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FOXP2

La proteína FOXP2 ( Forkhead box protein P2 ) es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen FOXP2 . FOXP2 pertenece a la familia de factores de transcripción Forkh...

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La proteína FOXP2 ( Forkhead box protein P2 ) es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen FOXP2 . FOXP2 pertenece a la familia de factores de transcripción Forkhead box , proteínas que regulan la expresión génica mediante la unión al ADN . Se expresa en el cerebro, el corazón, los pulmones y el sistema digestivo. [ 5 ] [ 6 ]

FOXP2 se encuentra en muchos vertebrados , donde desempeña un papel importante en la imitación en aves (como el canto de los pájaros ) y la ecolocalización en murciélagos. FOXP2 también es necesario para el desarrollo adecuado del habla y el lenguaje en humanos. [ 7 ] En humanos, las mutaciones en FOXP2 causan el trastorno grave del habla y el lenguaje dispraxia verbal del desarrollo . [ 7 ] [ 8 ] Estudios del gen en ratones y aves cantoras indican que es necesario para la imitación vocal y el aprendizaje motor relacionado. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Fuera del cerebro, FOXP2 también se ha implicado en el desarrollo de otros tejidos como el pulmón y el sistema digestivo. [ 12 ]

Inicialmente identificado en 1998 como la causa genética de un trastorno del habla en una familia británica denominada familia KE , FOXP2 fue el primer gen descubierto asociado con el habla y el lenguaje [ 13 ] y posteriormente fue denominado "el gen del lenguaje" [ 14 ] . Sin embargo, otros genes son necesarios para el desarrollo del lenguaje humano, y un análisis de 2018 confirmó que no había evidencia de selección evolutiva positiva reciente de FOXP2 en humanos [ 15 ] [ 16 ] .

Estructura y función

FOXP2 se expresa en el cerebelo en desarrollo y el rombencéfalo del ratón embrionario de 13,5 días. Allen Brain Atlases . [ 17 ]

Como proteína FOX , FOXP2 contiene un dominio de caja de horquilla. Además, contiene un tracto de poliglutamina , un dedo de zinc y una cremallera de leucina . La proteína se une directamente al ADN para controlar la expresión de otras proteínas y su actividad a través del dominio de caja de horquilla. Si bien solo se han identificado unos pocos genes diana, los investigadores creen que podría haber hasta cientos de genes más regulados por el gen FOXP2. La proteína FOXP2 está activa en el cerebro y otros tejidos antes y después del nacimiento, y numerosos estudios demuestran su importancia para el crecimiento de las células nerviosas y la transmisión entre ellas. El gen FOXP2 también participa en la plasticidad sináptica, lo que lo hace fundamental para el aprendizaje y la memoria. [ 18 ]

FOXP2 es necesario para el correcto desarrollo del cerebro y los pulmones. Los ratones knockout con solo una copia funcional del gen FOXP2 presentan vocalizaciones significativamente reducidas en su etapa de cachorros. [ 19 ] Los ratones knockout sin copias funcionales de FOXP2 son atrofiados, muestran anomalías en regiones cerebrales como la capa de Purkinje y mueren un promedio de 21 días después del nacimiento debido a un desarrollo pulmonar inadecuado. [ 12 ]

FOXP2 se expresa en muchas áreas del cerebro, [ 20 ] incluyendo los ganglios basales y la corteza frontal inferior , donde es esencial para la maduración cerebral y el desarrollo del habla y el lenguaje. [ 21 ] En ratones, se encontró que el gen se expresaba el doble en las crías macho que en las hembras, lo que se correlacionó con un aumento de casi el doble en el número de vocalizaciones que las crías macho emitían al separarse de sus madres. Por el contrario, en niños humanos de 4 a 5 años, se encontró que el gen se expresaba un 30% más en las áreas de Broca de las niñas. Los investigadores sugirieron que el gen es más activo en "el sexo más comunicativo". [ 22 ] [ 23 ]

