gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa

La primera reacción es la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato (G3P) en la posición-1 (en el diagrama se muestra como el 4º carbono de la glucólisis), en la que un aldehído se convierte en un ácido carboxílico (ΔG°'=-50 kJ/mol (−12 kcal/mol)) y el NAD+ se reduce simultáneamente de forma endergónica a NADH.

La energía liberada por esta reacción de oxidación altamente exergónica impulsa la segunda reacción endergónica (ΔG°'=+50 kJ/mol (+12 kcal/mol)), en la que una molécula de fosfato inorgánico se transfiere al intermedio GAP para formar un producto con alto potencial de transferencia de fosforilo: 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG).

Este es un ejemplo de fosforilación acoplada a oxidación, y la reacción global es en cierto modo endergónica (ΔG°'=+6,3 kJ/mol (+1,5)). El acoplamiento energético en este caso es posible gracias a la GAPDH.

La GAPDH utiliza catálisis covalente y catálisis básica general para disminuir la muy elevada energía de activación del segundo paso (fosforilación) de esta reacción.

Esta proteína puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . ^{[ 8 ]}

Como su nombre indica, la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la conversión de gliceraldehído 3-fosfato a D - glicerato 1,3-bisfosfato . Este es el sexto paso de la degradación glucolítica de la glucosa, una importante vía de suministro de energía y moléculas de carbono que tiene lugar en el citosol de las células eucariotas. La conversión se produce en dos pasos acoplados. El primero es favorable y permite que se produzca el segundo paso, que es desfavorable.

Una de las funciones secundarias de GAPDH es su papel en la adhesión y la unión a otros socios. Se sabe que la GAPDH bacteriana de Mycoplasma y Streptococcus y la GAPDH fúngica de Paracoccidioides brasiliensis se unen al componente de la matriz extracelular humana y actúan en la adhesión. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Se ha descubierto que la GAPDH está unida a la superficie, contribuyendo a la adhesión y también a la exclusión competitiva de patógenos dañinos. ^{[ 12 ]} Se ha descubierto que la GAPDH de Candida albicans está asociada a la pared celular y se une a la fibronectina y la laminina . ^{[ 13 ]} Se sabe que la GAPDH de especies probióticas se une a la mucina colónica humana y a la ECM, lo que resulta en una mayor colonización de probióticos en el intestino humano. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Patel D. et al., demostraron que la GAPDH de Lactobacillus acidophilus se une a la mucina, actuando en la adhesión. ^{[ 17 ]}

La GAPDH puede activar la transcripción por sí misma . El complejo coactivador transcripcional OCA-S contiene GAPDH y lactato deshidrogenasa , dos proteínas que anteriormente se creía que solo participaban en el metabolismo . La GAPDH se desplaza entre el citosol y el núcleo y, por lo tanto, puede vincular el estado metabólico con la transcripción génica. ^{[ 18 ]}

En 2005, Hara et al. demostraron que la GAPDH inicia la apoptosis . Esta no es una tercera función, sino que puede considerarse una actividad mediada por la unión de la GAPDH al ADN , como en la activación de la transcripción, descrita anteriormente. El estudio demostró que la GAPDH se S-nitrosila por el NO en respuesta al estrés celular, lo que provoca su unión a la proteína SIAH1 , una ubiquitina ligasa . El complejo se traslada al núcleo, donde Siah1 dirige las proteínas nucleares para su degradación , iniciando así la parada celular controlada. ^{[ 19 ]} En un estudio posterior, el grupo demostró que la deprenil , que se ha utilizado clínicamente para tratar la enfermedad de Parkinson , reduce significativamente la acción apoptótica de la GAPDH al prevenir su S-nitrosilación y, por lo tanto, podría utilizarse como fármaco. ^{[ 20 ]}

GAPDH actúa como un interruptor metabólico reversible bajo estrés oxidativo. ^{[ 21 ]} Cuando las células se exponen a oxidantes , necesitan cantidades excesivas del cofactor antioxidante NADPH . En el citosol, el NADPH se reduce a partir de NADP+ por varias enzimas, tres de las cuales catalizan los primeros pasos de la vía de las pentosas fosfato . Los tratamientos oxidantes causan una inactivación de GAPDH. Esta inactivación redirige temporalmente el flujo metabólico de la glucólisis a la vía de las pentosas fosfato, lo que permite a la célula generar más NADPH. ^{[ 22 ]} En condiciones de estrés, el NADPH es necesario para algunos sistemas antioxidantes, incluyendo la glutaredoxina y la tiorredoxina , además de ser esencial para el reciclaje del glutatión .

