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AXIN1

Axin-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen AXIN1 . [ 5 ] Función Este gen codifica una proteína citoplasmática que contiene un dominio regulador de la seña...

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Axin-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen AXIN1 . [ 5 ]

Función

Este gen codifica una proteína citoplasmática que contiene un dominio regulador de la señalización de la proteína G (RGS) y un dominio Dishevelled y Axin (DIX). La proteína codificada interactúa con la adenomatosis poliposis coli, la catenina (proteína asociada a la cadherina) beta 1, la glucógeno sintasa quinasa 3 beta, la proteína fosfatasa 2 y consigo misma. Esta proteína funciona como un regulador negativo de la vía de señalización del miembro 1 de la familia del sitio de integración del MMTV de tipo Wingless ( WNT ) y puede inducir apoptosis . Se ha resuelto la estructura cristalina de una porción de esta proteína, sola y en complejo con otras proteínas. Las mutaciones en este gen se han asociado con carcinoma hepatocelular , hepatoblastomas , adenocarcinomas endometrioides de ovario y meduloblastomas . Se han identificado dos variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen. [ 6 ]

Las proteínas AXIN despiertan un gran interés en la investigación del cáncer, ya que AXIN1 y AXIN2 trabajan sinérgicamente para controlar la señalización prooncogénica de la β-catenina . Es importante destacar que la actividad en el complejo de destrucción de la β-catenina puede incrementarse mediante inhibidores de la tankirasa y representan una opción terapéutica potencial para reducir el crecimiento de cánceres dependientes de la β-catenina. [ 7 ] Las mutaciones en AXIN1 pueden provocar enfermedades cancerosas. Las mutaciones truncadoras de AXIN1 afectan, al menos parcialmente, la regulación de la β-catenina, mientras que esto solo ocurre en un subconjunto de mutaciones de sentido erróneo. De manera consistente, la mayoría de los cánceres colorrectales y hepáticos que presentan variantes de sentido erróneo adquieren mutaciones en otros genes reguladores de la β-catenina, como APC y CTNNB1. [ 8 ] Por lo tanto, AXIN1 ha surgido como un oncogén importante en varios cánceres gastrointestinales y hepáticos.

Estructura

La proteína humana completa consta de 862 aminoácidos con una masa molecular (predicha) de 96 kDa. El dominio RGS N-terminal , un péptido de Axin1 que interactúa con la quinasa GSK3 y homólogos de los dominios DIX C-terminales se han resuelto a resolución atómica. Grandes regiones centrales que regulan negativamente la vía WNT se han caracterizado como intrínsecamente desordenadas mediante experimentos biofísicos y análisis bioinformáticos. [ 9 ] La desestabilización biofísica del dominio RGS plegado induce la formación de nanoagregados que exponen y concentran localmente regiones intrínsecamente desordenadas, las cuales, a su vez, desregulan la señalización Wnt. Muchas otras grandes IDP (proteínas intrínsecamente desordenadas) se ven afectadas por mutaciones de sentido erróneo, como BRCA1 , la proteína de poliposis adenomatosa del colon y la proteína de unión a CREB (CBP), y podrían verse afectadas de manera similar por mutaciones de sentido erróneo de sus dominios plegados. [ 10 ]