La expresión de FOXP2 está sujeta a regulación postranscripcional , particularmente por microARN (miRNA), lo que provoca la represión de la región 3′ no traducida de FOXP2 . [ 24 ]

Tres sustituciones de aminoácidos distinguen la proteína FOXP2 humana de la que se encuentra en ratones, mientras que dos sustituciones de aminoácidos distinguen la proteína FOXP2 humana de la que se encuentra en chimpancés, [ 20 ] pero solo uno de estos cambios es exclusivo de los humanos. [ 12 ] La evidencia de ratones modificados genéticamente [ 25 ] y modelos de células neuronales humanas [ 26 ] sugiere que estos cambios afectan las funciones neuronales de FOXP2.

Importancia clínica

FOXP2 es un factor de transcripción con múltiples funciones, entre las que destaca su papel en el desarrollo de circuitos neuronales implicados en el habla y el lenguaje. Su función consiste en regular los genes que influyen en factores como la diferenciación neuronal, la comunicación entre neuronas y la plasticidad sináptica. Además, FOXP2 ayuda a coordinar los movimientos complejos necesarios para el habla; por consiguiente, se expresa en gran medida en regiones cerebrales asociadas con el control motor y el procesamiento del lenguaje, incluyendo los ganglios basales y la corteza cerebral. Las mutaciones en FOXP2 se han relacionado con un trastorno genético poco frecuente del habla y el lenguaje conocido como apraxia del habla infantil, que se caracteriza por una articulación deficiente y dificultades con la gramática y la comprensión. [ 27 ] En modelos de ratón, las mutaciones en FOXP2 han provocado déficits en el aprendizaje motor y una plasticidad sináptica deficiente, lo que subraya su importancia en la función neuronal. [ 28 ] Asimismo, los ratones que expresan una versión "humanizada" del gen muestran alteraciones significativas en los circuitos cortico-ganglios basales. [ 29 ] Además, en modelos de aves cantoras, la eliminación de FOXP2 interrumpe el aprendizaje vocal, lo que resulta en una imitación de canto incompleta e imprecisa. [ 30 ] Estos hallazgos ilustran colectivamente que FOXP2 es esencial para el desarrollo de los mecanismos neuronales subyacentes a la comunicación vocal compleja.

El gen FOXP2 ha sido implicado en varias funciones cognitivas, incluyendo el desarrollo cerebral general, el lenguaje y la plasticidad sináptica. La región del gen FOXP2 actúa como factor de transcripción para la proteína P2 de la caja de horquilla. Los factores de transcripción afectan a otras regiones, y se ha sugerido que la proteína P2 de la caja de horquilla también actúa como factor de transcripción para cientos de genes. Esta prolífica participación abre la posibilidad de que el gen FOXP2 sea mucho más extenso de lo que se pensaba originalmente. [ 18 ] Se han investigado otros objetivos de transcripción sin correlación con FOXP2. Específicamente, se ha investigado FOXP2 en correlación con el autismo y la dislexia, sin embargo, no se descubrió ninguna mutación como causa. [ 31 ] Un objetivo bien identificado es el lenguaje. [ 32 ] Aunque algunas investigaciones discrepan de esta correlación, [ 33 ] la mayoría de las investigaciones muestran que una mutación en FOXP2 causa la deficiencia de producción observada. [ 18 ] [ 32 ] [ 34 ] [ 31 ] [ 35 ] [ 36 ]

Existe cierta evidencia de que las alteraciones lingüísticas asociadas con una mutación del gen FOXP2 no son simplemente el resultado de un déficit fundamental en el control motor. Las imágenes cerebrales de los individuos afectados indican anomalías funcionales en regiones corticales y de los ganglios basales relacionadas con el lenguaje, lo que demuestra que los problemas se extienden más allá del sistema motor. [ 37 ]

