [ 59 ] y recientemente ha mostrado actividad antipalúdica. [ 60 ]

La curcumina también tiene efectos quimiopreventivos y anticancerígenos, y se ha demostrado que atenúa el estrés oxidativo y la disfunción renal en animales diabéticos con uso crónico. [ 61 ]

El mecanismo de acción de la curcumina es antiinflamatorio; inhibe el activador transcripcional nuclear kappa B ( NF-κB ), que se activa siempre que hay una respuesta inflamatoria.

NF-kB tiene dos factores reguladores, IkB y GSK-3, [ 62 ] lo que sugiere que la curcumina se une directamente a GSK-3B y lo inhibe. Un estudio in vitro confirmó la inhibición de GSK-3B mediante la simulación de acoplamiento molecular utilizando una técnica de acoplamiento silico. [ 63 ] La concentración a la que la curcumina inhibe el 50% de GK-3B es de 66,3 nM. [ 63 ]

Entre sus dos formas, los estudios experimentales y teóricos muestran que la forma enólica es la preferida debido a su enlace de hidrógeno intramolecular, y un experimento de RMN muestra que la forma enólica existe en una variedad de disolventes.

olanzapina

Los medicamentos antipsicóticos se utilizan cada vez más para la esquizofrenia , el trastorno bipolar, la ansiedad y otras afecciones psiquiátricas [ 64 ]. Los antipsicóticos atípicos se utilizan con mayor frecuencia que los antipsicóticos de primera generación porque disminuyen el riesgo de síntomas extrapiramidales, como la discinesia tardía , y tienen una mayor eficacia. [ 65 ].

La olanzapina y los antipsicóticos atípicos inducen aumento de peso al incrementar la grasa corporal. [ 66 ] También afecta el metabolismo de la glucosa, y varios estudios muestran que puede empeorar la diabetes. [ 67 ]

Un estudio reciente muestra que la olanzapina inhibe la actividad de la GSK3, lo que sugiere que permite la síntesis de glucógeno. Un estudio sobre el efecto de la olanzapina en los niveles de glucosa y glucógeno en sangre de ratones mostró una disminución significativa de la glucosa en sangre y un aumento del glucógeno. La CI50% de la olanzapina fue de 91,0  nM, lo que la convierte en un potente inhibidor. El estudio también demuestra que el uso subcrónico de olanzapina produce una potente inhibición de la GSK3. [ 43 ]

derivados de pirimidina

Los análogos de pirimidina son antimetabolitos que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. [ 68 ] Se ha demostrado que algunos de ellos se ajustan al sitio de unión de ATP de GSK-3β para reducir los niveles de glucosa en sangre y mejorar algunas enfermedades neuronales. [ 69 ]

Véase también

Referencias

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