Interacciones

Se ha demostrado que AXIN1 interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000103126 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000024182 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Zeng L, Fagotto F, Zhang T, Hsu W, Vasicek TJ, Perry WL, et al. (agosto de 1997). "El locus Fused del ratón codifica Axin, un inhibidor de la vía de señalización Wnt que regula la formación del eje embrionario" . Cell . 90 ( 1): 181– 92. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80324-4 . PMID 9230313. S2CID 10565695 .   
  6. ↑ «Entrez Gen: AXIN1 axina 1» .
  7. ↑ Wang W, Liu P, Lavrijsen M, Li S, Zhang R, Li S, et al. (abril de 2021). "Evaluación de AXIN1 y AXIN2 como objetivos de la inhibición de la tankirasa en líneas celulares de carcinoma hepatocelular" . Scientific Reports . 11 (1): 7470. Bibcode : 2021NatSR..11.7470W . doi : 10.1038/s41598-021-87091-4 . PMC 8018973. PMID 33811251 .   
  8. ↑ Zhang R, Li S, Schippers K, Li Y, Eimers B, Lavrijsen M, et al. (mayo de 2024). "Análisis de mutaciones de sentido erróneo de AXIN1 asociadas a tumores identifica variantes que activan la señalización de β-catenina" . Cancer Research . 84 (9): 1443– 1459. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-23-2268 . PMC 11063763. PMID 38359148 .   
  9. ↑ Noutsou M, Duarte AM, Anvarian Z, Didenko T, Minde DP, Kuper I, et al. (2011). "Las regiones críticas de andamiaje del supresor tumoral Axin1 se encuentran desplegadas de forma nativa" . J Mol Biol . 405 (3): 773–86 . doi : 10.1016/j.jmb.2010.11.013 . PMID 21087614 .  
  10. ↑ Anvarian Z, Nojima H, van Kappel EC, Madl T, Spit M, Viertler M, et al. (2016). " Los mutantes cancerosos de Axin forman nanoagregados para reconfigurar la red de señalización Wnt" . Nat Struct Mol Biol . 23 (4): 324–32 . doi : 10.1038/nsmb.3191 . hdl : 1874/344404 . PMID 26974125. S2CID 30761541 .   
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  12. ↑ Hocevar BA, Mou F, Rennolds JL, Morris SM, Cooper JA, Howe PH (junio de 2003). "Regulación de la vía de señalización Wnt por disabled-2 (Dab2)" . EMBO J. 22 ( 12): 3084–94 . doi : 10.1093/emboj/ cdg286 . PMC 162138. PMID 12805222 .  
  13. 1 2 3 Zhang Y, Qiu WJ, Chan SC, Han J, He X, Lin SC (mayo de 2002). "La caseína quinasa I y la caseína quinasa II regulan diferencialmente la función de la axina en las vías Wnt y JNK" . J. Biol. Chem . 277 (20): 17706–12 . doi : 10.1074/jbc.M111982200 . PMID 11884395 . 
  14. 1 2 Kim MJ, Chia IV, Costantini F (noviembre de 2008). "Los sitios objetivo de SUMOilación en el extremo C protegen a Axin de la ubiquitinación y confieren estabilidad a la proteína" . FASEB J. 22 ( 11): 3785–94 . doi : 10.1096/fj.08-113910 . PMC 2574027. PMID 18632848 .  
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  16. 1 2 Mak BC, Takemaru K, Kenerson HL, Moon RT, Yeung RS (febrero de 2003). "El complejo tuberina-hamartina regula negativamente la actividad de señalización de la beta-catenina" . J. Biol. Chem . 278 (8): 5947– 51. doi : 10.1074/jbc.C200473200 . PMID 12511557 . 
  17. ↑ Mao J, Wang J, Liu B, Pan W, Farr GH, Flynn C, et al. (abril de 2001). "La proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad se une a Axin y regula la vía de señalización canónica Wnt" . Mol. Cell . 7 (4): 801–9 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00224-6 . PMID 11336703 .  
  18. ↑ Zhang Y, Neo SY, Han J, Lin SC (agosto de 2000). "Las opciones de dimerización controlan la capacidad de axin y dishevelled para activar la cinasa N-terminal de c-Jun/cinasa de proteína activada por estrés" . J. Biol. Chem . 275 (32): 25008–14 . doi : 10.1074/jbc.M002491200 . PMID 10829020 . 
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  20. ↑ Spit M, Fenderico N, Jordens I, Radaszkiewicz T, Lindeboom RG, Bugter JM, et al. (septiembre de 2020). "Las truncaciones de RNF43 atrapan a CK1 para impulsar la autorrenovación independiente del nicho en el cáncer" . The EMBO Journal . 39 (18) e103932. doi : 10.15252/embj.2019103932 . PMC 7503102. PMID 32965059 .   