Las mutaciones en FOXP2 se encuentran entre varios loci (26 genes más 2 intergénicos) que se correlacionan con el diagnóstico de TDAH en adultos; el TDAH clínico es una etiqueta general para un grupo heterogéneo de fenómenos genéticos y neurológicos que pueden resultar de mutaciones en FOXP2 u otras causas. [ 38 ]

Un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) de 2020 implica polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de FOXP2 en la susceptibilidad al trastorno por consumo de cannabis . [ 39 ]

trastorno del lenguaje

Se teoriza que la translocación de la región 7q31.2 del gen FOXP2 causa un trastorno grave del lenguaje llamado dispraxia verbal del desarrollo (DVD) [ 32 ] o apraxia del habla infantil (CAS) [ 40 ]. Hasta ahora, este tipo de mutación solo se ha descubierto en tres familias en todo el mundo, incluida la familia KE original. [ 36 ] Se cree que una mutación de sentido erróneo que causa una sustitución de arginina por histidina (R553H) en el dominio de unión al ADN es la anomalía en KE. [ 41 ] Esto haría que un residuo normalmente básico fuera bastante ácido y altamente reactivo al pH del cuerpo. Una mutación sin sentido heterocigota, variante R328X, produce una proteína truncada involucrada en dificultades del habla y del lenguaje en un individuo KE y dos de sus familiares cercanos. Las mutaciones R553H y R328X también afectaron la localización nuclear, la unión al ADN y las propiedades de transactivación (aumento de la expresión génica) de FOXP2. [ 8 ]

Estos individuos presentan deleciones, translocaciones y mutaciones de sentido erróneo. Al realizar tareas de repetición y generación de verbos, estos individuos con DVD/CAS mostraron una activación reducida en el putamen y el área de Broca en estudios de fMRI. Estas áreas se conocen comúnmente como áreas de la función del lenguaje. [ 42 ] Esta es una de las razones principales por las que FOXP2 se conoce como un gen del lenguaje. Presentan retraso en el inicio del habla, dificultad con la articulación, incluyendo habla arrastrada, tartamudeo y mala pronunciación, así como dispraxia. [ 36 ] Se cree que una parte importante de este déficit del habla proviene de una incapacidad para coordinar los movimientos necesarios para producir un habla normal, incluyendo la forma de la boca y la lengua. [ 32 ] Además, existen deficiencias más generales en el procesamiento de los aspectos gramaticales y lingüísticos del habla. [ 8 ] Estos hallazgos sugieren que los efectos de FOXP2 no se limitan al control motor, ya que incluyen la comprensión entre otras funciones cognitivas del lenguaje. Se observan déficits motores y cognitivos leves generales en todos los ámbitos. [ 34 ] Clínicamente, estos pacientes también pueden tener dificultad para toser, estornudar o aclararse la garganta. [ 32 ]

Si bien se ha propuesto que FOXP2 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del habla y el lenguaje, esta visión se ha visto cuestionada por el hecho de que el gen también se expresa en otros mamíferos, así como en aves y peces que no hablan. [ 43 ] También se ha propuesto que el factor de transcripción FOXP2 no es tanto un hipotético "gen del lenguaje", sino más bien parte de una maquinaria reguladora relacionada con la externalización del habla. [ 44 ] Otros investigadores han argumentado que la comprensión de FOXP2 y su influencia en los trastornos del lenguaje debe considerarse en el contexto de su interacción con otros genes coactivos en el genoma humano. [ 45 ]

Evolución

En esta imagen del navegador genómico UCSC , se muestra el gen FOXP2 humano y su conservación evolutiva mediante un alineamiento múltiple (en la parte inferior de la figura). Cabe destacar que la conservación tiende a agruparse alrededor de las regiones codificantes ( exones ).