GAPDH también parece estar involucrada en el transporte de vesículas desde el retículo endoplasmático (RE) al aparato de Golgi , que forma parte de la ruta de envío de proteínas secretadas. Se descubrió que GAPDH es reclutada por Rab2 a los cúmulos vesículo-tubulares del RE, donde ayuda a formar vesículas COP 1. GAPDH se activa mediante fosforilación de tirosina por Src . ^{[ 23 ]}

La GAPDH, al igual que muchas otras enzimas, tiene múltiples funciones. Además de catalizar el sexto paso de la glucólisis , evidencia reciente implica a la GAPDH en otros procesos celulares. Se ha descrito que la GAPDH exhibe multifuncionalidad de orden superior en el contexto del mantenimiento de la homeostasis del hierro celular, ^{[ 24 ]} específicamente como proteína chaperona para el hemo lábil dentro de las células. ^{[ 25 ]} Esto sorprendió a los investigadores, pero tiene sentido evolutivo reutilizar y adaptar proteínas existentes en lugar de desarrollar una proteína nueva desde cero.

La GAPDH se sobreexpresa en múltiples cánceres humanos, como el melanoma cutáneo , y su expresión se correlaciona positivamente con la progresión tumoral. ^{[ 32 ] [ 33 ]} Sus funciones glucolíticas y antiapoptóticas contribuyen a la proliferación y protección de las células tumorales, promoviendo la tumorigénesis . Cabe destacar que la GAPDH protege contra el acortamiento de los telómeros inducido por fármacos quimioterapéuticos que estimulan la esfingolípido ceramida . Por otro lado, condiciones como el estrés oxidativo deterioran la función de la GAPDH, lo que conduce al envejecimiento y la muerte celular. ^{[ 7 ]} Además, la depleción de GAPDH ha logrado inducir senescencia en células tumorales, presentando así una nueva estrategia terapéutica para controlar el crecimiento tumoral. ^{[ 34 ]}

La GAPDH se ha visto implicada en varias enfermedades y trastornos neurodegenerativos, principalmente a través de interacciones con otras proteínas específicas de dicha enfermedad o trastorno. Estas interacciones pueden afectar no solo el metabolismo energético, sino también otras funciones de la GAPDH. ^{[ 6 ]} Por ejemplo, las interacciones de la GAPDH con la proteína precursora del beta-amiloide (betaAPP) podrían interferir con su función en relación con el citoesqueleto o el transporte de membrana, mientras que las interacciones con la huntingtina podrían interferir con su función en relación con la apoptosis, el transporte nuclear de ARNt , la replicación del ADN y la reparación del ADN . Además, se ha descrito la translocación nuclear de la GAPDH en la enfermedad de Parkinson (EP), y varios fármacos antiapoptóticos para la EP, como la rasagilina , actúan previniendo dicha translocación. Se propone que el hipometabolismo podría ser un factor contribuyente a la EP, pero los mecanismos exactos que subyacen a la implicación de la GAPDH en las enfermedades neurodegenerativas aún no se han dilucidado. ^{[ 35 ]} El SNP rs3741916 en la región 5' UTR del gen GAPDH puede estar asociado con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío . ^{[ 36 ]}

La GAPDH participa en una serie de funciones biológicas a través de sus interacciones proteína-proteína con:

GAPDH se une al ARN monocatenario ^{[ 39 ]} y al ADN, y se han identificado varios socios de unión de ácidos nucleicos: ^{[ 7 ].}

• Desmetilselegilina ^{[ 40 ]}
• ácido koníngico
• Rasagilina ^{[ 40 ]}
• Selegilina ^{[ 40 ]}