Lecturas adicionales

  • Segditsas S, Tomlinson I (2007). " Cáncer colorrectal y alteraciones genéticas en la vía Wnt". Oncogene . 25 (57): 7531– 7. doi : 10.1038/sj.onc.1210059 . PMID 17143297. S2CID 19546579 .  
  • Flint J, Thomas K, Micklem G, Raynham H, Clark K, Doggett NA, et  al. (1997). "La relación entre la estructura y la función cromosómica en una región telomérica humana". Nat . Genet . 15 (3): 252– 7. doi : 10.1038/ng0397-252 . PMID 9054936. S2CID 20630444 .  
  • Ikeda S, Kishida S, Yamamoto H, Murai H, Koyama S, Kikuchi A (1998). "Axin, un regulador negativo de la vía de señalización Wnt, forma un complejo con GSK-3beta y beta-catenina y promueve la fosforilación de beta-catenina dependiente de GSK-3beta" . EMBO J. 17 ( 5): 1371–84 . doi : 10.1093/emboj/17.5.1371 . PMC 1170485. PMID 9482734 .  
  • Hart MJ, de los Santos R, Albert IN, Rubinfeld B, Polakis P (1998). "Regulación negativa de la beta-catenina por la Axin humana y su asociación con el supresor tumoral APC, la beta-catenina y la GSK3 beta" . Curr. Biol . 8 (10): 573– 81. Bibcode : 1998CBio....8..573H . doi : 10.1016/ S0960-9822 (98)70226-X . PMID 9601641. S2CID 2863360 .  
  • Nakamura T, Hamada F, Ishidate T, Anai K, Kawahara K, Toyoshima K, et  al. (1998). "Axin, un inhibidor de la vía de señalización Wnt, interactúa con beta-catenina, GSK-3beta y APC y reduce el nivel de beta-catenina" . Genes Cells . 3 (6): 395– 403. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x . PMID 9734785. S2CID 10875463 .  
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  • Kitagawa M, Hatakeyama S, Shirane M, Matsumoto M, Ishida N, Hattori K, et  al. (1999). "Una proteína F-box, FWD1, media la proteólisis de beta-catenina dependiente de ubiquitina" . EMBO J. 18 (9): 2401– 10. doi : 10.1093/emboj/18.9.2401 . PMC 1171323 . PMID 10228155 .  
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  • Jho Eh, Lomvardas S, Costantini F (2000). "Un sitio de fosforilación de GSK3beta en axina modula la interacción con beta-catenina y la expresión génica mediada por Tcf" . Biochem. Biophys. Res. Commun . 266 (1): 28–35 . doi : 10.1006/bbrc.1999.1760 . PMID 10581160 . 
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  • Daniels RJ, Peden JF, Lloyd C, Horsley SW, Clark K, Tufarelli C, et  al. (2001). "Secuencia, estructura y patología de los 2 Mb terminales completamente anotados del brazo corto del cromosoma 16 humano" . Hum. Mol. Genet . 10 (4): 339– 52. doi : 10.1093/hmg/10.4.339 . PMID 11157797 . 
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  • Mao J, Wang J, Liu B, Pan W, Farr GH, Flynn C, et  al. (2001). "La proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad se une a Axin y regula la vía de señalización canónica Wnt" . Mol. Cell . 7 (4): 801–9 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00224-6 . PMID 11336703 . 
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  • Rubinfeld B, Tice DA, Polakis P (2001). "Fosforilación dependiente de axina de la proteína de poliposis adenomatosa del colon mediada por la caseína quinasa 1 épsilon" . J. Biol. Chem . 276 (42): 39037–45 . doi : 10.1074/jbc.M105148200 . PMID 11487578 .