El gen FOXP2 está altamente conservado en mamíferos . [ 20 ] El gen humano difiere del de los primates no humanos por la sustitución de dos aminoácidos: una sustitución de treonina por asparagina en la posición 303 (T303N) y una sustitución de asparagina por serina en la posición 325 (N325S). [ 41 ] En ratones difiere del de los humanos por tres sustituciones, y en el pinzón cebra por siete aminoácidos. [ 20 ] [ 46 ] [ 47 ] Una de las dos diferencias de aminoácidos entre humanos y chimpancés también surgió independientemente en carnívoros y murciélagos. [ 12 ] [ 48 ] Se pueden encontrar proteínas FOXP2 similares en aves cantoras , peces y reptiles como los caimanes . [ 49 ] [ 50 ]

El análisis de ADN de huesos de Homo neanderthalensis indica que su gen FOXP2 es ligeramente diferente, aunque en gran medida similar al de Homo sapiens (es decir, humanos). [ 51 ] [ 52 ] Análisis genéticos previos habían sugerido que el gen FOXP2 de H. sapiens se fijó en la población hace unos 125 000 años. [ 53 ] Algunos investigadores consideran que los hallazgos en neandertales indican que el gen se extendió por la población hace más de 260 000 años, antes de nuestro ancestro común más reciente con los neandertales. [ 53 ] Otros investigadores ofrecen explicaciones alternativas sobre cómo la versión de H. sapiens habría aparecido en los neandertales que vivieron hace 43 000 años. [ 53 ]

Según un estudio de 2002, el gen FOXP2 mostró indicios de selección positiva reciente . [ 20 ] [ 54 ] Algunos investigadores han especulado que la selección positiva es crucial para la evolución del lenguaje en los humanos . [ 20 ] Otros, sin embargo, no pudieron encontrar una asociación clara entre especies con vocalizaciones aprendidas y mutaciones similares en FOXP2. [ 49 ] [ 50 ] Un análisis de 2018 de una gran muestra de genomas distribuidos globalmente confirmó que no había evidencia de selección positiva, lo que sugiere que la señal original de selección positiva puede estar impulsada por la composición de la muestra. [ 15 ] [ 16 ] La inserción de ambas mutaciones humanas en ratones, cuya versión de FOXP2 difiere de las versiones humana y de chimpancé en solo un par de bases adicional, causa cambios en las vocalizaciones, así como otros cambios de comportamiento, como una reducción en las tendencias exploratorias y una disminución en el tiempo de aprendizaje del laberinto. También se observa una reducción en los niveles de dopamina y cambios en la morfología de ciertas células nerviosas. [ 25 ]

Eugene Harris resume algunas de las implicaciones evolutivas de la observación de FOXP2 en humanos, afirmando: "Se sabe que las mutaciones en el gen FOXP2 en humanos causan graves deficiencias en la producción del habla, así como en la comprensión del lenguaje, probablemente debido a su vínculo con defectos en partes del cerebro que coordinan los músculos de la laringe (caja de la voz) y la boca, así como en áreas del cerebro que ayudan a generar significado simbólico. En especies como las aves y los ratones, el gen está involucrado en la generación de vocalizaciones... Pero la huella de selección en FOXP2 en humanos no es del tipo que se detectaría fácilmente en los análisis genómicos. El gen solo ha sufrido dos cambios de aminoácidos a lo largo del linaje humano". [ 55 ]

Interacciones

Se sabe que FOXP2 regula CNTNAP2 , CTBP1 , [ 56 ] SRPX2 y SCN3A . [ 57 ] [ 21 ] [ 58 ]

FOXP2 regula negativamente CNTNAP2 , un miembro de la familia de las neurexinas que se encuentra en las neuronas. CNTNAP2 está asociado con formas comunes de alteración del lenguaje. [ 59 ]

FOXP2 también regula negativamente SRPX2 , la 'Proteína 2 ligada al cromosoma X que contiene repeticiones Sushi'. [ 60 ] [ 61 ] Reduce directamente su expresión al unirse al promotor de su gen . SRPX2 participa en la formación de sinapsis glutamatérgicas en la corteza cerebral y se expresa en mayor medida durante la infancia. SRPX2 parece aumentar específicamente el número de sinapsis glutamatérgicas en el cerebro, mientras que las sinapsis GABAérgicas inhibitorias permanecen inalteradas y no afecta la longitud ni la forma de las espinas dendríticas . Por otro lado, la actividad de FOXP2 sí reduce la longitud y la forma de las espinas dendríticas, además de su número, lo que indica que tiene otras funciones reguladoras en la morfología dendrítica. [ 60 ]

En otros animales

Chimpancés

En los chimpancés, FOXP2 difiere de la versión humana en dos aminoácidos. [ 62 ] Un estudio en Alemania secuenció el ADN complementario de FOXP2 en chimpancés y otras especies para compararlo con el ADN complementario humano y así encontrar los cambios específicos en la secuencia. [ 20 ] Se encontró que FOXP2 es funcionalmente diferente en humanos en comparación con los chimpancés. Dado que también se encontró que FOXP2 tiene un efecto en otros genes, sus efectos en otros genes también se están estudiando. [ 63 ] Los investigadores dedujeron que también podría haber más aplicaciones clínicas en la dirección de estos estudios con respecto a enfermedades que muestran efectos en la capacidad del lenguaje humano. [ 26 ]

Ratones

En ratones knockout del gen FOXP2 , la pérdida de ambas copias del gen causa un deterioro motor grave relacionado con anomalías cerebelosas y la ausencia de vocalizaciones ultrasónicas que normalmente se producen cuando las crías se separan de sus madres. [ 19 ] Estas vocalizaciones desempeñan importantes funciones comunicativas en las interacciones madre-cría. La pérdida de una copia se asoció con un deterioro de las vocalizaciones ultrasónicas y un leve retraso en el desarrollo. Los ratones macho, al encontrarse con ratones hembra, producen vocalizaciones ultrasónicas complejas que tienen características de canto. [ 64 ] Los ratones que tienen la mutación puntual R552H portada por la familia KE muestran una reducción cerebelosa y plasticidad sináptica anormal en los circuitos estriatales y cerebelosos . [ 9 ]

Los ratones FOXP2 humanizados presentan circuitos cortico-ganglios basales alterados . El alelo humano del gen FOXP2 se transfirió a embriones de ratón mediante recombinación homóloga para crear ratones FOXP2 humanizados. La variante humana de FOXP2 también influyó en el comportamiento exploratorio de los ratones. En comparación con los ratones knockout con una copia no funcional de FOXP2, el modelo de ratón humanizado mostró efectos opuestos al evaluar su efecto en los niveles de dopamina, la plasticidad sináptica, los patrones de expresión en el estriado y el comportamiento exploratorio. [ 25 ]

Cuando se alteró la expresión de FOXP2 en ratones, afectó a muchos procesos diferentes, incluyendo el aprendizaje de habilidades motoras y la plasticidad de las sinapsis. Además, FOXP2 se encuentra en mayor proporción en la sexta capa de la corteza que en la quinta , lo que concuerda con su mayor papel en la integración sensorial. También se encontró FOXP2 en el núcleo geniculado medial del cerebro del ratón, que es el área de procesamiento por la que deben pasar las entradas auditivas en el tálamo. Se descubrió que sus mutaciones influyen en el retraso del desarrollo del aprendizaje del lenguaje. También se encontró que se expresa en altos niveles en las células de Purkinje y los núcleos cerebelosos de los circuitos corticocerebelosos. Asimismo, se ha demostrado una alta expresión de FOXP2 en las neuronas espinosas que expresan receptores de dopamina de tipo 1 en el estriado, la sustancia negra , el núcleo subtalámico y el área tegmental ventral . Los efectos negativos de las mutaciones de FOXP2 en estas regiones cerebrales sobre las habilidades motoras se demostraron en ratones mediante tareas en estudios de laboratorio. Al analizar los circuitos cerebrales en estos casos, los científicos encontraron mayores niveles de dopamina y una menor longitud de las dendritas, lo que provocó defectos en la depresión a largo plazo , implicada en el aprendizaje y el mantenimiento de la función motora. Mediante estudios de EEG , también se observó que estos ratones presentaban mayores niveles de actividad en el cuerpo estriado, lo que contribuyó a estos resultados. Existe evidencia adicional de mutaciones en genes diana del gen FOXP2 que han demostrado tener un papel en la esquizofrenia , la epilepsia , el autismo , el trastorno bipolar y las discapacidades intelectuales. [ 65 ]

Murciélagos

FOXP2 tiene implicaciones en el desarrollo de la ecolocalización de los murciélagos . [ 41 ] [ 48 ] [ 66 ] A diferencia de los simios y los ratones, FOXP2 es extremadamente diverso en los murciélagos ecolocalizadores . [ 48 ] Veintidós secuencias de mamíferos euterios no murciélagos revelaron un total de 20 mutaciones no sinónimas en contraste con la mitad de ese número de secuencias de murciélagos, que mostraron 44 mutaciones no sinónimas. [ 48 ] Todos los cetáceos comparten tres sustituciones de aminoácidos, pero no se encontraron diferencias entre las ballenas dentadas ecolocalizadoras y los cetáceos barbados no ecolocalizadores . [ 48 ] Sin embargo, dentro de los murciélagos, la variación de aminoácidos se correlacionó con diferentes tipos de ecolocalización. [ 48 ] También hay evidencia de selección intraespecífica continua en al menos una especie de murciélago, en respuesta a cambios ambientales. [ 67 ]

Pájaros

En los pájaros cantores , FOXP2 probablemente regula genes involucrados en la neuroplasticidad . [ 10 ] [ 68 ] La reducción de la expresión del gen FOXP2 en el área X de los ganglios basales en los pájaros cantores resulta en una imitación de canto incompleta e imprecisa. [ 10 ] La sobreexpresión de FOXP2 se logró mediante la inyección del virus adenoasociado serotipo 1 (AAV1) en el área X del cerebro. Esta sobreexpresión produjo efectos similares a los de la reducción de la expresión; los pinzones cebra juveniles no pudieron imitar con precisión a sus tutores. [ 69 ] De manera similar, en los canarios adultos, los niveles más altos de FOXP2 también se correlacionan con cambios en el canto. [ 47 ]

Los niveles de FOXP2 en pinzones cebra adultos son significativamente más altos cuando los machos dirigen su canto a las hembras que cuando cantan en otros contextos. [ 68 ] El canto "dirigido" se refiere a cuando un macho le canta a una hembra, generalmente para una exhibición de cortejo. El canto "no dirigido" ocurre cuando, por ejemplo, un macho canta cuando hay otros machos presentes o está solo. [ 70 ] Los estudios han encontrado que los niveles de FOXP2 varían según el contexto social. Cuando las aves cantaban canciones no dirigidas, hubo una disminución de la expresión de FOXP2 en el Área X. Esta regulación negativa no se observó y los niveles de FOXP2 se mantuvieron estables en las aves que cantaban canciones dirigidas. [ 68 ]

Se ha demostrado que las diferencias entre las aves que aprenden a cantar y las que no, se deben a diferencias en la expresión del gen FOXP2 , en lugar de a diferencias en la secuencia de aminoácidos de la proteína FOXP2.

pez cebra

En el pez cebra , FOXP2 se expresa en el tálamo ventral y dorsal , el telencéfalo y el diencéfalo, donde probablemente desempeña un papel en el desarrollo del sistema nervioso. El gen FOXP2 del pez cebra tiene una similitud del 85 % con el ortólogo humano FOX2P. [ 71 ]

Historia

FOXP2 y su gen fueron descubiertos como resultado de investigaciones en una familia inglesa conocida como la familia KE , la mitad de la cual (15 individuos en tres generaciones) tenía un trastorno del habla y del lenguaje llamado dispraxia verbal del desarrollo . Su caso fue estudiado en el Instituto de Salud Infantil del University College de Londres . [ 72 ] En 1990, Myrna Gopnik , profesora de Lingüística en la Universidad McGill , informó que la familia KE afectada por el trastorno tenía un impedimento del habla grave con habla incomprensible, caracterizada en gran medida por déficits gramaticales. [ 73 ] Hipotetizó que la base no era de discapacidad de aprendizaje o cognitiva, sino debido a factores genéticos que afectaban principalmente la capacidad gramatical. [ 74 ] (Su ​​hipótesis condujo a la popularización de la existencia del "gen de la gramática" y a una noción controvertida de trastorno específico de la gramática. [ 75 ] [ 76 ] ) En 1995, investigadores de la Universidad de Oxford y del Instituto de Salud Infantil descubrieron que el trastorno era puramente genético. [ 77 ] Sorprendentemente, la herencia del trastorno de una generación a la siguiente era consistente con la herencia autosómica dominante , es decir, la mutación de un solo gen en un autosoma ( cromosoma no sexual ) que actúa de forma dominante. Este es uno de los pocos ejemplos conocidos de herencia mendeliana (monogénica) para un trastorno que afecta las habilidades del habla y el lenguaje, que normalmente tienen una base compleja que involucra múltiples factores de riesgo genéticos. [ 78 ]

El gen FOXP2 está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 7 , en la posición 31.

En 1998, los genetistas de la Universidad de Oxford Simon Fisher , Anthony Monaco , Cecilia SL Lai, Jane A. Hurst y Faraneh Vargha-Khadem identificaron una herencia monogénica autosómica dominante localizada en una pequeña región del cromosoma 7 a partir de muestras de ADN tomadas de los miembros afectados y no afectados. [ 5 ] La región cromosómica (locus) contenía 70 genes. [ 79 ] El locus recibió el nombre oficial de "SPCH1" (por trastorno del habla y del lenguaje-1) por el comité de Nomenclatura del Genoma Humano. El mapeo y la secuenciación de la región cromosómica se realizaron con la ayuda de clones de cromosomas artificiales bacterianos . [ 6 ] Alrededor de esta época, los investigadores identificaron a un individuo que no estaba relacionado con la familia KE pero que tenía un tipo similar de trastorno del habla y del lenguaje. En este caso, el niño, conocido como CS, presentaba una translocación cromosómica (un reordenamiento cromosómico ) en la que parte del cromosoma 7 se había intercambiado con parte del cromosoma 5. El sitio de rotura del cromosoma 7 se localizaba dentro de la región SPCH1. [ 6 ]

En 2001, el equipo identificó en CS que la mutación se encuentra en medio de un gen codificante de proteínas. [ 7 ] Utilizando una combinación de bioinformática y análisis de ARN , descubrieron que el gen codifica una proteína novedosa perteneciente al grupo de factores de transcripción forkhead-box (FOX) . Por lo tanto, se le asignó el nombre oficial de FOXP2. Cuando los investigadores secuenciaron el gen FOXP2 en la familia KE, encontraron una mutación puntual heterocigota compartida por todos los individuos afectados, pero no en los miembros no afectados de la familia ni en otras personas. [ 7 ] Esta mutación se debe a una sustitución de aminoácidos que inhibe el dominio de unión al ADN de la proteína FOXP2. [ 80 ] Un análisis posterior del gen identificó múltiples casos adicionales de alteración de FOXP2, incluyendo diferentes mutaciones puntuales [ 8 ] y reordenamientos cromosómicos, [ 81 ] lo que proporciona evidencia de que el daño a una copia de este gen es suficiente para afectar el desarrollo del habla y el lenguaje.

Véase también

Referencias

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